DE4324086A1 - Verfahren zur Herstellung von N,N`-Dibenzylbispidin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N,N`-DibenzylbispidinInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von N,N′-Dibenzylbispidin.
N,N′-Dibenzylbispidin ist ein Zwischenprodukt für die Herstellung
von Ambasilide (= N-(4-Aminobenzoyl)-N′-benzylbispidin,
EP-A 62 119). Gemäß DE-A 24 28 792 läßt sich N,N′-Dibenzylbispi
din aus N,N′-Dibenzylbispidon durch Reduktion mit Hydrazinhydrat
in Triethylenglykol in Gegenwart von Kaliumhydroxid herstellen.
N,N′-Dibenzylbispidon wurde durch Umsetzen von N-Benzylpiperi
don-4 mit Benzylamin erhalten. Obwohl bei diesem Verfahren das
Zwischenprodukt und das Endprodukt destillativ gereinigt wurden,
besitzt letzteres nur eine ungenügende Reinheit, die für die wei
tere Umsetzung zum Ambasilide nachteilig ist.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, welches das N,N′-Dibenzyl
bispidin in hoher Reinheit liefert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
N,N′-Dibenzylbispidin, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Benzyl
piperidon mit Formalin und Benzylamin in Gegenwart von Essigsäure
in einem Lösungsmittel bei 50-100°C umsetzt, wobei das Benzyl
amin, die Essigsäure, das Lösungsmittel und ein Teil des Benzyl
piperidons bei 50-100°C vorgelegt werden, anschließend das rest
liche Benzylpiperidon und ein Teil des Formalins hin zugegeben
werden, danach nach Zugabe des restlichen Formalins das Reakti
onsgemisch zum Rückfluß erhitzt wird und das so erhaltene Acetat
des N,N′-Dibenzylbispidons nach Abdestillieren des Methanols ex
traktiv von Nebenprodukten gereinigt und anschließend das N,N′-
Dibenzylbispidon freigesetzt und isoliert wird, und danach das
N,N′-Dibenzylbispidon mit Hydrazin bei 80-200°C in einem
Lösungsmittel umsetzt und das N,N′-Dibenzylbispidin nach Behand
lung mit Säure und Lauge mit Toluol extrahiert.
Für den ersten Reaktionsschritt wird das Benzylamin, die Essig
säure und das Lösungsmittel mit einem Teil des Benzylpiperidons
vorgelegt. Pro Mol Benzylpiperidon werden 2-8 Mol Essigsäure,
vorzugsweise als Reinsubstanz, verwendet. Als Lösungsmittel eig
nen sich beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran,
Toluol und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und
Chloroform. Das Benzylpiperidon wird in einer Gesamtmenge von 0,8
bis 1,3 Mol pro Mol Benzylamin in die Reaktion eingesetzt, wobei
die Menge des vorgelegten Benzylpiperidons zwischen 0 und 75%,
vorzugsweise 20-30% beträgt. Die Reaktion wird bei 50-100°C
durchgeführt, nach dem Zusammenführen aller Reaktionspartner wird
noch eine Zeitlang unter Rückfluß gekocht.
Nach Ende der Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezo
gen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Aus der wäßrigen
Lösung wird nach deren Reinigung durch Extraktion mit einem
Lösungsmittel, wie Toluol, Ethern oder chlorierten Kohlenwasser
stoffen, vorzugsweise Methylenchlorid das N,N′-Dibenzylbispidon
aus dem Salz freigesetzt und mit einem der genannten Lösungs
mittel extrahiert. Nach Wechsel des Lösungsmittels, vorzugsweise
auf n-Propanol kristallisiert das N,N′-Dibenzylbispidon aus und
wird mit einem Lösungsmittel wie n-Propanol gewaschen.
Das so erhaltene Produkt, welches zu über 99% rein ist, wird mit
Hydrazin zu N,N-Dibenzylbispidin reduziert. Die Reaktion wird in
einem Ethylenglykol wie Diethylenglykol oder Triethylenglykol
durchgeführt. Pro Mol Bispidon sollen 2-3 Mol Alkalilauge zuge
gen sein. Das Molverhältnis Bispidon : Hydrazin beträgt 1 : 1 bis
1 : 5. Die Reaktionstemperatur soll zu Beginn der Reaktion bei
50-100°C liegen und wird dann langsam auf 170-200°C gestei
gert, wobei ein Hydrazin-Wassergemisch abdestilliert wird. Nach
20-24 Stunden ist die Umsetzung beendet. Das so erhaltene
Produkt wird noch mit Salzsäure und anschließend mit Natronlauge
behandelt und mit Toluol, einem Ether wie Methyl-tert.butylether
oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder
Chlortoluol extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält
man ein sehr reines N,N′-Dibenzylbispidin.
Das neue Herstellverfahren für N,N′-Dibenzylbispidin besitzt ge
genüber dem aus der DE-OS 24 28 792 bekannten Verfahren folgende
Vorteile:
Das Reaktionsvolumen kann im Vergleich zu dem aus der DE-A 24 28 792 bekannten Verfahren auf die Hälfte reduziert wer den. Weiter kann durch Anwendung eines schonenden Extraktionsver fahrens das temperaturempfindliche Rohprodukt so weit von Neben produkten befreit werden, daß ein reines N,N′-Dibenzylbispidon erhalten wird. Das Verfahren ermöglicht auch beim scale-up Aus beuten, die mit den Laborversuchen vergleichbar sind, und es wer den die beiden verfahrenstechnisch und energetisch aufwendigen Hochvakuum-Hochtemperaturdestillationen eingespart. Das so erhaltene Kristallisat ist lagerstabil.
Das Reaktionsvolumen kann im Vergleich zu dem aus der DE-A 24 28 792 bekannten Verfahren auf die Hälfte reduziert wer den. Weiter kann durch Anwendung eines schonenden Extraktionsver fahrens das temperaturempfindliche Rohprodukt so weit von Neben produkten befreit werden, daß ein reines N,N′-Dibenzylbispidon erhalten wird. Das Verfahren ermöglicht auch beim scale-up Aus beuten, die mit den Laborversuchen vergleichbar sind, und es wer den die beiden verfahrenstechnisch und energetisch aufwendigen Hochvakuum-Hochtemperaturdestillationen eingespart. Das so erhaltene Kristallisat ist lagerstabil.
Die Reinheit des N,N′-Dibenzylbispidons ist Voraussetzung für
dessen Weiterverarbeitung zu einem hochreinen N,N′-Dibenzylbispi
din, welches ohne die bisher notwendige Hochvakuumdestillation
oder andere Reinigungsverfahren ohne Isolierung direkt weiter um
gesetzt werden kann.
78,5 g (0,73 mol) Benzylamin, 30 g N-Benzylpiperidon und 120 ml
(2,1 mol) 99%ige Essigsäure wurden in Methanol gelöst und auf
etwa 70°C erwärmt. Dazu wurden getrennt 87 g N-Benzylpiperidon und
95 g Formalin (37%ig) langsam zugegeben. Nach beendetem Zulauf
vom Piperidon wurden weitere 30 g Formalin-Lösung in 15 min zuge
führt und die Temperatur für etwa 1 h auf Rückfluß erhöht. Nach
vollständigem Umsatz des Ausgangsmaterials wurde der Kolbeninhalt
gekühlt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Ansatz
wurde mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die produkt
haltige Wasserphase wurde mehrfach mit Methylenchlorid gereinigt,
anschließend wurde N,N′-Dibenzylbispidon durch Natronlauge frei
gesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel
wurde mit Vakuumunterstützung abdestilliert. Das Rohprodukt wurde
in heißem n-Propanol aufgenommen und langsam auf 0°C gekühlt. Das
kristallisierte Material wurde abgesaugt, gewaschen und getrock
net. Die Ausbeute betrug 109 g N,N′-Dibenzylbispidon. Das ent
spricht einer Ausbeute von 55% bezogen auf eingesetztes N-Ben
zylpiperidon. Die Reinheit betrug 99,8%.
Vorgelegt wurden 50 ml Triethylenglykol und 24 g (0,075 mol)
N,N′-Dibenzylbispidon. Eine Mischung aus 40 ml Triethylenglykol
und 15 ml (0,18 mol) 50%iger Kalilauge wurde hinzugegeben. Es
wurde auf 85°C erhitzt. Danach wurden zum Gemisch 10 ml (0,21 mol)
100%iges Hydrazinhydrat langsam so hinzudosiert, daß die Innen
temperatur nicht über 80-90°C stieg.
Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Rückfluß (125°C) erhitzt.
Die Temperatur wurde auf 190-200°C erhöht und das Hydrazin-Was
ser-Gemisch abdestilliert. Die Reaktion wurde bis zum vollständi
gen Umsatz bei dieser Temperatur fortgesetzt. Danach wurde auf
70°C gekühlt und mit 90 ml Wasser verdünnt. Jeweils unter Kühlung
wurden zunächst 30 ml konzentrierte Salzsäure und nach 2 h Rühr
zeit so viel Natronlauge zugegeben bis die Lösung deutlich alka
lisch reagierte. Nach weiteren 2 h wurde das Produkt mit Toluol
extrahiert. Die Lösung enthielt 22,1 g N,N′-Dibenzylbispidin,
entsprechend einer Ausbeute von 96,2%. Die Reinheit betrug nach
Entfernen des Toluols 99,9%.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von N,N′-Dibenzylbispidin, dadurch ge kennzeichnet, daß man N-Benzylpiperidon mit Formalin und Benzyl amin in Gegenwart von Essigsäure in einem Lösungsmittel bei 60-100°C umsetzt, wobei das Benzylamin, die Essigsäure, das Lösungsmittel und ein Teil des Benzylpiperidons bei 50-100°C vorgelegt werden, anschließend das restliche Benzylpiperidon und ein Teil des Formalins hin zugegeben werden, danach nach Zugabe des restlichen Formalins das Reaktionsgemisch zum Rückfluß er hitzt wird und das so erhaltene Acetat des N,N′-Dibenzylbispidons nach Abdestillieren des Methanols extraktiv von Nebenprodukten gereinigt und anschließend das N,N′-Dibenzylbispidon freigesetzt und isoliert wird, und danach das N,N′-Dibenzylbispidon mit Hy drazin bei 80-200°C in einem Lösungsmittel umsetzt und das N,N′- Dibenzylbispidin nach Behandlung mit Säure und Lauge mit Toluol extrahiert.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |