DE4307352A1

DE4307352A1 - Präparat zur Therapie und insbesondere Prophylaxe von Erkrankungen des Verdauungstraktes

Info

Publication number: DE4307352A1
Application number: DE4307352A
Authority: DE
Inventors: Rainer Dr Med Denecke; Irmingard Dr Med Gebert
Original assignee: DENECKE RAINER DR MED VET
Current assignee: DENECKE RAINER DR MED VET
Priority date: 1992-10-29
Filing date: 1993-03-09
Publication date: 1994-05-05

Description

Die Erfindung betrifft ein Präparat zur Therapie und insbesondere Prophylaxe von Erkrankungen des Ver dauungstraktes, die bei Anwesenheit von Bakterien, ins besondere bei Anwesenheit von Helicobacter pylori auf treten.

Es gibt auch eine Vielzahl von Bakterien, die ursprüng lich vom Tier auf den Menschen übertragen worden sind (Zooanthroponosen) wie zum Beispiel gastrische Spiril len und Campylobacter-pylori-like-Organisms (GCLO), die gleiche Krankheiten/Läsionen wie Helicobacter pylori auslösen können.

Diese von Helicobacter pylori verschiedenen Keime wer den auch von Mensch zu Mensch weiter übertragen. Die Durchseuchung mit nicht-Helicobacter pylori Bakterien ist nicht zu unterschätzen. Diese Bakterien leben auch wie Helicobacter pylori in der gleichen ökologischen Nische, d. h. auf und in der Magenschleimhaut unter der schützenden Schleimschicht. Besonders gefährdet sind Hunde- und Katzenhalter, sich mit diesen Keimen zu in fizieren.

Krankheitsbilder, an denen Helicobacter pylori betei ligt ist, werden in den folgenden Publikationen disku tiert: "Chronic Alcoholic Gastritis", Rajiv Uppal, MD; Syed K. Lateef, MD; Mark A. Korsten, MD; Fiorenzo Paronetto, MD; Charles S. Lieber, MD, Archives of Internal Medicine, April 1991, Vol. 151, Seite 760-764; "Detection and identification of Helicobacter pylori by the polymerase chain reaction", C Clayton, K Kleanthous, S Tabaqchali, J Clin Pathol 1991, 44, Seite 515-516. Ein Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und Magenkrebs findet sich im Aufsatz "Helicobacter pylori and gastric carcinoma", R.J.L.F. Loffeld, I. Willems, J.A. Flendrig & Arends, J.W. Histopathology 1990, 17, Seite 537-541.

Bislang bekannte Präparate zur Therapie der in den oben zitierten Publikationen genannten Erkrankungen weisen ein ungünstiges Verhältnis von Wirksamkeit und Nebenwirkungen auf. Aufgrund der gravierenden Folgen einer Infektion mit Helicobacter pylori, s. o., ist eine wirksame und unbedenkliche Prophylaxe und ggf. Therapie erforderlich.

Die oben genannten Erkrankungen werden nach bislang angewandten Therapieverfahren mit Präparaten behandelt, deren wirksames Prinzip z. B. Wismutsalze sind. Da eine alleinige Therapie mit diesen Salzen sich als nicht ausreichend erwies, mußte ergänzend eine komplizierte antibiotische Kombinationstherapie durchgeführt werden (z. B. mit Amoxicillin und Metronidazol). Durch den lang jährigen Einsatz von Wismutpräparaten ist deren Neben wirkungsprofil hinreichend bekannt: Im Vordergrund wurden neurotoxische Symptome beobachtet. Seit geraumer Zeit wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Wismutprä paraten in Frage gestellt. Das Nebenwirkungsspektrum der bisher verwendeten Antibiotika ist hinreichend be kannt.

Derartige Behandlungsverfahren werden beispielsweise im Aufsatz "Diagnostic value of decreasing IgG, IgA, and IgM antibody titres after eradication of Helicobacter pylori", Timo U. Kosunen, Kari Seppala, Seppo Sarna, Pentti Sipponen, The Lancet, Vol 339, 11. April 1992, Seite 893 sowie in dem Übersichtsartikel von J. Ormand und N. Talley: "Helicobacter pylori: Controversies and an Approach to Management" aus Mayo Clin. Proc. 65: 414-426, 1990, beschrieben.

