DE4229526A1

DE4229526A1 - Transplant capsule comprising tissue or cells and oxygen carriers - to introduce e.g. insulin producing cells into human body; has long life span owing to internal oxygen supply

Info

Publication number: DE4229526A1
Application number: DE19924229526
Authority: DE
Inventors: Juergen Dr Schrezenmeir
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-09-07
Filing date: 1992-09-07
Publication date: 1994-03-10
Anticipated expiration: 2012-09-08
Also published as: DE4229526B4

Abstract

A means for the introducing biologically active cells or tissues that form hormones or other effective agents into the human body is independent of the blood supply and comprises a closed vessel. The vessel is at least partially formed by a membrane or a capsule of selective permeability so that body fluids can permeate whilst antibodies and immune cells are excluded and in its interior contains haemoglobin that can be oxygenised or another oxygen carrier, such as fluorocarbon derivs., which surround the cells or the tissue. Also claimed is the means above contg. in its interior between the cells and the tissue scavenger substances that degrade or support the degradation of oxygen radicals and/or gas fumes. It was found that captive haemoglobin that can be oxygenised (not met haemoglobin) can transport oxygen thereby increasing the life span. Alternatively, other oxygen carriers such as fluorocarbon derivs. can be used. USE/ADVANTAGE - The new means are used as transplants, e.g. in diabetes mellitus. The transplants show a higher life span of the cells or tissues owing to its oxygen supply inside.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Aufnahme und zum Einbringen von biologisch aktiven Geweben oder Zellen in den menschlichen Körper, die von der Blutversorgung unabhängig sind und Hormone und andere Wirkstoffe bilden, bestehend aus einem geschlossenen Behältnis, in dessen Inneren das Ge webe oder die Zellen angeordnet sind und das zumin dest teilweise aus einer Membran bzw. Kapsel mit selektiver Permeabilität gebildet wird, durch wel che Körperflüssigkeiten hindurch diffundieren, An tikörper und Abwehrzellen jedoch zurückgehalten werden.The invention relates to a device for Admission and introduction of biologically active Tissues or cells in the human body that are independent of blood supply and hormones and form other active substances consisting of a closed container, inside which the Ge weave or the cells are arranged and that at least at least partially from a membrane or capsule selective permeability is formed by wel Diffuse body fluids through, An antibodies and defense cells, however, are retained become.

Derartige Vorrichtungen dienen dem Einbringen von biologisch aktiven, also lebenden Geweben oder Zel len in den menschlichen Körper, die deshalb als Transplantate bezeichnet werden. Sie sind aus dem Stande der Technik unter anderem auch aus den auf vorliegenden Anmelder zurückgehenden DE-A 39 42 116 und dem europäischen Patent 0 250 498 bekannt. Hierin werden Lösungswege aufgezeigt, wie die durch Implantation von Fremdgewebe ausgelösten und auf Abstoßung gerichteten Immunreaktionen und ohne sie zu unterdrücken dennoch erreicht werden kann, daß das Fremdgewebe nicht abgestoßen wird. Der Vor schlag richtet sich auf die Verwendung eines Be hältnisses, das mit einer Membran versehen ist, die eine Diffusion der Körperflüssigkeiten gestattet, andererseits jedoch Antikörper und Abwehrzellen zu rückhält. Das Ergebnis ist, daß das im Inneren an geordnete Gewebe oder die Körperzellen außerhalb der Reichweite der die Abstoßungsreaktionen bewir kenden Abwehrzellen zu liegen kommt. Konkret wird dieses Ziel durch entsprechende Wahl der Durchläs sigkeit der Membran im Bereich von etwa 10 000-50 000 Dalton erreicht.Such devices are used to introduce biologically active, i.e. living tissues or cells len in the human body, which is why Grafts are called. You are from the State of the art from among others present applicant declining DE-A 39 42 116 and European patent 0 250 498. Here, solutions are shown, such as through Implantation of foreign tissue triggered and on Rejection-directed immune reactions and without them to suppress can still be achieved that the foreign tissue is not rejected. The before blow is directed to the use of a Be ratio, which is provided with a membrane, the allows diffusion of body fluids, on the other hand, however, antibodies and immune cells too withholds. The result is that inside ordered tissues or the body cells outside the range of the rejection reactions defensive cells. Specifically this goal by appropriate choice of passages liquid in the range of about 10,000-50,000 daltons reached.

Alle Gewebe und Körperzellen können implantiert werden, die auf eine Versorgung durch Körperflüs sigkeit zur Erhaltung ihrer Funktion angewiesen sind. Im besonderen ist das Implantieren von Hor mone und andere Wirkstoffe produzierenden Geweben und Zellen beabsichtigt. Hierzu zählen insbesondere auch insulinerzeugende und folglich zur Bekämpfung der Zuckerkrankheit verwendbare Zellen.All tissues and body cells can be implanted be on a supply through body fluids instructed to maintain their function are. In particular, the implantation of Hor tissues producing mone and other active substances and cells intended. These include in particular also insulin-producing and consequently to combat cells usable in diabetes.

Im Rahmen der Erprobung der soeben beschriebenen Transplantate konnten die Vorschläge eine überzeu gende Bestätigung erfahren. Als einer breiten An wendung in der Humanmedizin entgegenstehend mußte festgestellt werden, daß die Lebensdauer der Trans plantate vergleichsweise gering ist und demzufolge ein unvertretbar häufiger Austausch erforderlich wird.As part of testing the just described Transplants were able to convince the proposals receive the appropriate confirmation. As a wide range conflict in human medicine found that the life of the Trans plantate is comparatively small and therefore an unacceptably frequent exchange is required becomes.

Hiervon ausgehend hat sich die Erfindung die Schaf fung von Transplantaten zur Aufgabe gemacht, bei denen eine höhere Lebensdauer der im Inneren des Behältnisses befindlichen Gewebe oder Zellen er reicht wird.Proceeding from this, the invention has the sheep the task of transplants which have a longer lifespan inside Tissue or cells in the container is enough.

Ausgehend von den Vorrichtungen gattungsgemäßer Art wird als Lösung vorgeschlagen, daß im Inneren des Behältnisses (oxygenierbares) Hämoglobin oder an dere Sauerstoffträger eingebracht sind, die das Ge webe oder die Zellen umgeben.Based on the devices of the generic type is proposed as a solution that inside the Container (oxygenable) or hemoglobin whose oxygen carriers are introduced, the Ge weave or surround the cells.

Eine der entscheidenden Grundlagen vorliegender Er findung ist die Erkenntnis, daß die verkürzte Le bensdauer von Geweben oder Zellen auf eine verrin gerte Sauerstoffversorgung zurückzuführen ist. Ob wohl ein Passieren von Nährstoffen und Sauerstoff durch die Membran grundsätzlich möglich ist, wird dennoch die Versorgung über Gebühr beeinträchtigt. Ausgehend hiervon wird zur Lösung dieses Problems die Einbringung von Hämoglobin oder eines anderen Sauerstoffträgers im Inneren des Behältnisses vor geschlagen.One of the crucial bases of the present Er is the realization that the shortened Le life of tissues or cells reduced to one increased oxygen supply. Whether probably a passage of nutrients and oxygen through the membrane is basically possible nevertheless the supply is unduly impaired. Proceeding from this will solve this problem the introduction of hemoglobin or another Oxygen carrier in the interior of the container beaten.

Bekanntlich ist das im Blut befindliche Hämoglobin in der Lage, den molekularen Sauerstoff an sich zu binden und unter entsprechend sauerstoffarmen Be dingungen wieder abzugeben. Nach diesem Prinzip er folgt der Sauerstofftransport im Körper, indem das Hämoglobin beim Passieren der Lunge Sauerstoff aus der Atemluft übernimmt, die durch die das Hämoglo bin aufweisenden Erythrozyten mit dem Blut zu den peripheren Zellen transportiert wird, wo die Abgabe erfolgt. Der Wirkung in vorliegendem Fall beruht im wesentlichen darauf, daß aufgrund der hohen Bin dungsfähigkeit des Sauerstoffes das Hämoglobin oder andere Sauerstoffträger den Sauerstoff von außen aufnehmen und zum Mittelpunkt des Behältnisses, also dort, wo sich die Körperzellen und das Gewebe befindet, transportieren bzw. weitergeben. Eine wesentlich erhöhte Sauerstoffversorgung von Gewebe oder Zelle ist durch die Verbesserung des im we sentlichen in radialer Richtung erfolgenden Trans portes durch das Transplantat bewirkt. Dieses Er gebnis ist insoweit überraschend, da ein Transport von Sauerstoff mit Hilfe des Hämoglobins nach dem bisherigen Verständnis immer zur Voraussetzung hatte, daß sich das Hämoglobin mit dem gebundenen Sauerstoff selbst von dem Ausgangspunkt also z. B. der Lunge bis zur Abgabestelle in den peripheren Gewebe begibt. Überraschend ist, daß durch statio näres Hämoglobin ein Sauerstofftransport möglich ist. Klarzustellen ist, daß das Implantieren von oxygenierbarem Hämoglobin und nicht etwa das be reits oxydierte Methhämoglobin erforderlich ist. Die entscheidende Verbesserung der Sauerstoffver sorgung der lebenden Gewebe und Zellen des Trans plantates verbessern die Lebensfähigkeit und erhö hen die Lebensdauer der entsprechenden Gewebe und Zellen beträchtlich.It is known that the hemoglobin in the blood able to take the molecular oxygen in itself bind and under appropriately low-oxygen loading to submit conditions again. According to this principle he follows the oxygen transport in the body by the Hemoglobin from passing through the lungs releases oxygen the breath that passes through the hemoglo am showing erythrocytes with the blood to the peripheral cells is transported where the delivery he follows. The effect in the present case is based on essential that due to the high bin the ability of oxygen to hemoglobin or other oxygen carriers the oxygen from outside record and become the center of the container, where the body cells and the tissue are located, transport or pass on. A significantly increased oxygen supply to tissues or cell is by improving the im we significant trans occurring in the radial direction portes caused by the graft. This he The result is surprising in that there is a transport of oxygen with the help of hemoglobin after previous understanding is always a requirement had that the hemoglobin with the bound Oxygen itself from the starting point, e.g. B. the lungs to the delivery point in the peripheral Tissue. It is surprising that statio oxygen hemoglobin possible is. It should be made clear that the implantation of oxygenatable hemoglobin and not the be already oxidized methhemoglobin is required. The decisive improvement in oxygen ver care of the living tissues and cells of the trans plantates improve viability and increase hen the lifespan of the corresponding fabric and Cells considerable.

Im Rahmen der Erfindung können neben Hämoglobin an dere Sauerstoffträger Verwendung finden. Im spe ziellen wird in einer Weiterbildung als Sauerstoff träger Blutersatzstoff, wie z. B. die Gruppe der Fluorocarbon-Derivate vorgeschlagen, die in ihrer Funktion vergleichbar sind. In the context of the invention, in addition to hemoglobin whose oxygen carriers are used. In the spe is in a training course as oxygen sluggish blood substitute, such as B. the group of Fluorocarbon derivatives suggested in their Function are comparable.

Die optimale Sauerstoffversorgung ist dann sicher gestellt, wenn das Gewebe oder die Zellen allseitig durch Hämoglobin oder einen anderen Sauerstoffträ ger umschlossen sind, die eine konzentrische und in radialer Richtung erfolgende Versorgung mit Sauer stoff gestattet. Maximale Lebensdauer und bessere Funktion ist das Resultat.The optimal oxygen supply is then secure posed when the tissue or the cells are all-round by hemoglobin or another oxygen carrier are enclosed, which are concentric and in radial supply of acid fabric allowed. Maximum life and better Function is the result.

Grundsätzlich steht im Rahmen der Erfindung frei, auf welche Weise das Hämoglobin oder der andere Sauerstoffträger im Inneren des Behältnisses also in dem durch die Membran umschlossenen und defi niertem Raum eingebracht sind. Grundsätzlich ist eine Lösung in der dort befindlichen Flüssigkeiten denkbar. Bevorzugt ist der Aufbau einer aus Zell struktur gebildeten Matrix, in denen das Hämoglobin oder der andere Sauerstoffträger immobilisiert ist.Basically, the scope of the invention is free in which way the hemoglobin or the other So oxygen carrier inside the container in the defi nated room. Basically is a solution in the liquids there conceivable. The construction of a cell is preferred structurally formed matrix in which the hemoglobin or the other oxygen carrier is immobilized.

Als Alternative zur Einbringung einer Matrix inner halb der Membran empfiehlt sich die Verwendung ei ner immunseparierenden Matrix, die sich dadurch de finiert, daß die Membran ebenfalls durch die Matrix gebildet wird, die demnach selbst das Permeieren der Antikörper und Abwehrzellen unterbindet, gleichzeitig jedoch den Durchtritt von Nährstoffen und Sauerstoffen erlaubt. Das hierfür besonders ge eignete Material wird Barium-Alginat vorgeschlagen.As an alternative to inserting a matrix inside half of the membrane, the use of egg is recommended an immune-separating matrix, which de finishes that the membrane is also through the matrix is formed, which therefore itself permeating which prevents antibodies and immune cells, at the same time, however, the passage of nutrients and oxygen allowed. This especially ge suitable material is suggested barium alginate.

Im folgenden wird eine weitere, die Lebensdauer der biologisch aktiven und im Körper implantierten Ge webe oder Zellen erhöhende Maßnahme beschrieben. Ausdrücklich hinzuweisen ist, daß diese Maßnahme einerseits unabhängig von der bisher gegebenen Lehre der Erfindung angewendet und eingesetzt wer den kann, andererseits jedoch zur Erzielung syner gistischer Effekte auch gleichzeitig angewendet werden können.The following is another, the lifespan of the biologically active and implanted in the body Weave or cell-increasing measure described. It should be explicitly stated that this measure on the one hand regardless of the previously given Teaching of the invention applied and used who that can, on the other hand, to achieve synergy gistic effects also applied simultaneously can be.

Die auf Abstoßung gerichteten Immunreaktionen bei Einbringung eines lebenden Implantates in den men schlichen Körper erfolgt nach verschiedenen Reakti onsmechanismen. So werden durch Phagozyt sog. Freß zellen, durch Lymphozyten bzw. Antikörper die Ab stoßungen unmittelbar oder doch zumindest mittelbar bewirkt. Letztere erfolgt unter anderem durch die Erzeugung und Freisetzung aggressiver Substanzen wie Sauerstoffradikale und Stickoxyde, die ihrer seits unmittelbar auf die implantierten Zellen und Gewebe einwirken. Durch das Umgeben der Gewebe und Zellen mit der Membran wird eine Immunisolation in soweit erreicht, als eine Permeabilität für größere Zellen und Moleküle und insbesondere der Antikörper und Abwehrzellen ausgeschlossen wird. Die Grenze liegt in Abhängigkeit von der Membran etwa zwischen 10 000-50 000 Dalton. Zu den kleinere Molekülen, die durch die Membran permeieren können, zählen die Sauerstoffradikale und Stickoxyde. Um sie dennoch an einem Zugriff auf das transplantierte Gewebe zu hindern, ist erfindungsgemäß vorgeschlagen, im In neren des Behältnisses zwischen Gewebe bzw. Zellen und Membran Scavenger-Substanzen bleibend einzu bringen, die Sauerstoffradikale und/oder Stickoxyde abbauen oder zumindest deren Abbau unterstützen. The immune reactions aimed at rejection Insertion of a living implant into the men creeping body occurs after different reactions mechanisms. So phagocytic so-called cells, by lymphocytes or antibodies the Ab impacts directly or at least indirectly causes. The latter is done by, among others Generation and release of aggressive substances like oxygen radicals and nitrogen oxides, theirs hand directly on the implanted cells and Soak in tissue. By surrounding the tissues and Cells with the membrane will immunocontrol in as far as permeability for larger ones Cells and molecules and especially the antibodies and defense cells is excluded. The border depending on the membrane lies between 10,000-50,000 daltons. To the smaller molecules, that can permeate through the membrane count those Oxygen radicals and nitrogen oxides. To them anyway access to the transplanted tissue prevent, is proposed according to the invention in neren of the container between tissue or cells and membrane scavenger substances bring the oxygen radicals and / or nitrogen oxides dismantle or at least support their dismantling.

Diese "Scavenger"-Substanzen, für die ein entspre chender Fachausdruck in der deutschen Sprache zu fehlen scheint, sind dadurch charakterisiert, daß eingedrungenden Sauerstoffradikale bzw. Stickoxyde abgefangen und abgebaut werden, bevor sie das Ge webe bzw. die Zelle erreichen und ihr Zerstörungs werk beginnen können. Ziel ist es, den Abbau oder die Umwandlung von Sauerstoffradikalen zu bewirken oder wenigstens nach Art eines Katalysators zu be schleunigen und fördern.These "scavenger" substances for which one is appropriate appropriate technical term in the German language seems to be absent, are characterized in that Penetrating oxygen radicals or nitrogen oxides intercepted and mined before the Ge weave or reach the cell and its destruction can start work. The goal is to breakdown or to effect the conversion of oxygen radicals or at least in the manner of a catalyst accelerate and promote.

Ohne Beschränkung der Allgemeinheit werden hierfür Enzyme vorgeschlagen, die als Katalysator wirken und die Umwandlung von Sauerstoffradikalen zu Sauer stoff und Wasser bzw. die von Stickoxyden zu we niger gefährlichen Substanzen beschleunigen und un terstützen.Without restricting generality, we will do this Enzymes proposed that act as a catalyst and the conversion of oxygen radicals to acid substance and water or that of nitrogen oxides to we accelerate less dangerous substances and un support.

Ein derartiges Enzym ist Superoxyddismutase, durch welches das Sauerstoffradikal zu Wasserstoffperoxyd umgesetzt wird, dessen anschließende Zerlegung in Wasser und Sauerstoff durch das Enzym Katalase be schleunigt und gefördert wird.One such enzyme is superoxide dismutase, by which converts the oxygen radical to hydrogen peroxide is implemented, its subsequent decomposition into Water and oxygen through the enzyme catalase be accelerated and promoted.

Die Anordnung geschieht zwischen Gewebe bzw. Zelle und Membran. Die Verwirklichung und Umsetzung kann dadurch erfolgen, daß die eingesetzten Substanzen, also beispielsweise die Enzyme, durch die Membran nicht permeieren können oder sie sind in einer Ma trix innerhalb des Behältnisses untergebracht oder aber chemisch an den Raum innerhalb des Behältnis ses gebunden. The arrangement occurs between tissue or cell and membrane. Realization and implementation can in that the substances used, for example the enzymes, through the membrane cannot permeate or they are in a measure trix housed inside the container or but chemically to the space inside the container ses bound.

Zur Erreichung einer möglichst vollständigen Umset zung der eindringenden sauerstoffradikale und/oder Stickoxyde ist empfehlenswert, die abbauend wirken den Substanzen auf der Innenseite der Membran zu immobilisieren, um frühzeitig die Umsetzung und den Abbau in die Wege leiten zu können.To achieve the most complete implementation possible penetration of the penetrating oxygen radicals and / or Nitrogen oxides are recommended that have a degrading effect the substances on the inside of the membrane immobilize in order to implement the Initiate dismantling.

Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Er findung lassen sich dem nachfolgenden Beschrei bungsteil entnehmen, in dem anhand der Zeichnung Ausführungsbeispiele der Erfindung näher erläutert sind. In den dargestellten Figuren sind Schnitte durch die als Kapsel einsetzbaren erfindungsgemäßen Vorrichtungen dargestellt. Es zeigen:Further details, features and advantages of the Er can be found in the following description Take part of the exercise, in the drawing Embodiments of the invention explained in more detail are. In the figures shown are cuts by the inventive capsule Devices shown. Show it:

Fig. 1 eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit Membran und leerem Zwischen raum, Fig. 1 shows a device according to the invention with the membrane and empty intermediate space,

Fig. 2 eine Anordnung mit Membran und Matrix, Fig. 2 shows an arrangement with the membrane and matrix,

Fig. 3 eine Anordnung mit Matrix ohne Membran. Fig. 3 shows an arrangement with a matrix without a membrane.

In Fig. 1 ist in schematischer Darstellung eine kugelförmige Membran (1) gezeigt, bei der im Zen trum der Kugel das Gewebe (2) angeordnet ist. Da zwischen befindet sich ein Zwischenraum (3), in welchem die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Sub stanzen, nämlich der Sauerstoffträger, also z. B. Hämoglobin und/oder die Scavenger-Substanzen ange ordnet sind. Sie können innerhalb der Membran al lein aufgrund der Tatsache gehalten werden, daß ein Permeieren durch die Membran unterbunden ist.In Fig. 1, a spherical membrane ( 1 ) is shown in a schematic representation, in which the tissue ( 2 ) is arranged in the center of the ball. Since there is an intermediate space ( 3 ) in which punch the Sub proposed according to the invention, namely the oxygen carrier, so z. B. hemoglobin and / or the scavenger substances are arranged. They can be kept alone within the membrane due to the fact that permeating through the membrane is prevented.

Die in Fig. 2 gezeigte Anordnung enthält im Raum zwischen Membran (1) und Gewebe (2) eine Matrix (4), in der die Sauerstoffträger und Scavenger-Sub stanzen immobilisiert und räumlich fixiert werden.The arrangement shown in Fig. 2 contains in the space between membrane ( 1 ) and tissue ( 2 ) a matrix ( 4 ) in which the oxygen carriers and scavenger substances are immobilized and spatially fixed.

In Fig. 3 schließlich findet eine Matrix (4) Ver wendung, die - ohne eine zusätzliche Membran ver wenden zu müssen - die immunisolierenden Funktionen neben der Immobilisierung der Sauerstoffträger und Scavenger-Substanzen zu übernehmen gestattet. Die Matrix übernimmt somit auch die Funktion der Mem bran.In Fig. 3, finally, a matrix ( 4 ) is used, which - without having to use an additional membrane - allows the immune-isolating functions to be carried out in addition to the immobilization of the oxygen carriers and scavenger substances. The matrix thus also takes on the function of the membrane.

Im Ergebnis erhält man eine Vorrichtung, die das langlebige Einbringen biologisch aktiver Gewebe bzw. Zellen in den menschlichen Körper gestattet.The result is a device that long-lasting introduction of biologically active tissue or cells in the human body.

Claims

1. Device for receiving and introducing biologically active tissues or cells into the human body, which are independent of the blood supply and form hormones and other active substances, consisting of a closed container, inside which the tissue or cells are indicated are arranged and which is at least partially formed from a membrane or capsule with selective permeability, through which body fluids diffuse, but antibodies and defense cells are retained, characterized in that (oxygenable) hemoglobin or other oxygen carriers are introduced into the interior of the container that surround the tissue ( 2 ) or the cells.

2. Device according to claim 1, characterized records that the oxygen carrier is a blood substitute substance, in particular a fluorocarbon derivative.

3. Apparatus according to claim 1 or 2, characterized in that hemoglobin or other oxygen carriers enclose the tissue ( 2 ) or the cells on all sides.

4. Device according to one of claims 1 to 3, characterized in that hemoglobin or other oxygen carrier is arranged in a matrix ( 4 ).

5. Device according to one of claims 1 to 4, characterized by an immune-separating matrix ( 5 ), such as barium alginate.

6. Device for receiving and introducing biologically active tissues or cells into the human body, which are independent of the blood supply and form hormones and other active substances, consisting of a closed container, inside which the tissue or cells are indicated are arranged and which is at least partially formed from a membrane or capsule with selective permeability, through which body fluids diffuse, but antibodies and defense cells are retained, characterized in that there is between the tissue ( 2 ) or cells and Membrane ( 1 ) scavenger substances are introduced which break down the sow radicals and / or nitrogen oxides or support their breakdown.

7. The device according to claim 6, characterized by enzymes as scavenger substances.

8. The device according to claim 7, characterized through the enzymes superoxide dismutase and catalase.

9. Device according to one of claims 6 to 8, characterized in that the Scavenger Substan zen in a matrix ( 4 ) and / or chemically bound and / or can not permeate through the membrane ( 1 ).

10. Device according to one of claims 6 to 9, characterized by attachment on the inside of the membrane ( 1 ).