DE4425322A1 - Virostatika in hydrophober Gelgrundlage - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer hydrophoben Gelgrundlage, die als Wirkstoff 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)­ guanin (Aciclovir) und/oder ein anderes Virostatikum enthält, sowie frei von Konservierungsmitteln und/oder aggressiven Penetrationsverbes­ serern ist.

Der Wirkstoff Aciclovir ist beispielsweise aus der Patentschrift DE 25 39 963 bekannt und stellt eines der wenigen bekannten Virostatika dar, die erfolgreich zur Herpes-Behandlung eingesetzt werden können. Aciclovir ist ein synthetisches acyclisches Purin-Derivat mit einer Aktivität zur in-vitro-Hemmung von Herpes simplex- (HSV-1 und HSV-2), Varicella­ zoster-, Epstein-Barr- sowie Zytomegalie-Viren.

Der Wirkstoff ist geringfügig in Wasser löslich und nahezu unlöslich in lipophilen Lösungsmittelsystemen. Dies hat zur Folge, daß herkömmliche pharmazeutische Zubereitungen nur eine unbefriedigende Freisetzung des Wirkstoffes zeigen. Ebenso sind topische dermatologische Zuberei­ tungen herkömmlicher Art, die die üblichen an sich bekannten Penetra­ tionsverbesserer enthalten, in der Regel nur auf hydrophiler Basis bekannt und zeigen daher auch keine zufriedenstellende Freisetzung des Wirkstof­ fes in der Haut bzw. neigen zu aggressivem Verhalten auf der Haut, d. h. sie sind oftmals hautunverträglich. In EP 0 044 543 sind Beispiele be­ schrieben, in denen der Versuch unternommen wird, eine geeignete For­ mulierung zu finden, die den Eigenschaften des Wirkstoffes Aciclovir bei gleichzeitiger kontrollierter Freisetzung auf der Haut gerecht wird. Wäh­ rend für verschiedene Wirkstoffe gute Ergebnisse in bezug auf eine kontrollierte Freisetzung erzielt werden, sind für Aciclovir keine zufrieden­ stellenden Resultate in dem Dokument beschrieben. Es gibt zum jetzigen Zeitpunkt keine Formulierung, die eine ausreichende Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Aciclovir in der Haut bei topischer Behandlung garantiert und gleichzeitig eine ausreichende Hautverträglichkeit aufweist, d. h. worin auf aggressive Penetrationsverbesserer, wie z. B. Propylenglykol, oder auf andere, oftmals hautunverträgliche Additive, wie z. B. Dimethylsulfoxid, verzichtet werden kann. Diese Ergebnisse sind Gegenstand vieler Unter­ suchungen gewesen und werden beispielsweise von Parry et al. in J. Invest. Dermatol. 98, 856-863 (1992) und von Freeman et al. in Anti­ microb. Agents Chemother. 29, 730-732 (1986) beschrieben.

Ein weiteres Problem, welches sich bei der Formulierung von Aciclovir, unter Beachtung einer halbwegs zufriedenstellenden Hautpenetration, er­ gibt, ist die Haftfähigkeit des Präparates auf der Haut. Zubereitungen mit guter Haftfähigkeit zeigen oftmals eine nur unzureichende Freisetzung des Wirkstoffes, wohingegen eine Verbesserung der Freisetzung zur Ver­ schlechterung der Haftfähigkeit führt.

Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zu­ bereitung enthaltend den Wirkstoff Aciclovir und/oder ein anderes Viro­ statikum, zur topischen Anwendung zu finden, die bei guter Hautver­ träglichkeit, unter Verzicht auf Konservierungsmittel sowie andere aggressive Hilfsstoffe, wie z. B. hautunverträgliche Penetrationsver­ besserer, eine kontrollierte Freisetzung und eine gute Bioverfügbarkeit auf bzw. in der Haut gewährleistet.

Zur Lösung der Aufgabe, eine dermatologische Zubereitung enthaltend Aciclovir und/oder ein anderes Virostatikum, welche gleichzeitig neben einer guten Haftfähigkeit eine hohe Hautverträglichkeit zeigt, frei von Konservierungsmitteln sowie aggressiven Penetrationsverbesserern ist und ein optimales Freisetzungsverhalten in bezug auf den Wirkstoff bei topischer Anwendung bietet, wurden zahlreiche Versuche unternommen.

