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DE4244342C2 - Benzofuranylimidazolderivate, Verfahren zur Herstellung und therapeutische Präparate, die dieselben enthalten - Google Patents

Benzofuranylimidazolderivate, Verfahren zur Herstellung und therapeutische Präparate, die dieselben enthalten

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DE4244342C2
DE4244342C2 DE4244342A DE4244342A DE4244342C2 DE 4244342 C2 DE4244342 C2 DE 4244342C2 DE 4244342 A DE4244342 A DE 4244342A DE 4244342 A DE4244342 A DE 4244342A DE 4244342 C2 DE4244342 C2 DE 4244342C2
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compound
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Jose Javier Meana Martinez
Fernando Barturen Fernandez
Fernando Antonio Gei Caballero
Angel Menargues Banos
Rosendo Obach Vidal
Francesc Pla Rodas
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Abstract

Die Erfindung betrifft Benzofuranylimidazolderivate der allgemeinen Formel (1) DOLLAR F1 worin R¶1¶ und R¶2¶ verschiedene Radikale darstellen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft neue Benzofuranylimidazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten. Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate weisen gegenüber den Imidazolinrezeptoren eine hohe Selektivität auf.
Die Erfindung stellt Benzofuranylimidazolderivate der allge­ meinen Formel (1)
bereit, worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist und
R2 eine Hydroxygruppe oder R'2, worin R'2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Weiterhin stellt sie die pharma­ zeutisch verträglichen Salze solcher Derivate bereit. Die genannten Salze können die sein, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Propionsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
Einige Reihen der Benzofuranylimidazolinderivate sind bereits in der Literatur beschrieben worden. So wurde in Indian J. Chem. 1979, 18B, 254 die folgende Verbindung beschrieben:
Diese Verbindung wurde mit antibakterieller und antifungaler Aktivität, ohne irgendeine andere bemerkenswerte Aktivität zu zeigen, eingestuft. In der US-Patentschrift 3 927 023 wurden Verbindungen der folgenden Formel beschrieben:
die zur Behandlung gastrischer Ulcera indiziert sind. Kürzlich wurde beschrieben, daß einige adrenergen α2-Rezeptorantagonisten ebenfalls gegenüber dem sogenannten "Imidazolinrezeptor" Affinität zeigen (siehe beispielsweise Langin et al., Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). Die Imidazolinrezeptoren stehen mit der Regulierung des Blutdruckes, der Anpassung der Insulinfreisetzung und weiteren biologischen Funktionen (siehe beispielsweise Bousquet et al., Am. J. Med. 1989, (supp 3C), 105) in Verbindung. Weiterhin scheint es, daß die Imidazolinverbindungen in der Lage sind, die Noradrenalinfreisetzung in der Aorta und den pulmonaren Arterien, einschließlich der P1-Purinrezeptoren und Prostaglandinrezeptoren zu hemmen (siehe beispielsweise Göthert et al., Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Affinität gegenüber den Imidazolinrezeptoren und eine sehr geringe Affinität gegenüber den adrenergen α2-Rezeptoren auf.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bereit, wobei das Verfahren die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
worin
R'2 die obengegebene Definition besitzt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und HX eine Säure bedeutet, mit mindestens einem einmolaren Äquivalent Aminoacetaldehyddialkylacetal in einem polaren Lösungsmittel 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von -5°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches;
und
Cyclisieren der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (3) in einem wäßrigen sauren Medium 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 80°C
worin R' und R" jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die zu Verbindungen der allge­ meinen Formel (1) führt, worin R1 ein Wasserstoffatom dar­ stellt und R2 R'2 bedeutet.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren zwei weitere Stufen, bestehend aus der Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis 25°C, gefolgt von der Behandlung mit dem geeigneten Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren eine weitere Stufe, bestehend aus der Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin R'2 eine Alkoxygruppe darstellt, mit einem Desalkylierungsmittel.
In den Verbindungen (2) bedeutet R vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und HX stellt vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure dar. Das Aminoacetaldehyddialkylacetal, mit dem diese Verbindung umgesetzt wird, ist vorzugsweise ein Dimethyl- oder Diethylacetal. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol durchgeführt. Mehr bevorzugt wird die Umsetzung 15-17 Stunden lang in rückflußkochendem Methanol durchgeführt.
In den Verbindungen (3) stellen R' und R" vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe dar. Mehr bevorzugt werden die Verbindungen 16 bis 20 Stunden lang bei 40-60°C in 10%iger Chlorwasserstoffsäure erwärmt.
Die Base, die bei der Umwandlung der Verbindungen (1), worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, in die Verbindungen (1), worin R1 eine Alkylgruppe darstellt, verwendet wird, ist vorzugsweise Natriumhydrid. Die Umsetzung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), vor­ zugsweise bei 0°C durchgeführt werden.
Das Desalkylierungmittel, das bei der Umwandlung der Verbindung (1), worin R2 eine Alkoxygruppe darstellt, zu den Verbindungen (1), worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, verwendet wird, wird vorzugsweise aus Trimethylsilyliodid und wäßrigem Bromwasserstoff ausgewählt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) können aus den entsprechenden Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel (4)
durch Behandlung mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R die obengegebene Definition besitzt, in Gegenwart einer Säure HX, hergestellt werden. Am zweckmäßigsten ist der verwendete Alkohol Methanol und das verwendete HX Chlorwasserstoff.
Die Cyanoverbindungen (4) können ihrerseits aus den entspre­ chenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (5)
durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und anschlie­ ßender Umsetzung mit Ammoniak, gefolgt von einer Dehydrierung mit Phosphorpentoxid, hergestellt werden. Die Säuren (5) werden nach dem in J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872 beschriebenen Verfahren erhalten.
Schließlich stellt die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat bereit, das ein Benzofuranylimidazolderivat der allgemeinen Formel (1), wie oben beschrieben, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines solchen Derivates in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünner oder Trägerstoff enthält.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen Beispielen wurden die verschiedenen Verbindungen und Zwischenstufen durch ihre NMR-Spektren charakterisiert, die auf einem Varian Gemini 200-Spektrometer bei 200 MHz für 1H und bei 50 MHz für 13C aufgenommen wurden und tieffeldverschoben vom Resonanzsignal von Tetramethylsilan angegeben sind. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Büchi- Schmelzpunktgerät in Glaskapillaren gemessen und sind unkorrigiert. Die IR-Spektren wurden auf einem Nicolet 5PC FT-IR-Spektrophotometer aufgenommen.
Beispiel 1 2-(Benzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = H R2 = H a.) Herstellung von Benzofuran-2-carbonylchlorid
Thionylchlorid (12,5 ml) wurde zu einer Suspension aus Benzofuran-2-carbonsäure (20 g) in wäßrigem Benzol (250 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Durch Entfernung der flüchtigen Bestandteile blieb das ge­ wünschte Säurechlorid (21,8 g, 98%) zurück.
b.) Herstellung von Benzofuran-2-carboxamid
Benzofuran-2-carbonylchlorid (21,8 g) wurde in kleinen Portionen zu einer eiskalten Ammoniaklösung (200 ml, d = 0,91) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch stehen gelassen, um Raumtemperatur zu erreichen. Das gewünschte Carboxamid bildete einen Niederschlag. Der Feststoff wurde durch Filtration gesam­ melt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (17,8 g, 91%). IR: (KBr): 1661 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70-8,20 (d, 2H).
c.) Herstellung von 2-Cyanobenzofuran
Phosphorpentoxid (86 g) wurde zu einer Suspension von Benzofuran-2-carboxamid (17,8 g) in wasserfreiem Toluol (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die überste­ hende Lösung abdekantiert und der erhaltene Rückstand mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolfraktionen wur­ den eingedampft, so daß die Cyanoverbindung als Öl zu­ rückblieb (10,7 g, 68%). IR: (NaCl): 2231 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
d.) Herstellung von Methyl-Benzofuran-2-carboximidat­ hydrochlorid
2-Cyanobenzofuran (10,7 g) wurde in etherischer HCl (150 ml, 5 M) und Methanol (12 ml) aufgelöst. Das erhaltene Gemisch wurde 48 Stunden lang bei 4°C gehalten. Der er­ haltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet (13,4 g, 85%).