Darüber hinaus führt die bisherige symptomatische The rapie mit Antacida, H₂-Blockern und ATPase-Hemmern in der Regel zu einer Überwucherung des Magens mit Bakte rien oder Pilzen, insbesondere Helicobacter pylori, da der Säureschutz des Hohlorgans verlorengegangen ist. Einhergehend mit der Säurehemmung kommt es zu einem massiven Sekretionsrückgang von Lysozym aus den Magen drüsen. Dieses körpereigene, antibakteriell wirkende Enzym ist essentiell für die Repression von Helico bacter pylori. Insofern begünstigt die Säuresuppression den ätiopathogenetischen Faktor für die diversen gastro-intestinalen Läsionen. Abgesehen von speziellen Indikationen ist die Säuresupression obsolet und sollte aus ethischen und volkswirtschaftlichen Gründen durch Lantibiotikaprophylaxe und -therapie ersetzt werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Präparat der einleitend genannten Art derart anzugeben, das es eine hohe Wirksamkeit ohne Nebenwirkungen ge währleistet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß als Wirkstoff eine definierte Dosis eines Polypeptidan tibioticums enthalten ist, durch dessen Applikation eine Wirkstoffkonzentration von mindestens 5 µg/ml am Wirkort erreicht wird.

Die antibakterielle Wirksamkeit von Lantibiotica, ins besondere von Nisin, ist bereits bekannt. Eine Verwen dung als Lebensmittelzusatz wird beispielsweise in der EP-A-0 453 972 beschrieben. Die antibakterielle Wirk samkeit von Nisin ist darüber hinaus auch in der US-PS 5 043 176 angegeben. Die Verwendung von Nisin im kosme tischen Bereich ist in der DE-OS 39 38 140 beschrieben.

Helicobacter pylori ist der ätiopathogenetische Faktor für die chronische Gastritis. Diese führt im Laufe der Zeit zur Schleimhautatrophie und intestinalen Metapla sie. Endstadium dieser Prozesse ist in der Regel der Magentumor.

Durch rechtzeitigen prophylaktischen Einsatz von Nisin ließe sich die Inzidenz dieser Tumoren drastisch senken. Die Helicobacter pylori-Besiedlung des Magens führt zu einer Schwächung der Schleimhautresistenz, so daß Patienten, die auf die regelmäßige Einnahme von Corticosteroiden und nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDS) angewiesen sind, peptische Geschwüre ent wickeln.

Auch bei diesem Patientengut kann durch den rechtzei tigen prophylaktischen Einsatz von Nisin eine erheb liche Reduzierung dieser Krankheit erreicht werden. In diesem Zusammenhang sollte auch an den Zusatz einer nisinoiden Substanz zu alkoholischen Getränken gedacht werden, um den bei Alkoholikern so gefürchteten Magen durchbruch und die alkoholische Gastritis zu ver hindern.

Etwa die Hälfte der Weltbevölkerung ist mit Helico bacter pylori besiedelt. Durch geeignete Screening-Pro gramme (Serologie, Atemtest) lassen sich Risikogruppen leicht identifizieren. In diesen Fällen käme dem pro phylaktischen Einsatz von nisinoiden Substanzen eine nicht zu unterschätzende volkswirtschaftliche Bedeutung zu.

Der prophylaktische Einsatz von Nisin ist medizinisch unbedenklich, da es nicht resorbiert wird und durch Pankreasenzyme insbesondere Alpha-Chymotrypsin inakti viert wird.

Aus therapeutischer Sicht ergeben sich folgende Indika tionen:

- Ulcus duodeni
- Ulcus duodeni mit gastritischer Metaplasie
- Ulcus ventriculi
- dbo. mit gastrischer Metaplasie
- Erosionen
- chronisch aktive Gastritis
- chronisch inaktive Gastritis
- chronisch inaktive Gastritis mit Metaplasie und/ oder Dyplasie
- sonstige Gastritiden
- akute Gastritis
- Duodenitis
- nicht-ulzeröse Dyspepsie und funktionale Dyspepsie
- andere gastro-intestinale Krankheiten
- Barrett′s ösophagus mit Dysplasie oder Metaplasie
- Erkrankung auf der Basis heterotopischer Magen mukosa im Verdauungstrakt (z. B. im Meckelschen Divertikel)

Die Verwendung eines Lantibioticums, insbesondere eines nisinoiden Wirkstoffes, erweist sich als eine äußerst wirksame Maßnahme zur Abtötung von Helicobacter pylori Bakterien. Nisinoide Substanzen sind gegenüber Magen saft resistent, weil sie Lanthionin und/oder Methyllan thionin enthalten und können sogar bei einem pH-Wert von 1-2, der typischerweise im Magen vorliegt, ihre optimale Wirkung entfalten.

Der Einsatz nisinoider Substanzen ist auch bei Haus- und Nutztieren sowie Labor- und Zootieren angezeigt. Bei diesen Tieren wurden Bakterien nachgewiesen, die in der gleichen ökologischen Nische wie Helicobacter pylori beim Menschen vorkommen. Helicobacter pylori ist unter normalen Bedingungen humanspezifisch und kommt mit Ausnahme des Affen bei den oben genannten Tieren nicht vor. Mangels ausreichender Untersuchungsergeb nisse und taxonomischer Turbulenzen auf diesem spezi ellen Sektor werden diese spirochätenähnlichen Bakterien derzeit in zwei Gruppen eingeteilt:

a) Gastric Campylobacter-like organisms (GCLO), nach gewiesen bei einigen nicht-human Primaten, Frett chen (H. mustelae), Nerzen usw.;
b) Gastric Spirilla (Gastrospirullum spp.), nachge wiesen bei Schafen, Hunden, Katzen (H. Jelis), Meerschweinchen und Nagern (H. Muridarum).

Diese Bakterien induzieren dem Menschen vergleichbare gastro-intestinale Läsionen, so daß auch hier der Nisineinsatz wirtschaftlich sinnvoll erscheint. Außer dem werden sie häufig auf den Menschen übertragen (Zooanthroponose) und erzeugen dann das von Helico bacter pylori bekannte Bild. Auch dieses Keimspektrum sollte mit nisinoiden Substanzen angegangen werden.

Neueste Erkenntnisse weisen auf eine bakterielle Atio pathogenese von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa hin (chronisch endzündliche Darmerkrankungen). Auch hier ließe sich an einen Einsatz von Lantibiotica, insbe sondere von nisinoiden Substanzen, denken.

Bei der Herstellung und Anwendung des Präparates kann die Wasserlöslichkeit von Nisin genutzt werden. Die Wasserlöslichkeit ist abhängig vom jeweils vorliegenden pH-Wert und beträgt für eine Wassermenge von 100 Milli liter 12 Gramm bei einem pH-Wert von 2,4, 1 Gramm bei einem pH-Wert von 5,6 und 0,075 Gramm bei einem pH-Wert von 7,0. Insbesondere bei niedrigen pH-Werten ist somit eine hohe Wasserlöslichkeit gegeben. In nichtpolaren Lösungsmitteln ist hingegen eine vergleichsweise ausge prägte Unlöslichkeit gegeben.

Nisin gehört zur Gruppe der Polypeptidantibiotika, Un tergruppe Lantibiotica, und besteht aus 34 Aminosäuren. Dieses Polypeptid wird von gewissen Stämmen von Lacto coccus lactis ssp. produziert.

Unter Lantibiotica, deren bevorzugte Ausbildung in Nisin und nisinoiden Substanzen zu sehen ist, werden unter anderem auch Bakteriozine verstanden, die Lanthionin und/oder Methyllanthionin enthalten.

Charakteristisch ist, daß innerhalb des Nisinmoleküls fünf Ringstrukturen vorhanden sind, die jeweils eine unterschiedliche Anzahl von Aminosäuren aufweisen. Das Molekulargewicht beträgt etwa 3500. Es sind jedoch auch Molekularstrukturen, insbesondere Di- oder Multimere, bekannt geworden, die Molekulargewichte von bis zu 14000 aufweisen. Dies ist beispielsweise bei B. Jarvis, Jeffsoat, Joan & Cheeseman, Bioch. Biophys. Acta, 1968, 168 (1), Seite 153 angegeben.

Eine Wirkstoffherstellung mit bewährten Mitteln kann dadurch erfolgen, daß die nisinoide Substanz als Nisin ausgebildet ist.

Der grundsätzliche Aufbau von Nisin sowie Möglichkeiten zur Produktion von Nisin ergeben sich aus den Patent schriften GB 844 782 und DE 11 95 434. Weitere Produk tionsverfahren sind beispielsweise in den Patentschrif ten DE 16 17 580 sowie DE 20 00 818 angegeben. Nisi noide Substanzen (antimikrobiell wirksame Peptidana loge) können biotechnologisch hergestellt oder syn thetisch erzeugt werden.

Durch "genetic engineering" oder gezielte Mutagenese können der natürlichen Substanz überlegene Mutanten produziert werden. Insbesondere ist es hierdurch mög lich, eine Änderung der chemischen Konfiguration, bei spielsweise durch Einführung neuer Aminosäuren bezie hungsweise Ersatz oder Deletion von Aminosäuren oder bestimmten chemischen Gruppen, durchzuführen.

Eine Kombination der nisinoiden Substanz mit Präpara ten, die zu einer Reduktion der Mukosabarriere führen, potenziert die Wirksamkeit (z. B. Lysozym, Zyklooxyge nasehemmer, kationische Detergenzien, Chelatoren, etc.). Das Lysozym wirkt z. B. nicht nur synergistisch, sondern es bewirkt auch eine Verzögerung der Resistenz entwicklung und ist wie Nisin magensaftresistent. Ins besondere ist an eine Kombination mit Permeabilisierern gedacht.

Die hohe Rückfallquote beziehungsweise Exazerbation gastro-intestinaler Erkrankungen läßt sich aufgrund der vorliegenden Untersuchungen darauf zurückführen, daß Helicobacter pylori intrazellulär in Magenepithelzellen persistiert. Diese intrazellurlären Keime konnten mit den bisherigen Therapieverfahren nicht erreicht werden. Mit Hilfe von Liposomen oder Proteoliposomen läßt sich Nisin problemlos in die befallenen Zellen einschleusen und führt so zu einer Abtötung der Bakterien. Damit ist die Rezidivgefahr beseitigt.

Zur Erleichterung der Einnahme des Präparates wird vor geschlagen, daß die zu verabreichende Dosis als Füllung einer Kapsel ausgebildet ist.

Die Dosiermenge kann bei einer Anordnung innerhalb einer Kapsel beispielsweise derart realisiert sein, daß die Füllung als eine pulverförmige Substanz ausgebildet ist. Es ist aber auch möglich, daß die Füllung als Lösung der Substanzen ausgebildet ist oder daß eine Dispersion (Suspension oder Emulsion) vorliegt.

Gemäß einer anderen Zubereitung ist es möglich, daß die Dosiermenge im Bereich einer Tablette angeordnet ist. Eine verzögerte Freisetzung des Präparates aus einer speziellen galenischen Formulierung ist denkbar. Hierzu können beispielsweise Liposomen oder Hydrogele entspre chend der Veröffentlichung "Hydrogels: Swelling, Drug Loading, and Release", S.W. Kim et al., Pharmaceutical Research, 9, 1992, Seiten 283-290 verwendet werden ebenso bioadhäsive Materialien natürlichen und synthetischen Ursprungs. Weitere galenische Formu lierungen in dieser Hinsicht sind in der Publikation "Formulations releasing the drug proximal to the pylorus in the dog", J. Heinämäki et al., International Journal of Pharmaceutics, 48 (1988), Seite 51-61, be schrieben.

Zur Ermöglichung einer Wirkstoffentfaltung im Bereich des Magens ist auch daran gedacht, daß die Dosiermenge in einer dosierbaren Flüssigkeit enthalten ist und oral zugeführt wird. Es kann beispielsweise eine Lösung oder Dispersion vorliegen. Die orale Applikation ist grund sätzlich bei Magenanwendungen zweckmäßig. Bei Anwen dungen im Dickdarmbereich sollte die Applikation anal (rektal) erfolgen.

Die diversen Möglichkeiten der Zusammensetzung des Prä parates können durch folgende Hilfsstoffe ergänzt wer den, z. B. Konservierungsstoffe, Puffersubstanzen, Trä gerstoffe, Geschmackskorrigenzien, Farbstoffe, Binde mittel , Adhäsiva, Gleitmittel, Adsorbenzien, Eindick mittel und Verdünner. Durch den jahrzehntelangen, unbe denklichen Einsatz in der Lebensmittelkonservierung erscheint es zweckmäßig, die Wirkstoffkomposition mit sauren Getränken zu verabreichen (z. B. Fruchtsäfte, Cola-Getränke), was die Compliance erhöhen würde. Auch andere Lebensmittel mit breiter Aktzeptanz in der Be völkerung sind als Träger des Präparats denkbar (z. B. Milch).

Unter Erkrankungen des Verdauungstraktes werden insbe sondere Erkrankungen des Darms, des Magens oder der Speiseröhre verstanden.

NISIN - Empfindlichkeitstestung

Eine experimentelle Prüfung der Nisinwirkung auf Helicobacter pylori erfolgte gemäß der nachfolgenden Aufstellung.

1. Teststärnrne

Helicobacter pylori I, Herkunft MHH, 10.8.92
Helicobacter pylori II, MHH, 17.8.92
Die Stämme wurden als Gefrierkonserven (10% Glyze rinzusatz) oder an Transportmediumträgern (Trans wab) bei -172°C aufbewahrt.

2. Nährboden

Columbia-Agarbase (Fa. Merck) mit Zusatz von 10% Pferdeblut (Als Kochblutplatte hergestellt)

3. Kulturbedingungen

Anzüchtung im Anaerobentopf nach Brewer unter Ver wendung von BBL CampyPac Plus der Fa. Becton Dickinson (standardisierte H₂- , CO₂-Atmosphäre)

4. Herstellung der Prüflösung

Als Testsubstanz wurde reines Nisin der Fa. "Aplin & Barrett LTD" verwendet. Die Testung der Substanz erfolgte bei 2 unterschiedlichen Lösungsmittel-pH, pH 4,43 und pH 2,0
Folgende Konzentrationen wurden im 1. Versuchs ansatz geprüft:

250 Mikrogramm/ml
1 000 Mikrogramm/ml
10 000 Mikrogramm/ml.

Da sich aus dem ersten Versuch kein Anhalt für eine unterschiedliche Wirkung bei pH 2,0 und pH 4,42 ergab, wurde die Wiederholungsprüfung, mit der Ziel stellung , eine etwas präzisere Aussage über den Empfindlichkeitsbereich zu erhalten, mit der auf pH 2,0 eingestellten Verdünnungslösung und mit folgen den Konzentrationen durchgeführt:

500 Mikrogramm/ml
1 000 Mikrogramm/ml
2 500 Mikrogramm/ml
5 000 Mikrogramm/ml
10 000 Mikrogramm/ml

5. Empfindlichkeitstestung nach DIN 58940, Teil 6 Agarverdünnungsmethode

Ausnahme von dieser Testdurchführung: Prüfung nicht auf Mueller-Hinton-Nährboden (blut- und serumfrei), sondern auf 10% Pferde-Kochblut-Agar, da die Keime bisher nicht auf serumfreien Nährböden zu züchten waren.

Bei der Agarverdünnungsmethode wurden dem noch flüssigen Nährboden die zu prüfenden Konzentra tionen als 10fach konzentrierte Lösung zugesetzt und mit dem Nährboden im Verhältnis 1 : 10 sorgfältig gemischt. Nach dem Erstarren des Agars wurden die Teststämme als massives Inokulum und, wie in der DIN gefordert, als Keimsuspension auf die Agarplat ten unterschiedlicher Nisinkonzentration aufgeimpft. Das Ergebnis wurde nach 4-tägiger Be brütung bei 370 abgelesen.

6. Ergebnis der Prüfung 6.1 Ergebnis der ersten orientierenden Prüfung mit der Nisinreinsubstanz

Tabelle 1

Wiederholungsprüfung

Tabelle 2

7. Zusammenfassung

H.p.I: Die Substanzwirkung beginnt bei 1.000 µg/ml, die Hemmung ist komplett bei 2.500 µg/ml, H.p.II: Die Empfindlichkeit dieses Stammes, bzw. seine minimale Hemmkonzentration liegt bei (250 µg/ml.

Bei einer vorab erfolgten Prüfung dieser Substanz (Prä parat SIGMA, keine Reinsubstanz) deutete sich eine Wirkung der Substanz bei allen 5 geprüften Stämmen bei 250 µg/ml an (eine komplette Hemmung wurde nicht er reicht).

Insgesamt ist in Abhängigkeit von der konkret vorlie genden Spezies der Bakterien und der konkreten Reali sierung des Lantibioticums, insbesondere der nisinoi den Substanz, in einer pharmazeutischen Komposition bereits ab einer Wirkstoffkonzentration von 5 µg/ml eine Wirkung zu erzielen.

Die bereits beispielhaft erwähnten Permeabilisierer zur Reduktion der Mucosabarriere und als Wirkstoffver stärker lassen sich grundsätzlich in folgende Gruppen einteilen:

1. Lysin-Polymere und Protamine,

2. Polykationische Peptide, beispielsweise Laktoferrin, Lysozym, Kathepsin G,

3. Aminoglykoside, karboxylische Ionophore,

4. kationische, anionische und amphotere Detergenzien, beispielsweise Benzalkoniumchlorid oder SDS,

5. Polymyxine, PMBM und entsprechende Derivate,

6. Chelatoren, beispielsweise div. EDTA′s, HMP, NTA, Citrat

7. Surfactants, beispielsweise Tweens, Tritons, Glyzeride,

8. allgemeine Permeabilisierer, beispielsweise Tris, Ca²⁺, Mg²⁺, Na⁺,

9. Kohlenhydratfettsäureester, beispielsweise Saccharosemonofettsäureester.

10. Bioadhäsive Substanzen

11. Liposomen zur intrazellulären Abtötung von Helico bacter pylori und verwandten Bakterien

Grundsätzlich können statt eines isolierten Permeabi lisierers beliebige Kombinationen von zwei oder mehre ren Permeabilisierern aus den oben angegebenen Gruppen eingesetzt werden, wobei die jeweilige Kombination von den Einsatzrandbedingungen abhängig ist.

Claims

1. Präparat zur Therapie und insbesondere Prophylaxe von Erkrankungen des Verdauungstraktes, die bei Anwesenheit von Bakterien, insbesondere bei An wesenheit von Helicobacter pylori, auftreten, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff eine de finierte Dosis eines Polypeptidantibioticums ent halten ist, durch dessen Applikation eine Wirk stoffkonzentration von mindestens 5 µg/ml am Wirkort erreicht wird.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polypeptidantibiotikum als Lantibiotikum ausgebildet ist.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das Lantibioticum als eine nisinoide Substanz ausgebildet ist.

4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die nisinoide Substanz als Nisin ausgebildet ist.

5. Präparat nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekenn zeichnet, daß die nisinoide Substanz aus einer Mi schung von mindestens zwei Polypeptiden ausgebildet ist.

6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß von der nisinoiden Substanz aktive Multimere mit Molekulargewichten zwischen 7.000 und 14.000 ausgebildet sind.

7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis als Füllung einer Kapsel ausgebildet ist.

8. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung als eine pulverförmige Substanz ausgebildet ist.

9. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung als eine Substanzdispersion ausge bildet ist.

10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis im Bereich einer Tablette angeordnet ist.

11. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis in einer dosierbaren Flüssigkeit gelöst ist.

12. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis in einer Flüssigkeit dispergiert ist.

13. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis in einer speziellen galenischen Formulierung mit verzögerter Wirkstoff freisetzung und/oder verlängerter Retention ange ordnet ist.

14. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß durch die applizierte Dosis eine Wirkstoffkonzentration von mindestens 50 µg/ml am Wirkort erreicht wird.

15. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß durch die applizierte Dosis eine Wirkstoffkonzentration von mindestens 250 µg/ml am Wirkort erreicht wird.

16. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß durch die applizierte Dosis eine Wirkstoffkonzentration von mindestens 1000 µg/ml am Wirkort erreicht wird.

17. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis mit einem Wirkstoff verstärker kombiniert ist.

18. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffverstärker als ein Permeabilisierer zur Reduktion der Mukosabarriere ausgebildet ist.

19. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Permeabilisierer als Chelator ausgebildet ist.

20. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Permeabilisierer als EDTA- Tris ausgebildet ist.

21. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Permeabilisierer als Zyklo oxygenasehemmer ausgebildet ist.

22. Präparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Zyklooxygenasehemmer als Azetylsalizylsäure ausgebildet ist.

23. Präparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Zyklooxygenasehemmer als Salizylsäure aus gebildet ist.

24. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Permeabilisierer als Sur factant ausgebildet ist.

25. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation im Veterinärbe reich vorgesehen ist.

26. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation zur Behandlung bei Krankheitsbildern vorgesehen ist, die von Nicht-Helicobacter-pylori-Bakterien verursacht wer den, aber Helicobacter pylori ähnliche Eigen schaften aufweisen.

27. Präparat nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Bakterien vom Tier auf den Menschen über tragen sind.

28. Präparat nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Bakterien vom Menschen auf das Tier über tragen sind.

29. Präparat nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Bakterien vom Menschen auf den Menschen übertragen sind.

30. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß bei Anwendungen im Darmbereich eine Wirkstoffkombination mit einem ph-Senker zur Bereitstellung eines sauren Mediums am Wirkort vor gesehen ist.

31. Präparat nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Senker als 5-Aminosalicylsäure ausge bildet ist.

32. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation zur Behandlung von Morbus Crohn vorgesehen ist.

33. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation zur Behandlung von Colitis ulcerosa vorgesehen ist.

34. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des Wirk stoffes zur Ermöglichung einer Zellmembrandurch dringung von Liposomen begrenzt ist.

35. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des Wirk stoffes als Lysozym ausgebildet ist.