Es wurde dabei überraschenderweise gefunden, daß eine Zubereitung auf der Basis einer hydrophoben Gelgrundlage hergestellt werden kann, die die gewünschten Eigenschaften besitzt, wobei aber gleichzeitig auf Konservierungszusätze sowie aggressive Penetrationsenhancer verzichtet werden kann.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend pharmazeutische Zube­ reitungen, enthaltend 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin und/oder ein anderes Virostatikum, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine konservierungsmittelfreie Zubereitung auf einer hydrophoben Gelgrund­ lage handelt.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere pharmazeutische Zuberei­ tungen, die 0,1 bis 10 Gew.-% Aciclovir und/oder ein anderes Virostati­ kum, 0,1 bis 10 Gew.-% eines hydrophilen Gelbildners sowie 0,1 bis 20 Gew.-% eines hautfreundlichen Penetrationsverbesserers enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist besonders eine pharmazeutische Zuberei­ tung, bei der als Penetrationsverbesserer Isopropylmyristat verwendet wird.

Darüber hinaus ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Zu­ bereitung, die zusätzlich zur Erhöhung der antiviralen Wirkung noch 0,01 bis 5 Gew.-% Zinkionen in Form eines physiologisch unbedenklichen Zinksalzes enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsge­ mäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur topischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, insbesondere solcher Erkrankungen, die durch Viren hervorgerufen werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zeigen eine verbesserte Haftfähigkeit, eine höhere Hautverträglichkeit und ein opti­ miertes Freisetzungsverhalten auf der Haut bzw. eine erhöhte Bioverfüg­ barkeit in der Haut.

Als Virostatika sind neben Aciclovir auch insbesondere Wirkstoffe wie Idoxuridin, Viruzid, Penciclovir oder Famciclovir geeignet. Ebenso ist es möglich, Kombinationen der geeigneten Wirkstoffe einzusetzen.

9-(2-Hydroxyethoxy-methyl)-guanin ist ein hochwirksames Virustatikum, dessen Herstellung in DE-PS-25 39 963 beschrieben ist. Ohne Verwendung von hautunverträglichen Zusatzstoffen ist es gelungen, eine pharmazeuti­ sche Zubereitung auf der Basis einer hydrophoben Gelgrundlage zu entwickeln, die neben einer optimalen Freisetzung und perkutanen Absorption des Wirkstoffes/der Wirkstoffe eine hohe Wirksamkeit bei verbesserter Haftfähigkeit und Hautverträglichkeit im Vergleich zu bisher bekannten und eingehend untersuchten topischen Darreichungsformen, die den Wirkstoff Aciclovir enthalten, zeigt (s. z. B. Freeman D.J., Spotswood L.S., J. Infect Dis. 153, 64-70 (1986)).

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten 0,1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 7, besonders bevorzugt 4 bis 6 Gew.-% Aciclovir und/oder die gleiche Konzentration eines anderen Virostatikums. Neben dem Wirkstoff enthalten die Zubereitungen zur Verbesserung der Penetration eine oder mehrere lipophile Komponenten. Besonders geeignete lipophile Kompo­ nenten sind beispielsweise Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropyl­ stearat, Ölsäure, Octyldodecanol, Oleyloleat oder andern in der Fach­ literatur beschriebene und bekannte Stoffe dieses Typs in einer Konzen­ tration zwischen 1 und 20 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist ein Anteil zwischen 5 und 15 Gew.-%, wobei der bevorzugte Penetrations­ verbesserer Isopropylmyristat ist.

Als lipophile Grundlage des Gels wird ein hydrophobes Basisgel, wie es an sich bekannt und im Handel erhältlich ist, verwendet. Hierfür kommen beispielsweise hydrophobes Basisgel DAC, Vaseline, Vaseline-Paraffin- Mischungen, feite Öle und Esteröle wie z. B. Erdnußöl, Sojaöl, Octyl­ dodecanol angedickt mit z. B. Siliciumdioxid, Hectorit oder Bentonit, Fette und Wachse wie z. B. Adeps Suillus oder halbfeste mittelkettige Trigly­ ceride in einem Mengenverhältnis von 10 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 75, besonders bevorzugt 50 bis 70 Gew.-% in Frage. Zur Verbes­ serung der Haftfähigkeit können der Zubereitung hydrophile Gelbildner zugefügt werden. Dafür eignen sich u. a. Polyacrylsäure, verschiedene Cellulose-Derivate, oder Guar-Gummi in einer Konzentration von 0,1-10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 6 Gew.-%. Der hydrophile Gelbildner kann in Form einer definierten Einzelkomponente sowie in Form einer Mischung verschiedener einzelner Substanzen eingesetzt werden.