1H-NMR (DMSO-d6): 4,30 (s, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
e.) Herstellung von 2-(Benzofuran-2-yl)-imidazolhydro­ chlorid
Eine Lösung aus Aminoacetaldehyddimethylacetal (7,3 g) und Methylbenzofuran-2-carboximidathydrochlorid (13,4 g) in Methanol (135 ml) wurde bei 60°C 16 Stunden lang ge­ rührt. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingeengt. Es wurde Chlorwasserstoffsäure (750 ml, 2 M) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 60°C 16 Stunden lang ge­ rührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht und die freie Base mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen festen Rückstand, der in Diethylether/Ethanol aufgelöst wurde.
Zu der Lösung wurde etherische HCl gegeben. Das ausgefal­ lene Salz wurde durch Filtration gesammelt (12,5 g, 90­ %).
Fp. = 225-227°C
1H-NMR (DMSO-d6):
7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
110,4; 112,1; 121,2; 123,4; 124,9; 127,6; 127,8; 135,4; 141,1; 155,1.
Beispiel 2 1-Methyl-2-(benzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = CH3- R2 = H
Zu einer Lösung der freien Base (7,0 g), die bei 0°C aus 2-(Benzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid in DMF (50 ml) erzeugt worden ist, wurde 80%iges Natriumhydrid (1,4 g) in Mineralöl in 3 gleichen Portionen zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde im Verlauf von 15 Minuten bei 0°C tropfenweise Methyliodid (2,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und das Produkt wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht und die freie Base mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättiger Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen festen Rückstand, der in Diethylether/Ethanol aufgelöst wurde. Zu der Lösung wurde etherische HCl gegeben und das ausgefällte Salz durch Filtration gesammelt (8,1 g, 91%).
Fp. = 232-235°C
1H-NMR (DMSO-d6):
4,20 (s, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
38,4; 112,0; 112,2; 120,3; 123,3; 125,0; 126,1; 127,2; 128,0; 135,2; 140,2; 155,0.
Beispiel 3 2-(6-Methoxybenzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = H R2 = 6-Methoxy
Dieses wurde aus 6-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure nach den Verfahren a-e, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt;
Fp. = 245-248°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
3,90 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6):
56,1; 96,2; 110,7; 114,2; 120,6; 120,8; 123,6; 135,6; 140,0; 156,5; 160,4.
Beispiel 4 2-(6-Hydroxybenzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = H R2 = 6-Hydroxy
Die freie Base (3,0 g), die aus 2-(6-Methoxy-benzofuran-2- yl)-imidazolhydrochlorid erzeugt worden war, wurde mit einer 47%igen (Gew./Vol.) Lösung aus Bromwasserstoffsäure (30 ml) behandelt und das Gemisch 7 Stunden lang unter Rühren auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, in Wasser aufgelöst und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die freie Base wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab eine festen Rückstand, der in Diethylether/Ethanol aufgelöst wurde. Zu der Lösung wurde etherische HCl hinzugegeben, und das ausgefällte Salz wurde durch Filtration gesammelt (2,2 g, 66 %).
1H-NMR (DMSO-d6):
6,95 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
97,9; 110,8; 114,8; 119,4; 120,7; 123,6; 135,9; 139,2; 156,7; 158,9.
Beispiel 5 1-Ethyl-2-(benzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = C2H5- R2 = H
Dieses wurde aus 2-(Benzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid und Ethylbromid nach dem Verfahren aus Beispiel 2 hergestellt;
Fp. = 183-185°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
1,55 (t, 3H), 4,60 (q, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
15,4; 44,6; 112,2; 112,2; 121,0; 123,2; 124,4; 124,9; 127,1; 127,9; 134,4; 140,1; 155,1
Beispiel 6 2-(5-Bromobenzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = H R2 = 5-Brom
Dieses wurde aus 5-Brombenzofuran-2-carbonsäure nach den Verfahren a-e, wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt,
Fp. = 280°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
7,65 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
109,3; 114,1; 117,1; 121,6; 125,8; 129,9; 130,3; 135,0; 142,5; 154,0.
Beispiel 7 2-(5-Methoxybenzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = H R2 = 5-Methoxy
Diese wurde aus 5-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure nach den Verfahren a-e, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt;
Fp. = 232-235°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
56,0; 104,7; 110,3; 112,7; 116,9; 121,2; 128,3; 135,6; 141,8; 150,0; 157,0.
Beispiel 8 2-5(5-Hydroxybenzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = H R2 = 5-Hydroxy
Dieses wurde aus der freien Base, die aus 2-(5-Methoxy-ben­ zofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid nach dem Verfahren aus Beispiel 4 hergestellt worden war, hergestellt.
1H-NMR (DMSO-d6):
7,00 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
106,8; 110,3; 112,4; 117,1; 121,1; 128,4; 135,7; 141,2; 149,4; 155,1
Beispiel 9 1-Ethyl-2-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid R1 = C2H5- R2 = 6-Methoxy
Dieses wurde aus 2-(6-Methoxybenzofuran-2-yl)-imidazolhydro­ chlorid und Ethylbromid nach dem Verfahren aus Beispiel 2 hergestellt; Fp. = 259-261°C.
1H-NMR (DMSO-d6):
1,50 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
15,4; 44,4; 56,1; 96,0; 112,2; 114,5; 120,1; 120,5; 123,3; 123,8; 134,5; 138,8; 156,3; 160,2.
Die pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den folgenden Verfahrensweisen bestimmt.
Bindungsstudien
Die biologische Ausgangsbewertung der Affinitäten und Selektivitäten des adrenergen alpha1- und alpha2-Rezeptors sowie des Imidazolin-Vorzugsrezeptors (IR) in homogenisierter Ratten-Großhirnrinde wurde festgelegt, indem die Ki-Werte der Verbindungen bestimmt wurden, die 3H-Prazosin, 3H-Clonidin sowie 3H-Idazoxan in Gegenwart von (-)-Adrenalin nach dem Verfahren von Olmos et al. (J. Neurochem. 1991, 57: 1811-­ 1813) verdrängten.
Dieses in vitro-Modell ist insbesondere als Ausgangsscreening zum Studium der Affinität und Selektivität dieser Verbindungen an den Imidazolinrezeptoren nützlich. Die Ki (nM)-Werte der getesteten Verbindungen, die 3H-Idazoxan (4 nM) in Gegenwart von (-)-Adrenalin (10-6 M) (IR-Affinität), 3H-Clondidin (2 nM) und 3H-Prazosin (0,5 nM) aus der Bindung verdrängen sollen (adrenerge alpha2- bzw. alpha1- Rezeptoraffinität), sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Diese Tabelle zeigt die potentiellen Affinitäten und Selektivitäten der Verbindungen und zweier Standardmedikamente bezüglich dieser Rezeptoren.
Darüberhinaus wurden auch die Affinitäten der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen gegenüber anderen Rezeptoren bewertet, indem die Ki-Werte der Verbindungen bestimmt wurden, die 3H-Pyrilamin (1,1 nM) und 3H-Tiotidin (11,8 nM) in homogenisierter Meerschweinchen-Großhirnrinde aus der Bindung verdrängen sollen (H1- bzw. H2-Histaminrezeptor). Die Ki- Werte dieser Verbindungen ergaben einen höheren Wert als 10 µ­ M mit beiden Unterarten der Histaminrezeptoren.
In vivo Aktivität
Derzeit haben bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen (Beispiele 1, 2 und 3) eine funktionelle in vivo CNS Aktivität gezeigt, beispielsweise: das Fütterungsverhalten bei Ratten. Diese Verbindungen rufen im Vergleich mit der Kontrollgruppe eine akute (1-4 Std. nach der intraperitonealen Verabreichung von 25 mg/kg) Hyperphagie- Wirkung hervor (7-10fach, P < 0,05), die in ihrer Stärke geringer war, als die, die durch Idazoxan (10 mg/kg i. p.) verursacht worden war (cf. Tabelle 2: gesamte Nahrungsaufnahme (g/kg Körpergewicht) 1, 2 und 4 Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung der Verbindungen und des Standardarzneimittels Idazoxan).
Jedoch war Beispiel 2 nach den Daten, die sich aus den Bindungsstudien ergaben, an den I2-Imidazolin-Rezeptoren genauso wirkungsvoll wie Idazoxan, jedoch weitaus selektiver (cf. Tabelle 1). Weiterhin ist das Selektivitätsverhältnis für IR/alpha2 und IR/alpha1 angegeben.
Somit können diese Verbindungen als Appetitstimulantien und/oder Antianorexica eine therapeutische Wirkung aufweisen. Weitere, in verschiedenen Laboratorien erhaltene Daten sprechen ebenfalls für die therapheutische Wirkung der Imidazolin-Arzneimittel, die an den Imidazolinrezeptoren als Appetitstimulantien und/oder Antianorexica wirken (Jackson et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258-262).
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Wirkung auf die Serotoninrezeptoren besitzen.
Andererseits wurde aus dem Irwin Test, der mit Mäusen (4 Tiere, 50% männlich und weiblich) durchgeführt wurde, eine ungefähre LD50 erhalten, bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen (alle in einer Konzentration von 100 ml/kg i. p.) 72 Stunden lang nicht zum Tod führte. Damit war die ungefähre intraperitoneale LD0 bei Mäusen für diese Verbindungen größer als 100 mg/kg.
Gemäß ihrer physikalischen, chemischen und pharmazeutischen Eigenschaften können diese Verbindungen in einer Form herge­ stellt werden, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Solche oralen Präparate können in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen Präparationen, wie Elixiren, Sirupen oder Suspensionen, vorliegen.
Tabletten enthalten eine Verbindung oder ein nicht-toxisches Salz davon in einem Gemisch mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung der Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können inerte Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose oder Dextrose, Granulations- und Entmischungsmittel, wie Stärke, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Acacia, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstereat, Stearinsäure oder Talk, sein.
Präparate in Form von Kapseln können die Verbindung oder ein nicht-toxisches Salz davon in einer Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin, in einer Hartgelatinekapsel enthalten.
Präparate für die parenterale Verabreichung können in Form steriler injizierbarer Präparationen, wie Lösungen oder Suspensionen, beispielsweise in Wasser oder Salzlösung, vorliegen.
Aus Zweckmäßigkeits- und Genauigkeitsgründen bei der Handhabung werden die Präparate vorteilhafterweise in einer einheitlichen Dosierungsform verwendet. Für die orale Verabreichung enthält die einheitliche Dosierungsform 0,5 bis 300 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg der Verbindung, oder ein nicht-toxisches Salz davon. Die parenteralen einheitlichen Dosierungsformen enthalten 0,05 bis 20 mg der Verbindung oder ein nicht-toxisches Salz davon pro 1 ml Präparation.
Tabelle 1
Tabelle 2

Claims (9)

1. Benzofuranylimidazolderivat der allgemeinen Formel (1),
dadurch gekennzeichnet, daß
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
R2 für eine Hydroxygruppe oder R'2 steht, worin R'2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; oder
ein therapeutisch verträgliches Salz eines solchen Derivates.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
worin R'2 die obengegebene Definition besitzt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und HX für eine Säure steht,
mit mindestens einem einmolaren Äquivalent Aminoacetaldehyddialkylacetal in einem polaren Lösungsmittel 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 5°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches; und Cyclisieren in einem wäßrigen sauren Medium 1 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 80°C der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (3)
worin R' und R" jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, was zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) führt, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt und R2 für R'2 steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe 15 bis 17 Stunden lang in rückflußkochen­ dem Methanol durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Stufe bei 40 bis 60°C 16 bis 20 Stunden lang in 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, jedoch zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R1 ei­ ne Alkoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß es die 2 weiteren Stufen umfaßt, bestehend aus der Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis 25°C, gefolgt von der Behandlung mit dem geeig­ neten Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe bei 0°C mit Natriumhydrid in Dimethylformamid durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, jedoch zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß es die weitere Stufe einer Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin R'2 eine Alkoxygruppe dar­ stellt, mit einem Desalkylierungsmittel umfaßt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Desalkylierungsmittel aus Trimethylsilyliodid und wäßrigem Bromwasserstoff ausgewählt wird.
9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in einer einzelnen Dosis von 0,5 bis 300 mg zur oralen Verabreichnung und von 0,05 bis 20 mg zur parenteralen Verabreichung in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünner oder Trägerstoff enthält.
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