DE4326510A1

DE4326510A1 - Verfahren zur Herstellung von Cyclohexen-Derivaten

Info

Publication number: DE4326510A1
Application number: DE19934326510
Authority: DE
Inventors: Hans-Juergen Dr Thiem; Dieter Prof Dr Arlt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-08-06
Filing date: 1993-08-06
Publication date: 1995-02-09

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von be kannten Cyclohexen-Derivaten, die als Zwischenprodukte zur Synthese von Wirk stoffen mit fungiziden Eigenschaften geeignet sind.

Es ist bereits bekannt, daß sich Carbamate herstellen lassen, indem man Carbon säurechloride mit Aziden umsetzt und die intermediär auftretenden Isocyanate mit Alkoholen zur Reaktion bringt (vgl. Beyer-Walter "Lehrbuch der Organischen Chemie", 21. Auflage, S. Hirzel Verlag, Stuttgart 1988, Seiten 162 und 354). Nachteilig an diesem Verfahren ist jedoch, daß das Arbeiten mit Aziden aus sicher heitstechnischen Gründen problematisch ist.

Weiterhin ist schon bekannt, daß bestimmte Dioxazolinone in Gegenwart von Kata lysatoren thermisch gespalten werden und die entstehenden Isocyanate in Gegenwart von Alkoholen in Carbamate überführt werden können (vgl. DE-OS 24 50 285 und US-PS 3 960 813). Eine allgemeine Anwendbarkeit dieser Reaktion wurde aber noch nicht beschrieben. Außerdem ist bekannt, daß doppelt ungesättigte Isocyanate mit konjugiertem Doppelbindungssystem sehr instabil sind und zur Polymerisation neigen (vgl. J. Org. Chem. 38, 2983(1973)).

Es wurde nun gefunden, daß man Cyclohexan-Derivate der Formel

in welcher
R¹ für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substitutiertes Aryl oder gege benenfalls substituiertes Aryloxy steht und
R² für Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht,
erhält, wenn man

a) in einer ersten Stufe Säurechloride der Formel in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C umsetzt und die dabei entstehenden Hydroxamsäuren der Formel in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
dann mit Carbonylverbindungen der Formel in welcher
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Halogen, Alkoxy, Halogenalkoxy oder Aryloxy stehen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels bei Temperaturen zwischen 0°C und 20°C umsetzt und
b) in einer zweiten Stufe die erhaltenen Dioxazolinone der Formel in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder
α) bei Temperaturen zwischen 350°C und 450°C in Gegenwart eines Verdünnungsmittels pyrolysiert und mit Alkoholen der FormelR²-OH (VI)in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 0°C und 120°C umsetzt,
oder
β) mit Alkoholen der FormelR²-OH (VI)in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer basischen Verbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 30°C und 150°C umsetzt und die dabei entstehenden Carbamate der Formel in welcher
R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Acrylsäuremethylester der FormelCH₂=CH-COOCH₃ (VIII)in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C umsetzt.

Es ist als äußerst überraschend zu bezeichnen, daß sich Cyclohexen-Derivate der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in glatter Reaktion mit hoher Ausbeute herstellen lassen. Aufgrund des bekannten Standes der Technik war nämlich damit zu rechnen, daß die im Zuge der Umsetzung auftretenden Verbindungen mit konjugiertem Doppelbindungssystem nur wenig stabil sind (vgl. J. Org. Chem. 38, 2983 (1973)). Im Gegensatz zu den Erwartungen verläuft die Folge von Umsetzungen aber ohne nennenswerte Nebenreaktionen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine Reihe von Vorteilen aus. So ermöglicht es die Herstellung von Cyclohexen-Derivaten der Formel (I) in sehr guter Ausbeute und hoher Reinheit. Ferner sind die Ausgangssubstanzen und die Reaktionskomponenten in einfacher Weise und auch in größeren Mengen zugänglich. Im übrigen treten bei der Durchführung des Verfahrens auch keine sicherheitstechnischen Probleme auf.

Verwendet man Sorbinsäurechlorid als Ausgangssubstanz, Hydroxylamin und Phosgen als Reaktionskomponenten bei der Durchführung der ersten Stufe und tert.- Butanol, Kaliumcarbonat und Acrylsäuremethylester als Reaktionskomponenten bei der Durchführung der zweiten Stufe, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten Säurechloride sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel steht R¹ vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxy.

Besonders bevorzugt verwendbar sind diejenigen Verbindungen der Formel (II), in denen R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl und/oder Ethyl substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl und/oder Ethyl substituiertes Phenoxy steht.

Die Säurechloride der Formel (II) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. J. Org. Chem. 38, 2983 (1973) und J. Chem. Eng. Data 24, 157 (1979)).

Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens dient Hydroxylamin als Reaktionskomponente. Zweckmäßigerweise verwendet man Hydroxylamin in Form eines Säureadditions-Salzes, also zum Beispiel Hydroxylammoniumchlorid, und setzt daraus das Hydroxylamin durch Zugabe von starker Base, wie zum Beispiel wäßriger Natronlauge, in Freiheit.

Die bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens weiterhin als Reaktionskomponenten benötigten Carbonylverbindungen sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R³ und R⁴ unabhängig voneinander vorzugsweise für Chlor, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 3 bis 6 Fluor- und/oder Chloratomen oder für Phenoxy.

Besonders bevorzugt verwendbar ist Phosgen, also diejenige Verbindung der Formel (IV), in der R³ und R⁴ für Chlor stehen.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen als Säurebindemittel alle üblichen anorganischen und organischen Basen in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind wäßrige Alkalimetallbasen, wie zum Beispiel Natron lauge oder Kalilauge.

Als Verdünnungsmittel können bei der Durchführung der ersten Stufe des erfin dungsgemäßen Verfahrens alle üblichen, inerten organischen Solventien gegebenen falls im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Vorzugsweise verwendbar sind sowohl bei der Umsetzung von Säurechloriden der Formel (II) mit Hydroxylamin als auch bei der anschließenden Umsetzung von Hydroxamsäuren der Formel (III) mit Carbonylverbindungen der Formel (IV) jeweils Gemische aus Wasser und mit Wasser wenig mischbaren inerten organischen Solventien, zum Beispiel gegebe nenfalls halogenierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasser stoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrol ether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetra chlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,2-Dichlorpropan, 1,1,2-Trichlor propan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, und außerdem Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether und Methyl-tert.-butylether.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert werden. Bei der Umsetzung von Säurechloriden der Formel (II) mit Hydroxylamin arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 20°C. Bei der anschließenden Umsetzung von Hydroxamsäuren der Formel (III) mit Carbonylverbindungen der Formel (IV) arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0°C und 20°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 10°C.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man im allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man so vor, daß man auf 1 Mol an Säurechlorid der Formel (II) eine äquivalente Menge oder auch einen Überschuß an Hydroxylamin einsetzt und das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Base auf einem pH-Wert zwischen 2 und 8, vorzugsweise zwischen 3 und 6 hält. Die Isolierung der Hydroxamsäuren erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man nach beendeter Reaktion ansäuert und die dabei ausfallenden Hydroxamsäuren abfiltriert. Weiterhin geht man so vor, daß man auf 1 Mol an Hydroxamsäure der Formel (III) im allgemeinen 1 bis 15 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente an Carbonylverbindung der Formel (IV) einsetzt und den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von Base zwischen 2 und 7, vorzugsweise zwischen 3 und 7 hält. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man zum Beispiel bei der Verwendung von Phosgen als Carbonylkomponente das überschüssige Phosgen durch Einleiten von Inertgas bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C entfernt, das verbleibende Reaktionsgemisch dann mit einem mit Wasser wenig mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und die vereinigten organi schen Phasen gegebenenfalls nach vorherigem Trocknen unter vermindertem Druck einengt.

In einer besonderen Variante wird die erste Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens als Eintopfreaktion durchgeführt. Dabei werden die zunächst entstehenden Hydroxamsäuren der Formel (III) nicht isoliert, sondern direkt mit Carbonylverbindungen der Formel (IV) weiter umgesetzt.

Die bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens als Reaktionskomponenten benötigten Alkohole sind durch die Formel (VI) allgemein definiert. In dieser Formel steht R² vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt steht R² für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Phenethyl, Benzyl oder Phenyl.

Bei der Durchführung der Variante α) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen als Katalysatoren alle für derartige Umsetzungen üblichen Reaktionsbeschleuniger in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Brenzkatechin- Derivate, wie tert.-Butyl-brenzkatechin.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der Variante α) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens alle üblichen inerten organischen Solventien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der Variante α) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert werden. Bei der Pyrolyse arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 350°C und 450°C, vorzugsweise zwischen 380°C und 420°C. Bei der anschließenden Umsetzung mit Alkoholen arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 120°C.

Bei der Durchführung der Variante α) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man im allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.

Bei der Durchführung der Variante α) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man im allgemeinen so vor, daß man eine Lösung von Diazolinon der Formel (V) in einem Solvens durch eine Pyrolyseapparatur leitet und dann mit einem Überschuß an Alkohol der Formel (VI) in Gegenwart einer geringen Menge eines Katalysators umsetzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man in der Weise vor, daß man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck einengt, den verbleibenden Rückstand in einem organischen Lösungsmittel aufnimmt, die entstehende Lösung über ein Filtrationshilfsmittel, wie Aktivkohle, Silikat, Aluminat, bevorzugt Kieselgel, Neutralalumina, Celit oder Florisil, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einengt.

Bei der Durchführung der Variante β) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen als basische Verbindungen Stoffe mit einem pk_a-Wert von größer als 8 in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze von Carbonsäuren oder Carbonsäure-Derivaten, wie Pivalsäure oder niedere Fettsäuren, und außerdem Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der Variante β) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens inerte, organische Solventien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind gegebenenfalls halogenierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2- Trichlorethan, 1,2-Dichlorpropan, 1,1,2-Trichlorpropan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, und außerdem Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether und Methyl-tert.-butylether. Bevorzugt verwendet man die organischen Solventien im Gemisch mit Alkoholen der Formel (VI).

Die Reaktionstemperaturen können auch bei der Durchführung der Variante β) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 30°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 110°C.

Auch bei der Durchführung der Variante β) der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man im allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.

Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der Variante β) setzt man auf 1 Mol an Dioxazolinon der Formel (V) im allgemeinen zwischen 0,8 und 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 7 Mol an Alkohol der Formel (VI) und 1 bis 15%, vorzugsweise 2 bis 7%, bezogen auf Dioxazolinon, an basischer Verbindung ein. Die Reihenfolge, in der die Reaktionskomponenten zusammengegeben werden, ist nicht kritisch. Vorzugsweise verfährt man jedoch in der Weise, daß man eine Lösung aus Dioxazolinon der Formel (V) in einem organischen Solvens in ein Gemisch als Alkohol der Formel (VI), basischer Verbindung und gegebenenfalls zusätzlichem Lösungsmittel gibt. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck einengt, den verbleibenden Rückstand in einem organischen Lösungsmittel aufnimmt, die entstehende Lösung über ein Filtrationshilfsmittel, wie Aktivkohle, Silikat, Aluminat, bevorzugt Kieselgel, Neutralalumina, Celit oder Florisil, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einengt.

Bei der Umsetzung von Carbamaten der Formel (VII) mit Acrylsäuremethylester kommen als Verdünnungsmittel alle üblichen inerten, organischen Solventien in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind gegebenenfalls halogenierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2- Trichlorethan, 1,2-Dichlorpropan, 1,1,2-Trichlorpropan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, außerdem Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether und Methyl-tert.-butylether, ferner Ketone, wie Methylethylketon, Diethylketon, Methyl-isopropylketon und Methyl-isobutylketon, weiterhin Ester, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester, Essigsäurebutylester und Essigsäureamylester, darüberhinaus Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, außerdem Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie stark polare Solventien, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan, und schließlich auch Alkohole und Wasser. Besonders bevorzugt wird in Alkoholen, Wasser, Alkohol-Wasser-Gemischen, aromatischen Solventien oder deren Gemischen mit Alkoholen und/oder Wasser gearbeitet.

Als Katalysatoren kommen bei der Umsetzung von Carbamaten der Formel (VIII) mit Acrylsäuremethylester alle für derartige Umsetzungen üblichen Reaktionsbeschleuniger in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Lewis-Säuren, wie tert.-Butyl-brenzkatechin.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Umsetzung von Carbamaten der Formel (VII) mit Acrylsäuremethylester in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C.

Bei der Umsetzung von Carbamaten der Formel (VII) mit Acrylsäuremethylester arbeitet man im allgemeinen unter Normaldruck. Es ist aber auch möglich, unter Drucken bis zu 1000 bar, vorzugsweise bis zu 300 bar zu arbeiten.

Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol an Carbamat der Formel (VII) im allgemeinen eine äquivalente Menge oder auch einen Überschuß an Arylsäuremethylester ein. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck einengt und das ausfallende Festprodukt abfiltriert und gegebenenfalls durch Umkristallisation weiter reinigt.

In einer besonderen Variante wird die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens als Eintopfreaktion durchgeführt. Dabei werden die zunächst entstehenden Carbamate der Formel (VII) nicht isoliert, sondern direkt mit Arylsäuremethylester weiter umgesetzt.

Die Cyclohexen-Derivate der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Wirkstoffen mit fungiziden Eigenschaften (vgl. EP-OS 0 376 072 und EP-OS 0 482 410). So lassen sich Cyclohexylamin-Derivate der Formel

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie deren Säureadditions-Salze herstellen, indem man Cyclohexen-Derivate der Formel

R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators sowie in Gegenwart eines Verdünnungsmittels hydriert und die so erhaltenen Cyclohexan-Derivate der Formel

in welcher
R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer waßrigen Alkalimetall-Base, wie zum Beispiel wäßriger Natronlauge, sowie in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels umsetzt und anschließend mit einer Säure, wie zum Beispiel wäßriger Salzsäure, behandelt,
oder
Cyclohexen-Derivate der Formel

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
R⁶ für Aralkyl steht,
entweder

a) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels hydriert und gegebenenfalls die dabei anfallenden Cyclohexylamin-Derivate der Formel in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart wäßriger Alkalimetall-Base gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einer Säure behandelt,
oder
b) mit wäßriger Alkalimetall-Base gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels behandelt und die dabei entstehenden Verbindungen der Formel in welcher
R¹ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels hydriert und gegebenenfalls anschließend mit Säure behandelt.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Einsatz von Cyclohexen-Derivaten der Formel (I) als Zwischenprodukte zur Herstellung von Stoffen mit fungiziden Eigenschaften werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

a) Herstellung von Sorbylchlorid der Formel

Eine Mischung von 28 g (0,25 Mol) Sorbinsäure (gemäß GC eine 3 : 1- Mischung des all-trans- und des D^4,5-Z-Isomeren) und 25 ml Toluol wird unter Rühren auf Temperaturen zwischen 50 und 60°C erwärmt und dann innerhalb von 40 Minuten tropfenweise mit 27 ml (0,38 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 60°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, wobei zunächst das überschüssige Thio nylchlorid und Toluol übergehen und dann das Sorbylchlorid aufgefangen wird. Man erhält auf diese Weise 30,8 g (94% der Theorie) an Sorbylchlorid mit einem Siedepunkt von 80°C/20 mbar. Bei dem Produkt handelt es sich um eine 82 : 12-Mischung des all-trans-Isomeren und des D^4,5-Z-Isomeren.

b) Herstellung von 5-(Penta-1,3-dienyl)-dixoazolin-2-on der Formel

Eine Lösung von 140 g (2 Mol) Hydroxylammoniumchlorid in 600 ml Wasser wird unter Eiskühlung durch Zugabe von 45%iger wäßriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 gebracht. In diese Mischung werden unter Eiskühlung und unter intensivem Rühren gleichzeitig eine Lösung von 235 g (1,8 Mol) Sorbylchlorid und 5 g tert.-Butyl-brenzkatechin in 600 ml Methylenchlorid sowie eine 45%ige wäßrige Natronlauge innerhalb von 1,5 Stunden so eingetragen, daß der pH-Wert bei 6±0,5 konstant bleibt. Die Mischung wird noch eine Stunde unter Eiskühlung nachgerührt. Danach werden 294 g (3 Mol) Phosgen und 45%ige wäßrige Natronlauge simultan unter Eiskühlung und unter Rühren so eingeleitet, daß der pH-Wert konstant bei 5±0,5 bleibt. Anschließend werden 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser hinzugefügt und die Phasen getrennt. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit jeweils 250 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und engt nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck ein. Auf diese Weise erhält man 254 g eines wachsartigen Feststoffes, der gemäß NMR-Spektrum zu 80% aus 5-(Penta-1,3-dienyl)-dioxazolin-2-on besteht.

c) Herstellung von N-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cis-carbonylmethoxy-4-cis- methyl-cyclohex-5,6-en der Formel

Eine Lösung von 146 g (0,76 Mol) 5-(Penta-1,3-dienyl)-dioxazolin-2-on (80%ig) in 500 ml Toluol wird innerhalb von 4,5 Stunden in eine unter Rückfluß siedende Lösung von 10 g Kaliumcarbonat in 500 ml tert.-Butanol eingetropft, wobei eine stetige Gasentwicklung stattfindet. Nach beendeter Zugabe wird noch 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit 250 ml Acrylsäuremethylester versetzt. Man rührt noch weitere 12 Stunden unter Rückfluß, versetzt dann bei 70°C mit 100 g Celit, kühlt auf Raumtemperatur, filtriert den ausfallenden Feststoff ab und wäscht mit Toluol nach. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der verbleibende Rückstand wird in 500 ml Acetonitril aufgenommen. Beim Kühlen dieser Lösung auf - 20°C scheidet sich ein kristalliner Feststoff ab, der abfiltriert wird. Beim anschließenden Einengen der Mutterlauge scheidet sich weiterer kristalliner Feststoff ab, der ebenfalls abfiltriert wird. Man erhält auf dieser Weise 104 g (51% der Theorie) an N-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cis-carbomethoxy-4- cis-methyl-cyclohex-5,6-en.

Beispiel 2

a) Herstellung von 5-(Penta-1,3-dienyl)-dioxazolin-2-on der Formel

Eine Lösung von 140 g (2 Mol) Hydroxylammoniumchlorid in 600 ml Wasser wird durch Zugabe von halbkonzentrierter, wäßriger Natronlauge bei 0 bis 5°C auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Danach werden unter Rühren bei 0 bis 5°C gleichzeitig eine Lösung von 235 g (1,8 Mol) Sorbylchlorid in 600 ml tert.-Butyl-methylether und eine halbkonzentrierte, wäßrige Natronlauge so zugetropft, daß der pH-Wert auf 6 gehalten wird. Zu der entstehenden Mischung werden zunächst 1,5 g tert.-Butyl-brenzkatechin gegeben und danach gleichzeitig 356 g (3,68 Mol) Phosgen und halbkonzentrierte, wäßrige Natronlauge bei 0 bis 5°C unter Rühren so hinzugefügt, daß der pH-Wert auf 5 gehalten wird. Anschließend wird Stickstoff in das Reaktionsgemisch eingeleitet, um überschüssiges Phosgen zu entfernen. Danach filtriert man das Reaktionsgemisch, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit jeweils 600 ml tert.-Butyl methylether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und engt nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck ein. Auf diese Weise erhält man 220,5 g eines wachsartigen Feststoffes, der gemäß NMR-Spektrum zu 80% aus 5-(Penta-1,3-dienyl)-dioxazolin-2-on besteht.

b) Herstellung von N-(Penta-1,3-dienyl)-O-tert.-butylcarbamat der Formel

Variante α

Eine Pyrolyseapparatur aus zwei senkrecht montierten, elektrisch beheizten Quarzöfen von jeweils 30 mm Durchmesser und jeweils 300 mm Länge, von denen der untere mit Raschig-ringen (4 mm) gefüllt ist, wird kontinuierlich mit 8 bis 15 Litern Stickstoff pro Stunde gespült. Das ungefüllte Rohr wird so aufgeheizt, daß die Innentemperatur 450°C beträgt, und das gefüllte Rohr wird so aufgeheizt, daß die Innentemperatur 400°C beträgt. In die so aufgeheizte Pyrolyseapparatur wird mit Hilfe einer Pumpe eine Lösung von 6,2 g (40,5 mMol) 5-(Penta-1,3-dienyl)-dioxazolin-2-on in 80 ml Toluol in einer Menge von 100 ml pro Stunde eingespeist. Die Pyrolyseprodukte werden in einem gekühlten Gefäß aufgefangen, in dem 10 ml (0,1 Mol) tert.- Butanol und 0,1 g tert.-Butylbrenzkatechin enthalten sind. Nach beendeter Zugabe der Edukt-Lösung werden noch 80 ml Toluol unter gleichen Bedingungen durch die Pyrolyseapparatur geleitet. Die aufgegangenen Pyrolyseprodukte werden zunächst eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend gibt man noch 2,5 ml tert.-Butanol hinzu und erhitzt eine weitere Stunde unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung engt man das Reaktions gemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den verbleibenden Rückstand in wenig Essigester auf und filtriert mit einer Mischung aus Essigester : Petrolether = 1 : 3 über Florisil. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck erhält man 4,4 g (67% der Theorie) an N-(Penta- 1,3-dienyl)-O-tert.-butylcarbamat.

Variante β

Eine Lösung von 14,6 g (95 mMol) 5-(Penta-1,3-dienyl)-oxazolin-2-on in 30 ml Toluol wird innerhalb von einer Stunde in eine unter Rückfluß siedende Mischung aus 50 ml tert.-Butanol, 0,1 g tert.-Butylbrenzkatechin und 0,9 g gespulvertes Kaliumcarbonat gegeben. Nach beendeter Zugabe erhitzt man noch 24 Stunden unter Rückfluß, verdünnt dann mit 200 ml Methylenchlorid, filtriert das Gemisch über Alumina und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Das verbleibende Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15,2 g (88% der Theorie) an N-(Penta-1,3-dienyl)-O-tert.-butylcarbamat, das gemäß GC- Analyse aus zwei Isomeren im Verhältnis von 83 : 13 besteht.

c) Herstellung von N-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cis-carbomethoxy-4-cis- methyl-cyclohex-5,6-en der Formel

Ein Gemisch aus 18,3 g (100 mMol) N-(Penta-1,3-dienyl)-O-tert.- butylcarbamat, 10 ml Acrylsäuremethylester, 0,1 g tert.-Butyl-brenzkatechin, 100 ml Ethanol und 100 ml Wasser wird 20 Stunden unter Rühren auf 100°C erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der ausfallende pulverige Feststoff wird abfiltriert und mit Petrolether gewaschen. Durch Einengen des Filtrates wird weiterer Feststoff erhalten, der ebenfalls abfiltriert wird. Man erhält auf diese Weise 23,5 g (87% der Theorie) an N-(tert.- Butoxycarbonylamino)-2-cis-carbomethoxy-4-cis-methyl-cyclohex-5,6-en-.

Beispiel 3

a) Herstellung von 5-(1-Butadienyl)-dioxazolin-2-on der Formel

Eine Lösung von 86 g (0,74 Mol) Pentadiencarbonsäurechlorid in 300 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 300 mg tert.- Butyl-brenzkatechin versetzt. Diese Lösung wird innerhalb von einer Stunde in eine Lösung von 51 g (0,74 Mol) Hydroxylammoniumchlorid in 300 ml Wasser eingetropft, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von 45%iger wäßriger Natronlauge auf 6±1 und die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0°C und 55°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch so lange gerührt, bis der pH-Wert konstant bleibt. Anschließend werden unter Rühren bei Temperaturen zwischen 0°C und 5°C gleichzeitig 110 g (1,12 Mol) Phosgen und 45%ige wäßrige Natronlauge so zugegeben, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 6±0,5 gehalten wird. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches trennt man die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 200 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält auf diese Weise 90 g eines Produktes, das gemäß NMR-Spektrum zu 81% aus 5-(1-Butadienyl)- dioxazolin-2-on besteht. Die Ausbeute errechnet sich danach zu 71% der Theorie.

b) Herstellung von N-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cis-carbomethoxy-cyclohex- 5-en der Formel

Eine Lösung von 90 g (0,65 Mol) 5-(1-Butadienyl)-dioxazolin-2-on in 300 ml Toluol wird innerhalb von 1,5 Stunden in eine unter Rückfluß siedende Mischung aus 300 ml tert.-Butanol, 4 g gepulvertem Kaliumcarbonat und 300 mg tert.-Butylbrenzkatechin gegeben, wobei sich kontinuierlich Gas entwickelt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend gibt man 150 ml Acrylsäuremethylester hinzu und erhitzt dann weitere 24 Stunden unter Rückfluß. Während des Abkühlens wird das Reaktionsgemisch bei 70°C mit Celit versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten, filtriert dann und engt das Filtrat dann unter vermindertem Druck ein. Man erhält auf diese Weise 85 g (44% der Theorie) an N-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cis- carbomethoxy-cyclohex-5-en (6 : 1-Mischung der Epimeren am C-2-Atom) in Form eines Öles.

Beispiel 4

a) Herstellung von N-(1,3-Pentadienyl)-O-benzylcarbamat der Formel

Eine Lösung von 15,6 g (0,1 Mol) 5-(1-Penta-1,3-dienyl)-dioxazolin-2-on in 25 ml Toluol wird innerhalb von 30 Minuten in eine unter Rückfluß siedende Mischung aus 0,9 g gepulvertem Kaliumcarbonat, 0,1 g tert.-Butyl brenzkatechin und 13 ml (0,11 Mol) Benzylalkohol getropft, wobei kontinuierlich Gas entsteht. Nach beendeter Zugabe wird noch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann aufgearbeitet, indem man 15 g Kieselgel hinzufügt und das entstehende Gemisch über 50 g Kieselgel filtriert und mit Toluol nachwäscht. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch von tert.-Butylme ethylether und Petrolether umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 9 g eines Produktes, das gemaß GC-Analyse zu mehr als 94% aus dem all-trans- Isomeren des N-(1,3-Pentadienyl)-O-benzylcarbamates besteht. Danach errechnet sich die Ausbeute zu 44% der Theorie.
Schmelzpunkt 89-90°C.

b) Herstellung von N-(Benzyloxycarbonyl)-amino-2-cis-carbomethoxy-4-cis- methyl-cyclohex-5,6-en der Formel

Ein Gemisch aus 4,5 g (22 mMol) N-(1,3-Pentadienyl)-O-benzylcarbamat, 3,5 ml (41 mMol) Acrylsäuremethylester, 0,1 g tert.-Butyl-brenzkatechin und 25 ml Ethanol wird mit 25 ml Wasser versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden durch Einengen unter vermindertem Druck überschüssiger Acrylsäuremethylester und Ethanol entfernt, wobei ein aus zwei flüssigen Phasen bestehendes Produkt zurückbleibt. Man fügt 50 ml Wasser und 50 ml Methyl-tert.-butylether hinzu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 30 ml Methyl-tert.-butylether und engt die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck ein. Auf diese Weise erhält man 6,1 g (94% der Theorie) an N-(Benzylcarbonyl)-amino-2-cis-carbomethoxy- 4-cis-methyl-cyclohex-5,6-en in Form eines Öles (Epimeren-Verhältnis gemäß GC 7 : 1).

Beispiel 5

a) Herstellung von N-(tert.-Butoxy-carbonylamino)-2-cis-carbomethoxy-4-cis- methyl-cyclohexan der Formel

340 g (1,26 Mol) N-(tert.-Butoxy-carbonylamino)-2-cis-carbomethoxy-4-cis- methyl-cyclohex-5,6-en in 1200 ml Ethanol werden in Gegenwart von 25 g Palladium auf Kohle (Palladiumgehalt 5%) 3 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 20 bar hydriert. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält auf diese Weise 310 g eines Festproduktes, das gemäß GC-Analyse zu 97% aus N-(tert.-Butoxy carbonylamino)-2-cis-carbomethoxy-4-cis-methyl-cyclohexan besteht. Die Ausbeute errechnet sich danach zu 91% der Theorie.

b) Herstellung von 2-cis-Carboxy-4-cis-methyl-cyclohexylamin-Hydrochlorid der Formel

Ein Gemisch aus 170 g (0,63 Mol) N-(tert.-Butoxy-carbonylamino)-2-cis- carbomethoxy-4-cis-methyl-cyclohexan und 680 ml halbkonzentrierter, wäßriger Salzsäure wird 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das kristallin anfallende Festprodukt abfiltriert. Man erhält auf diese Weise 105 g eines Produktes, das gemäß GC- Analyse zu mehr als 95% aus 2-cis-Carboxy-4-cis-methyl-cyclohexylamin hydrochlorid besteht. Die Ausbeute errechnet sich danach zu 86% der Theorie.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexen-Derivaten der Formel in welcher
R¹ für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy steht und
R² für Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einer ersten Stufe Säurechloride der Formel in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C umsetzt und die dabei entstehenden Hydroxamsäuren der Formel in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
dann mit Carbonylverbindungen der Formel in welcher
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Halogen, Alkoxy, Halogenalkoxy oder Aryloxy stehen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels bei Temperaturen zwischen 0°C und 20°C umsetzt und
b) in einer zweiten Stufe die erhaltenen Dioxazolinone der Formel in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder
α) bei Temperaturen zwischen 350°C und 450°C in Gegenwart eines Verdünnungsmittels pyrolysiert und mit Alkoholen der FormelR²-OH (VI)in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators sowie gegebe nenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Tem peraturen zwischen 0°C und 120°C umsetzt,
oder
β) mit Alkoholen der FormelR²-OH (VI)in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer basischen Verbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 30°C und 150°C umsetzt und die dabei entstehenden Carbamate der Formel in welcher
R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Acrylsäuremethylester der FormelCH₂=CH-COOCH₃ (VIII)in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C umsetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Säurechloride der Formel (II) einsetzt, in denen
R¹ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxy steht.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonylverbindungen der Formel (IV) einsetzt, in denen
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Chlor, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und 3 bis 6 Fluor- und/oder Chloratomen oder für Phenoxy stehen.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkohole der Formel (VI) einsetzt, in denen
R² für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der ersten Stufe Säurechloride der Formel (II) mit Hydroxylamin bei Temperaturen zwischen 0°C und 20°C umsetzt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der ersten Stufe Hydroxamsäuren der Formel (III) mit Carbonylverbindungen der Formel (IV) bei Temperaturen zwischen 0°C und 10°C umsetzt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der zweiten Stufe, Variante α, bei Temperaturen zwischen 380°C und 420°C pyrolysiert und anschließend bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C mit Alkoholen der Formel (VI) umsetzt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der zweiten Stufe, Variante β, bei Temperaturen zwischen 50°C und 110°C mit Alkoholen der Formel (VI) umsetzt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der zweiten Stufe Carbamate der Formel (VII) mit Acrylsäuremethylester bei Temperaturen zwischen 50°C und 150°C umsetzt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erste Stufe als Eintopfreaktion durchführt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die zweite Stufe als Eintopfreaktion durchführt.