Weitere Additive können beispielsweise Neutralisationsmittel, wie z. B. Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Triethanolamin, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und N,N,N′N′-Tetrakis-(2-hydroxy­ propyl)-ethylendiamin oder ölbindende Komponenten wie z. B. Silicium­ dioxid, vorzugsweise in hochdisperser Form, Stärke-Derivate oder Metall-Stearate, vorzugsweise Zinkstearat, sein.

Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Zubereitungen als ölbindende Komponenten auch physiologisch unbedenkliche Zinksalze enthalten. Der Zusatz von Zinksalzen beinhaltet allerdings nicht nur eine ölbindende Wirkung, sondern unterstützt auch die pharmakologische Wirkung der Formulierung. Um eine optimale Unterstützung der antiviralen Wirkung zu erreichen, ist ein Anteil von 0,01 bis 5 Gew.-% Zinkionen empfehlenswert.

Bevorzugt sind Konzentrationen von 0,05 bis 0,75, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,4 Gew.-% des Zn²⁺-Anteiles. Geeignet sind anorganische Zink­ salze, wie z. B. ZnSO₄, Zn(NO₃)₂, ZnCl₂, ZnBr₂, Znl₂, Zn₃(PO₄)₂ oder ZnHPO₄, aber auch Zn-Salze organischer Carbonsäuren, wie z. B. Zn- Stearat, Zn-Palmitat, Zn-Ricinoleat oder Zn-Succinat. Eine antivirale Wirkung von Zinksalzen wird z. B. in Med. Hypotheses 17, 157-165 (1985) beschrieben.

Neben 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin können ebenso daraus ableit­ bare pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Ester sowie andere geeignete Virostatika, insbesondere Idoxuridin, Penciclovir, Famciclovir oder Viruzid, eingesetzt werden. Es ist außerdem möglich, Wirkstoff- Mischungen zu verwenden. Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in den zuvor für Aciclovir angegebenen Mengen verwendet.

Ferner kann ersatzweise 2-Amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin als Einzelwirkstoff in Kombination mit Zinksalzen oder als Mischung mit Aciclovir eingesetzt werden; Aciclovir ist jedoch als Wirkstoff, vorzugs­ weise in Kombination mit Zinksalzen, bevorzugt.

Weitere mögliche Hilfs- und Zusatzstoffe sind alle diejenigen Additive, die die kosmetische Akzeptanz des pharmazeutischen Produktes erhöhen und in Mengenverhältnissen kleiner als 2 Gew.-% eingesetzt werden. Hierzu gehören beispielsweise Pigmente, Duftstoffe, Aromastoffe, Lichtschutz­ mittel und ähnliches. Sofern derartige Zusätze verwendet werden, so sollen diese die Penetration sowie die Hautverträglichkeit und Haftfähig­ keit nicht beeinflussen. Im übrigen sind diese Modifizierungen der Formu­ lierungen, die die kosmetische Akzeptanz verbessern, an sich bekannt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Aciclovir- oder Virostatika- Zube­ reitungen auf hydrophober Gelbasis erfolgt in an sich bekannter Weise durch Mischen der Komponenten und Homogenisieren. Diese können dann in für pharmazeutische Gele übliche Verpackungsmittel wie etwa Tuben, Tiegel oder Portionspackungen zur topischen Applikation abgefüllt werden. Der Wirkstoff bleibt über lange Lagerzeit hinweg suspendiert, ohne irreversibel zu sedimentieren, ohne zu verklumpen oder sich an den Gefäßwandungen niederzuschlagen.

Der medizinische Anwendungsbereich des erfindungsgemäßen Aciclovir- Gels oder der anderen Zubereitungen auf hydrophober Gelgrundlage enthaltend ein Virostatikum, ist völlig analog zu dem der bekannten Darreichungsformen enthaltend Aciclovir, nämlich Schutz und Heilung bei inneren und äußeren Vireninfektion der Haut. Insbesondere sind die Zubereitungen zum Schutz und Heilung bei Herpes simplex, Herpes labialis, Herpes genitalis oder Erkrankungen, die durch den Epstein-Barr-, Varicella-zoster- oder Zytomegalie-Virus hervorgerufen werden, geeignet. Im übrigen sind die Anwendungen und klinischen Indikationen, bei denen Aciclovir angewendet werden kann, hinlänglich bekannt (s. z. B. DE-PS-25 39 963).

Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung näher zu be­ schreiben, diese jedoch nicht einzuschränken. Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozentangaben.

Beispiel 1
Penciclovir|5,0%
Polyethylen-Paraffinkohlenwasserstoff	75,5%
Isopropylmyristat	10,0%
Polyacrylsäure	4,0%
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan	0,5%
hochdisperses SiO₂	5,0%
	100,0%

Beispiel 2
Aciclovir|5,0%
hydrophobes Basisgel	69,58%
Zinkstearat	1,42%
Isopropylmyristat	10,0%
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan	1,0%
Polyacrylsäure	8,0%
hochdisperses SiO₂	5,0%
	100,0%

Beispiel 3
Aciclovir|5,0%
hydrophobes Basisgel	74,0%
Zinkstearat	1,5%
Isopropylmyristat	10,0%
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan	0,5%
Polyacrylsäure	4,0%
hochdisperses SiO₂	5,0%
	100,0%

Beispiel 4
Aciclovir|10,0%
hydrophobes Basisgel	69,5%
Zinkstearat	1,0%
Isopropylmyristat	10,0%
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan	0,5%
Polyacrylsäure	4,0%
hochdisperses SiO₂	5,0%
	100,0%

Beispiel 5
Aciclovir|2,0%
hydrophobes Basisgel	75,0%
Zinkstearat	1,5%
Isopropylmyristat	10,0%
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan	0,5-5
Polyacrylsäure	6,0%
hochdisperses SiO₂	5,0
	100,0%

Beispiel 6
Aciclovir|3,0%
hydrophobes Basisgel	69,5%
Zinkstearat	3,0%
Isopropylmyristat	12,0%
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan	0,5%
Polyacrylsäure	6,0%
hochdisperses SiO₂	6,0%
	100,0%

Beispiel 7
Aciclovir|3,0%
Vaselin	80,0%
Isopropylpalmitat	10,0%
Polyacrylsäure	5,0%
N,N,N′,N′-Tetrakis-(2-hydroxypropyl)-ethylendiamin	1,0%
Zinkricinoleat	1,0%
	100,0%

Beispiel 8
Idoxuridin|5,0%
Hydrophobes Basisgel	84,0%
Dimethylsulfoxid	5,0%
Carboxymethylcellulose	4,0%
Zinkstearat	2,0%
	100,0%

Beispiel 9
Aciclovir|5,0%
Halbfeste mittelkettige Triglyceride	80,0%
Oleyloleat	10,0%
Carboxymethylcellulose	3,0%
Zinkricinoleat	2,0%
	100,0%

Beispiel 10
Aciclovir|5,0%
Hydrophobes Basisgel	76,0%
Isopropylpalmitat	10,0%
Polyacrylsäure	5,0%
N,N,N′,N′-Tetrakis-(2-hydroxypropyl)-ethylendiamin	3,0%
	100,0%

Beispiel 11
Idoxuridin|2,0%
Hydrophobes Basisgel	71,0%
Oleyloleat	10,0%
Dimethylsulfoxid	5,0%
Polyacrylsäure	4,0%
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan	1,0%
Zinkstearat	1,0%
Zinkricinoleat	1,0%
	100,0%

Claims (8)

1. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend 9-(2-Hydroxyethoxy­ methyl)-guanin und/oder ein anderes Virostatikum, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine konservierungsmittelfreie Zubereitung auf der Grundlage eines hydrophoben Gels handelt.

2. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 10 Gew.-% Virostatikum, 0,1 bis 10 Gew.-% eines hydrophilen Gelbildners sowie 0,1 bis 20 Gew.-% eines Penetrationsverbesserers darin enthalten sind.

3. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 10 Gew.-% 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)­ guanin, 0,1 bis 10 Gew.-% eines hydrophilen Gelbildners sowie 0,1 bis 20 Gew.-% eines Penetrationsverbesserers darin enthalten sind.

4. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Penetrationsverbes­ serer Isopropylmyristat ist.

5. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhö­ hung der antiviralen Wirkung noch 0,01 bis 5 Gew.-% Zinkionen in Form eines Zinksalzes darin enthalten sind.

6. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine verbesserte Hautverträglichkeit im Vergleich zu Virostatika-enthal­ tenden Zubereitungen vorliegt, die auf einer anderen Grundlage basieren.

7. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine verbesserte Haftfähigkeit im Vergleich zu anderen, Virostatika­ enthaltenden Zubereitungen, vorliegt.

8. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß einem oder mehrerer der vorhergehenden Ansprüche zur topischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen.