DE4127442C2 - Aqueous dispersion of fluorocarbon-containing phospholipid vesicles and a process for their preparation - Google Patents
Aqueous dispersion of fluorocarbon-containing phospholipid vesicles and a process for their preparationInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige Dispersion Fluor carbon enthaltender Phospholipidvesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Phospholipidvesikeldispersion ist vor allem als gastransportierendes Medium und als Diagnostikum sowohl in biolo gischen Systemen in vivo als auch in vitro einsetzbar.The present invention relates to an aqueous dispersion of fluorine carbon-containing phospholipid vesicle and a process for their Manufacturing. This phospholipid vesicle dispersion is primarily as gas transport medium and as a diagnostic both in biolo systems can be used in vivo as well as in vitro.
Fluorcarbone sind in der Form wäßriger Emulsionen wegen ihrer che mischen Inertheit und des Gaslösevermögens geeignet, in biologi schen Systemen den Sauerstofftransport zu gewährleisten. In der geeigneten Form, d. h. im Gemisch mit Elektrolyten, Energieträgern und onkotisch wirkenden Substanzen können sie als Blutersatzstoffe und als spezielle O₂-transportierende pharmazeutische Präparate zur Behandlung des Schocks, des Herzinfarkts und der cerebralen Ischämie angewendet werden. Weitere Anwendungen sind die Unter stützung der Radio- und Chemotherapie maligner Tumoren und als Kontrastmittel in der Röntgen-, Magnetresonanz- und Ultraschall diagnostik.Fluorocarbons are in the form of aqueous emulsions because of their che mix inertness and gas solubility suitable, in biological systems to ensure oxygen transport. In the appropriate form, d. H. in a mixture with electrolytes, energy sources and oncotic substances can be used as blood substitutes and as special O₂-transporting pharmaceutical preparations for the treatment of shock, heart attack and cerebral Ischemia can be applied. Other applications are the sub support of radio and chemotherapy of malignant tumors and as Contrast media in X-ray, magnetic resonance and ultrasound Diagnosis.
Als Fluorcarbone werden bevorzugt cyclische bzw. polycyclische Fluorkohlenstoffe, z. B. Perfluordecalin und tertiäre aliphatische oder cyclische Amine eingesetzt. Wegen der Geschwindigkeit der Ex kretion der Fluorcarbone aus dem lebenden Organismus müssen Para meter wie Molekülmasse, Dampfdruck und kritische Löslichkeitstem peratur in n-Hexan (als ein Maß für die Lipidlöslichkeit) streng beachtet werden.Cyclic or polycyclic are preferred as fluorocarbons Fluorocarbons, e.g. B. perfluorodecalin and tertiary aliphatic or cyclic amines used. Because of the speed of the ex Cretion of fluorocarbons from the living organism must Para meters such as molecular weight, vapor pressure and critical solubility test strictly in n-hexane (as a measure of lipid solubility) get noticed.
Die Herstellung wäßriger, mit dem menschlichen Blut kompatibler Fluorcarbonemulsionen macht biokompatible Emulgatoren erforder lich. Zu einem gewissen Maße erfüllen Ethylenoxid-Propylenoxid- Blockpolymeremulgatoren (im folgenden EO-PO-Blockpolymeremulgato ren genannt) diese Anforderungen. Dessen ungeachtet werden einige grundlegende Nebenwirkungen bei der Applikation von Fluorcarbon emulsionen den Blockpolymeremulgatoren zugeschrieben (Anaphylak tische Reaktionen, Komplementaktivierung, Leukocytopenie). The production of watery, more compatible with human blood Fluorocarbon emulsions require biocompatible emulsifiers Lich. To a certain extent, ethylene oxide propylene oxide Block polymer emulsifiers (hereinafter EO-PO block polymer emulsifiers ren called) these requirements. Regardless, some will fundamental side effects when applying fluorocarbon emulsions attributed to block polymer emulsifiers (Anaphylak reactions, complement activation, leukocytopenia).
Zusätzlich sind einige physikalische Parameter der Emulsionsbil dung und Emulsionsstabilisierung mit Blockpolymeremulgatoren nicht optimal gelöst. So ist die Stabilität entsprechender Fluorcarbon emulsionen bei Raumtemperatur und die notwendige Langzeitstabili tät der Lagerung unbefriedigend; eine thermische Sterilisierung der medizinischen Präparate ist nicht möglich.In addition, some physical parameters of the emulsion are dung and emulsion stabilization with block polymer emulsifiers not optimally solved. So is the stability of corresponding fluorocarbon emulsions at room temperature and the necessary long-term stability storage unsatisfactory; thermal sterilization medical preparations are not possible.
Probleme, die die Resttoxizität des Blockpolymeremulgators betref fen, können überwunden werden, wenn an dessen Stelle Phospholipi de, z. B. Ei- oder Sojalecithine, eingesetzt werden.Problems related to the residual toxicity of the block polymer emulsifier fen can be overcome if in its place Phospholipi de, e.g. B. egg or soy lecithins can be used.
YOKOYAMA (Green Cross Corp., Osaka) beansprucht mit US-Patent 3.962.439 (1976) eine Fluorcarbonemulsion als Blutersatzmittel, die ein Fluorcarbon mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen mit einer Kon zentration von 10 bis 40% enthält und durch ein Phospholipid in Verbindung mit langkettigen Fettsäuren, deren Salzen oder Mono glyceriden als Emulgatorgemisch stabilisiert wird.YOKOYAMA (Green Cross Corp., Osaka) claims US patent 3.962.439 (1976) a fluorocarbon emulsion as a blood substitute, which is a fluorocarbon with 9 to 11 carbon atoms with a con contains concentration of 10 to 40% and in by a phospholipid Connection with long-chain fatty acids, their salts or mono glycerides is stabilized as an emulsifier mixture.
H. SLOVITER schützt mit US-P 4.397.870 einen Prozeß zur Erhöhung der intravasalen Verweilzeit von Fluorcarbonemulsionen im Blut kreislauf des lebenden Organismus, indem in das zirkulierende Blut Lecithin als Emulgator zur Aufrechterhaltung einer hohen Blut lipidkonzentration injiziert wird. Der gleiche Erfinder beschreibt in US-P 4.497.829 ein Verfahren zur Herstellung stabiler Fluorcar bonemulsionen, wonach durch Ultraschalleinwirkung Phospholipide in physiologischen Lösungen mit Perfluordecalin, F-Methyldecalin, F- Tripropylamin oder F-Tributylamin in Konzentrationen von 30 bis 75% emulgiert werden. Die Teilchengrößen betragen im Durchschnitt 200 nm.H. SLOVITER protects a process for increasing with US-P 4,397,870 the intravascular residence time of fluorocarbon emulsions in the blood circulation of the living organism by putting in the circulating blood Lecithin as an emulsifier to maintain high blood lipid concentration is injected. The same inventor describes in U.S. Patent 4,497,829 discloses a process for making stable fluorocars bonemulsions, after which by ultrasound exposure to phospholipids physiological solutions with perfluorodecalin, F-methyldecalin, F- Tripropylamine or F-tributylamine in concentrations from 30 to 75% can be emulsified. The particle sizes are on average 200 nm.
Fluorcarbonemulsionen mit extrem hohen Fluorcarbongehalten von 30 bis 125% w/v in Form des F-Octylbromids werden von D. LONG jr mit EP 307.087 (1988) beansprucht. Das Wesen der Erfindung ist, daß als Emulgatoren Lecithin, anionische Tenside oder Fluortenside An wendung finden. Als onkotisch wirkende Komponente wird Mannitol eingesetzt, und zur Emulgierung dient ein spezieller Prozeß unter Einbeziehung einer Druckhomogenisierung. Fluorocarbon emulsions with extremely high fluorocarbon contents of 30 up to 125% w / v in the form of F-octyl bromide are used by D. LONG jr EP 307.087 (1988) claims. The essence of the invention is that as emulsifiers lecithin, anionic surfactants or fluorosurfactants find application. Mannitol is used as an oncotic component used, and a special process is used for emulsification Inclusion of pressure homogenization.
Ein weiteres Beispiel für konzentrierte stabile wäßrige Fluorcar bonemulsionen wird von SCHWEIGHART und KAYHART von Air Products and Chemicals in EP 282.949 (1988) gegeben. Die Erfinder erzielen stabile Fluorcarbonemulsionen größer 60% w/v Fluorcarbon, indem neben einem Phospholipid-Emulgator 5 bis 30% Triglyceride lang kettiger Fettsäuren als Co-surfactant angewendet werden. Eine be vorzugte Komposition besteht demnach aus 75% Perfluordecalin, 1 bis 2% Phospholipid und 20% Fettsäuretriglycerid. Bei einer optimalen Zusammensetzung der Emulsion beträgt die mittlere Teil chengröße 150 nm und ist bei 25°C 30 Tage stabil.Another example of concentrated stable aqueous fluorocar bonemulsions is provided by SCHWEIGHART and KAYHART by Air Products and Chemicals in EP 282,949 (1988). The inventors achieve stable fluorocarbon emulsions greater than 60% w / v fluorocarbon by in addition to a phospholipid emulsifier 5 to 30% triglycerides long chain fatty acids can be used as co-surfactants. A be preferred composition consists of 75% perfluorodecalin, 1 up to 2% phospholipid and 20% fatty acid triglyceride. At a optimal composition of the emulsion is the middle part size 150 nm and is stable at 25 ° C for 30 days.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, eine wäßrige Disper sion Fluorcarbon enthaltender Phospholipidvesikel und ein Verfah ren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, wobei die Fluorcarbone, die bisher mit Lipiden und Zusatzstoffen in Form klassischer Emul sionen als Emulsionspartikel stabilisiert wurde, nunmehr in käfig artige Phospholipidbilayerstrukturen (Vesikel) eingeschlossen sind.The invention is based on the object of an aqueous disperser sion fluorocarbon-containing phospholipid vesicle and a process to develop their production, whereby the fluorocarbons, the so far with lipids and additives in the form of classic emuls Sions was stabilized as an emulsion particle, now in a cage like phospholipid bilayer structures (vesicles) included are.
Es wurde erfindungsgemäß eine wäßrige Dispersion Fluorcarbon ent haltender Phospholipidvesikel gefunden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß in der wäßrigen Dispersion die Phospholipidvesikel ein oder mehrere sauerstofftransportierende Fluorcarbone in einer Kon zentration zwischen 2 und 100% w/v käfigartig und mit lammellarer Schichtstruktur ausgebildet eingeschlossen enthalten und die wäß rige Dispersion diese Phospholipidvesikel mit einer einheitlichen Teilchengröße zwischen 200 und 400 nm enthält.According to the invention, an aqueous fluorocarbon dispersion was ent holding phospholipid vesicles found, which are characterized is that the phospholipid vesicles in the aqueous dispersion or more oxygen-transporting fluorocarbons in one con concentration between 2 and 100% w / v cage-like and with lambellar Layered structure included included and the aq rige dispersion these phospholipid vesicles with a uniform Contains particle size between 200 and 400 nm.
Die erfindungsgemäße Phospholipidvesikel sind die aus den natür lichen Phospholipiden hergestellten, wie aus Sojalecithine, Ei lecithine, oder die aus den synthetischen Phospholipiden herge stellten, wie aus 1,2-Dilauroyl-glycero-3-phosphorylcholin, 1,2- Distearoyl-glycero-3-phosphorylethanolamin, oder deren Derivate.The phospholipid vesicles according to the invention are those from the natural Lichen phospholipids, such as egg soy lecithins lecithins, or those derived from synthetic phospholipids made from 1,2-dilauroyl-glycero-3-phosphorylcholine, 1,2- Distearoyl-glycero-3-phosphorylethanolamine, or their derivatives.
Die erfindungsgemäßen sauerstofftransportierenden Fluorcarbone sind aus der Gruppe der geradkettigen und verzweigten Fluoralkane, der Mono- und Polycyclo-Fluoralkane, der aliphatischen tertiären Fluoramine, der cyclischen Fluoramine, der alicyclischen Fluor aminoether, der aliphatischen und polycyclischen Fluorether, der Bis-(Fluoralkyl)ethene, der Fluoralkylhalogenide oder aus Gemi schen von diesen ausgewählt. (Das Symbol F - bzw. Fluor - bedeutet nach J.A. Young, J. Chem. Doc. 14 (1974) 98 den perfluorierten Zustand der nachfolgend genannten chemischen Verbindung.)The oxygen-transporting fluorocarbons according to the invention are from the group of straight-chain and branched fluoroalkanes, the mono- and polycyclo-fluoroalkanes, the aliphatic tertiary Fluoramines, the cyclic fluoramines, the alicyclic fluorine aminoether, the aliphatic and polycyclic fluoroether, the Bis- (fluoroalkyl) ethenes, the fluoroalkyl halides or from Gemi selected by these. (The symbol F - or fluorine - means after J.A. Young, J. Chem. Doc. 14 (1974) 98 den perfluorinated Condition of the chemical compound mentioned below.)
Erfindungsgemäß bevorzugte sauerstofftransportierende Fluorcarbone sind Fluor-Octan bis Fluor-Dodecan, Fluor-n-butyl-cyclohexan, Fluor-Decalin, Fluor-Methyldecalin, Fluor-Tripropylamin, Fluor- Dibutylmethylamin, Fluor-Tributylamin, Fluor-Cyclohexylmethyl morpholin, Fluor-Alkylsubstituierte Cyclohexylmorpholine, Fluor- Cyclohexylpiperidin und deren Fluor-Alkylderivate, Fluor-Cyclo hexyloxyethylmorpholin, Fluor-n-dihexylether, Fluor-2,5-dioxabi cyclo[4.4.0]decan, Fluor-4-methyloxymethyl-2,5-dioxabicyclo- [4.4.0]decan, Fluor-4-ethoxymethyl-2,5-dioxabicyclo[4.4.0]decan, Bis-(Fluorhexyl)ethen, Bis-(Fluorbutyl)ethen, Fluor-Octylchlorid, Fluor-Hexylbromid, Fluor-Octylbromid oder ein oder mehrere Gemi sche von diesen.Preferred oxygen-transporting fluorocarbons according to the invention are fluoro-octane to fluoro-dodecane, fluoro-n-butyl-cyclohexane, Fluorine-decalin, fluorine-methyldecalin, fluorine-tripropylamine, fluorine Dibutylmethylamine, fluoro-tributylamine, fluoro-cyclohexylmethyl morpholine, fluoro-alkyl substituted cyclohexylmorpholines, fluoro Cyclohexylpiperidine and their fluoro-alkyl derivatives, fluoro-cyclo hexyloxyethylmorpholine, fluoro-n-dihexyl ether, fluoro-2,5-dioxabi cyclo [4.4.0] decane, fluoro-4-methyloxymethyl-2,5-dioxabicyclo- [4.4.0] decane, fluoro-4-ethoxymethyl-2,5-dioxabicyclo [4.4.0] decane, Bis (fluorohexyl) ethene, bis (fluorobutyl) ethene, fluoro-octyl chloride, Fluoro-hexyl bromide, fluoro-octyl bromide or one or more mixtures of these.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte sauerstofftransportierende Fluorcarbone sind Fluor-Cyclohexylmethylmorpholin, Perfluor- Decalin oder Fluor-Dibutylmethylamin.According to the invention particularly preferred oxygen-transporting Fluorocarbons are fluorocyclohexylmethylmorpholine, perfluoro- Decalin or fluoro-dibutylmethylamine.
Weiterhin wurde erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid vesikel gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phospholipid und ein oder mehrere sauerstofftransportierende Fluorcarbone in wäßriger Phase auf einen einheit lichen Teilchendurchmesser zwischen 200 und 400 nm homogenisiert, wobei man das Phos pholipid in einer Konzentration zwischen 2 und 12 Massenanteile in % und das oder die sauerstofftransportierenden Fluorcarbone in einer Konzentration von 2 bis 100% w/v einsetzt. Furthermore, a method for the production according to the invention an aqueous dispersion containing fluorocarbon phospholipid vesicle found, which is characterized in that one Phospholipid and one or more oxygen-transporting Fluorocarbons in the aqueous phase on one unit homogenized particle diameter between 200 and 400 nm, where the Phos pholipid in a concentration between 2 and 12 parts by mass in% and the or the oxygen-transporting fluorocarbons in a concentration of 2 to 100% w / v.
Die erfindungsgemäße Homogenisierung in wäßriger Phase kann man bevorzugt bei einem Druck zwischen 100 und 700 atm., insbesondere zwischen 300 und 500 atm. durchführen.The homogenization according to the invention in the aqueous phase can preferably at a pressure between 100 and 700 atm., in particular between 300 and 500 atm. carry out.
Die für das Herstellungsverfahren erfindungsgemäßen Phospholipide sind natürlich hergestellte, wie die Sojalecithine, die Eilecithi ne, oder die synthetisch hergestellten, wie 1,2-Dilauroyl-glycero- 3-phosphorylcholin, 1,2-Distearoyl-glycero-3-phosphorylethanol amin, oder deren Derivate, wobei insbesondere der Phosphatidylcholingehalt hoch ist, wie z. B. im Sojalecithin bis zu 35% oder im Eilecithin bis 75%. Bei den synthetisch hergestellten Phospholipiden ist die Möglichkeit des Einsatzes von reinen 1,2-acyl-glycero-phosphoryl-cholinen gegeben.The phospholipids according to the invention for the production process are naturally produced, like the soy lecithins, the egg lecithi ne, or the synthetically produced, such as 1,2-dilauroyl-glycero- 3-phosphorylcholine, 1,2-distearoyl-glycero-3-phosphorylethanol amine or its derivatives, the phosphatidylcholine content being particularly high, such as B. in soy lecithin up to 35% or in egg lecithin up to 75%. This is possible with the synthetically produced phospholipids the use of pure 1,2-acyl-glycerophosphoryl-cholines given.
Für das Herstellungsverfahren kann man erfindungsgemäß als sauer stofftransportierende Fluorcarbone die aus der Gruppe der gerad kettigen und verzweigten Fluoralkane, der Mono- und Polycyclo- Fluoralkane, der aliphatischen tertiären Fluoramine, der cycli schen Fluoramine, der alicyclischen Fluoraminoether, der aliphati schen und polycyclischen Fluorether, der Bis-(Fluoralkyl)-ethene, der Fluoralkylhalogenide oder aus Gemischen von diesen ausgewählt einsetzen.According to the invention, the manufacturing process can be considered acidic substance-transporting fluorocarbons from the group of straight chain and branched fluoroalkanes, the mono- and polycyclo- Fluoroalkanes, the aliphatic tertiary fluoramines, the cycli between fluoramines, alicyclic fluoraminoethers, aliphati and polycyclic fluoroethers, the bis (fluoroalkyl) ethenes, the fluoroalkyl halides or mixtures thereof deploy.
Als erfindungsgemäß bevorzugt für das Herstellungsverfahren lassen sich als sauerstofftransportierende Fluorcarbone Fluor-Octan bis Fluor-Dodecan, Fluor-n-butylcyclohexan, Fluor-Decalin, Fluor- Methyldecalin, Fluor-Tripropylamin, Fluor-Dibutylmethylamin, Fluor-Tributylamin, Fluor-Cyclohexylmethylmorpholin, Fluor- Alkylsubstituierte Cyclohexylmorpholine, Fluor-Cyclohexyl piperidin und deren Fluor-Alkylderivate, Fluor-Cyclohexyloxy ethylmorpholin, Fluor-2,5-dioxabicyclo[4.4.0]decan, Fluor-4- methoxymethyl-2,5-dioxabicyclo[4.4.0]decan, Bis-(Fluorhexyl)-ethen, Bis-(Fluorbutyl)-ethen, Fluor-Octylchlorid, Fluor-Hexyl bromid, Fluor-Octylbromid oder ein oder mehrere Gemische von diesen einsetzen. As preferred according to the invention for the manufacturing process itself as the oxygen-transporting fluorocarbons fluoro-octane Fluorododecane, fluoro-n-butylcyclohexane, fluoro-decalin, fluorine Methyldecalin, fluoro-tripropylamine, fluoro-dibutylmethylamine, Fluor tributylamine, fluorocyclohexylmethylmorpholine, fluorine Alkyl substituted cyclohexylmorpholines, fluoro-cyclohexyl piperidine and its fluoro-alkyl derivatives, fluoro-cyclohexyloxy ethylmorpholine, fluoro-2,5-dioxabicyclo [4.4.0] decane, fluoro-4- methoxymethyl-2,5-dioxabicyclo [4.4.0] decane, bis (fluorohexyl) ethene, Bis (fluorobutyl) ethene, fluoro-octyl chloride, fluoro-hexyl bromide, fluoro-octyl bromide or one or more mixtures of use this.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte sauerstofftransportierende Fluorcarbone sind Fluor-Cyclohexylmethylmorpholin, Perfluor-Deca lin oder Fluor-Dibutylmethylamin.According to the invention particularly preferred oxygen-transporting Fluorocarbons are fluorocyclohexylmethylmorpholine, perfluoro-deca lin or fluoro-dibutylmethylamine.
Die Bedingungen für das Herstellungsverfahren wurden erfindungs gemäß so gewählt, daß der Einschluß der Fluorcarbone in den Käfig der Bilayerstrukturen erfolgt und unilamellare bzw. multilamel lare, auf die Teilchengröße bezogene, einheitliche Vesikel ge bildet werden.The conditions for the manufacturing process were fiction accordingly chosen so that the inclusion of the fluorocarbons in the cage of the bilayer structures and unilamellar or multilamel lare, based on particle size, uniform vesicles be formed.
Während bekanntermaßen durch Emulgatormoleküle in der Adsorptions schicht von 0/W-Systemen stabilisierte Emulsionspartikel thermody namisch instabil sind, stellen lipidstabilisierte Partikel mit Bi layerstrukturen thermodynamisch stabile Systeme dar.While known to emulsifier molecules in the adsorption layer of emulsion particles stabilized by 0 / W systems thermody are namically unstable, lipid-stabilized particles with Bi layer structures represent thermodynamically stable systems.
Untersuchungen an den entsprechenden Systemen haben ergeben, daß die resultierenden fluorcarbongefüllten Vesikel in ihrer Stabili tät unabhängig von der Zeit sind. Eine Lagerung bei Raumtemperatur ist möglich ohne das üblicherweise auftretende Teilchenwachstum, und eine thermische Belastung bei 90°C ist ohne negative Auswir kungen durchführbar.Studies on the corresponding systems have shown that the resulting fluorocarbon-filled vesicles in their stability are independent of time. Storage at room temperature is possible without the usual particle growth, and a thermal load at 90 ° C has no negative effects feasible.
Im Gegensatz zu den vorherrschenden konventionellen Fluorcarbon emulsionen sind die entsprechenden Vesikelstrukturen unabhängig von der Art des verwendeten Fluorcarbons und der vesikulierten Menge. Auf diesem Wege lassen sich unproblematisch hochkonzen trierte z. B. 100%ige w/v Lipidvesikel erzeugen. Vorteilhaft dabei ist die entgegen der Erwartung nur geringfügig ansteigende Visko sität.In contrast to the prevailing conventional fluorocarbon emulsions, the corresponding vesicle structures are independent on the type of fluorocarbon used and the vesiculated Quantity. In this way, you can easily concentrate stepped z. B. Generate 100% w / v lipid vesicles. Advantageous is the visco that only slightly increases contrary to expectations sity.
Die Ausbildung der Vesikelstruktur bei den spezifischen Verfah rensbedingungen ist durch eine Anzahl von Untersuchungsmethoden (³¹P-NMR, Gelchromatographie, PCS, Stabilitätsuntersuchungen) verifiziert worden.The formation of the vesicle structure in the specific process conditions is determined by a number of examination methods (31 P NMR, gel chromatography, PCS, stability studies) been verified.
Im Gegensatz zu wäßrigen Vesikeln weisen fluorcarbongefüllte Vesikel eine Polaritätsumkehr auf, d. h. die Fettsäurereste des Phospholipidmoleküls sind zum unpolaren Fluorcarbonkern der Vesikel ausgerichtet, die damit als inverse Vesikel anzusehen ist. Ungeachtet dessen, erfolgt der Aufbau der lamellaren Schichten, die bis zur Ausbildung flüssig-kristalliner Strukturen führen kann.In contrast to aqueous vesicles, fluorocarbon filled Vesicle reverses polarity, i. H. the fatty acid residues of the Phospholipid molecules are the non-polar fluorocarbon nucleus Aligned vesicles, which is therefore to be regarded as an inverse vesicle. Regardless, the lamellar layers build up, which lead to the formation of liquid-crystalline structures can.
Die extreme Stabilität der Aggregate resultiert aus der Ausbildung multilamellarer Schichtstrukturen, der Orientierung negativer Oberflächenladungen und der Wasseraufnahme (Quellvermögen) der lamellaren Strukturen. Die für Emulsionssysteme entscheidende De pression der Grenzflächenspannung durch einen Emulgator ist für das vorliegende Phospholipidsystem nicht relevant.The extreme stability of the units results from the training multilamellar layer structures, the orientation of negative ones Surface charges and water absorption (swelling capacity) of the lamellar structures. The decisive De for emulsion systems pression of the interfacial tension by an emulsifier is for the present phospholipid system is not relevant.
Entsprechend dem Konzentrationsverhältnis von Fluorcarbon und zur Vesikulierung eingesetztem Phospholipid werden unilamellare ge füllte Phospholipidvesikel mit Vesikeldurchmessern von bis zu 100 nm erhalten. Ein Überschuß an Phospholipid in Bezug auf den theoretisch zu berechnenden unilamellaren Zustand ergibt multi lamellare Vesikel mit elektronenmikroskopisch nachweisbaren kon zentrischen Bilayern. Deren Teilchengrößen können bis auf Werte von über 400 nm ansteigen. Die Vereinheitlichung der Vesikel durchmesser im Herstellungsprozeß ist von eminenter Bedeutung, da eine breite Teilchengrößenverteilung nachteilig für die biomedizi nische Anwendung ist. Bekanntermaßen werden Partikel größer 400 nm zunehmend toxisch und durch sukzessive Phagozytierung im RES dem Blutkreislauf entzogen. According to the concentration ratio of fluorocarbon and Vesiculation used phospholipid are unilamellar ge filled phospholipid vesicles with vesicle diameters up to Get 100 nm. An excess of phospholipid in relation to the theoretically calculated unilamellar state gives multi lamellar vesicles with con centric bilayers. Their particle sizes can be down to values rise above 400 nm. The unification of the vesicles diameter in the manufacturing process is of paramount importance because a broad particle size distribution detrimental to the biomedical African application is. As is known, particles larger than 400 nm increasingly toxic and due to successive phagocytosis in the RES Blood circulation withdrawn.
Die Vorbereitung eines natürlichen Phospholipds kann beispiels
weise wie folgt erfolgen:
Kommerzielles Sojalecithin der Zusammensetzung von ca. 30% Phos
phatidylcholin, ca. 30% Phosphatidylethanolamin und ca. 30%
Phosphatidylinositol wird in einem organischen Lösungsmittel
(Chloroform, Chloroform/Methanol) gelöst. Das Lösungsmittel wird
am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt und das Phospholipidge
misch an der Kolbenwandung als Film abgeschieden. Durch Zugabe von
destilliertem Wasser wird das Lecithin unter Liposomenbildung mit
einer definierten Konzentration aufgenommen.A natural phospholipd can be prepared as follows, for example:
Commercial soy lecithin with the composition of approx. 30% phosphatidylcholine, approx. 30% phosphatidylethanolamine and approx. 30% phosphatidylinositol is dissolved in an organic solvent (chloroform, chloroform / methanol). The solvent is removed on a rotary evaporator in vacuo and the phospholipidge is mixed as a film on the flask wall. By adding distilled water, the lecithin is taken up with liposome formation at a defined concentration.
Die sauerstofftransportierenden Fluorcarbone werden nach bekannten und industriell eingeführen Verfahren hergestellt. Dabei werden die perfluorierten aliphatischen und cyclischen tertiären Amine bevorzugt durch elektrochemische Fluorierung der KW-Analoga in flüssigem Fluorwasserstoff (Simons-Prozeß) erzeugt (z. B. per fluorierte N-cyclohexylmethyl-Derivate sekundärer Amine; Groß, Rüdiger, Jonethal, DD-PS 280.130, 1988). Dagegen werden fluorierte Ether und Alkane bzw. Cycloalkane vorzugsweise durch Fluorierung mit Cobalt(III)fluorid in der Gasphase hergestellt (u. a. per fluorierte polycycloaliphatische Ether, DE-Patentanmeldung AZ - P 4101446.4, 1991). Ein weiteres Verfahren von Bedeutung ist die chemische Synthese ausgehend von perfluorierten Verbindungen wie Perfluoralkyljodiden. Auf diesem Wege ist der Zugang zu Verbindun gen des Typs der Bis(F-Alkyl)ethene möglich.The oxygen-transporting fluorocarbons are known and industrially introduced processes. In doing so the perfluorinated aliphatic and cyclic tertiary amines preferably by electrochemical fluorination of the KW analogues in liquid hydrogen fluoride (Simons process) generated (e.g. by fluorinated N-cyclohexylmethyl derivatives of secondary amines; Big, Rudiger, Jonethal, DD-PS 280.130, 1988). In contrast, fluorinated Ethers and alkanes or cycloalkanes preferably by fluorination made with cobalt (III) fluoride in the gas phase (including per fluorinated polycycloaliphatic ethers, DE patent application AZ - P 4101446.4, 1991). Another method of importance is that chemical synthesis based on perfluorinated compounds such as Perfluoroalkyl iodides. In this way there is access to connection gene of the type of bis (F-alkyl) ethenes possible.
Die Erfindung wird durch folgende Ausführungsbeispiele noch näher erläutert, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.The invention is illustrated by the following exemplary embodiments explained, the invention is not limited to these examples is.
160 g hochreines F-Cyclohexylmethylmorpholin (Sdp. 174°C, kri tische Löslichkeitstemperatur in n-Hexan 38,5°C, LD₅₀ <47,5 g/kg i.p. in der Maus) wurden mit 160 ml einer 7,4% Sojalecithin-Dis persion (kommerzielles Produkt, frei von Lysolecithin) in einem Hochdruckhomogenisator unter Kühlung und Argonspülung bei 500 bar homogenisiert. Bei automatischer Re gistrierung der Vesikeldurchmesser wurde der Prozeß bis zu mitt leren Teilchendurchmessern von 220 nm fortgeführt.160 g of highly pure F-cyclohexylmethylmorpholine (bp. 174 ° C, kri table solubility temperature in n-hexane 38.5 ° C, LD₅₀ <47.5 g / kg i.p. in the mouse) were treated with 160 ml of a 7.4% soy lecithin dis persion (commercial product, free of lysolecithin) in a high pressure homogenizer with cooling and Homogenized argon purge at 500 bar. With automatic re registration of the vesicle diameter the process was up to medium continued particle diameters of 220 nm.
Es wurden 200 ml einer 80% Vesikeldispersion erhalten, deren Struktur durch ³¹P- und ¹⁹F-NMR-Untersuchungen charakterisiert wurde. Die Sterilisierung der Vesikel-Phase erfolgte durch Auto klavierung bei 121°C für 20 Minuten. Die Sauerstofflöslichkeit betrug 35 ml O₂/100 ml. Toxizitätsuntersuchungen i.v. in der Ratte waren negativ.200 ml of an 80% vesicle dispersion were obtained, the Structure characterized by 31 P and 31 F NMR studies has been. The vesicle phase was sterilized by auto piano at 121 ° C for 20 minutes. The oxygen solubility was 35 ml O₂ / 100 ml. Toxicity studies i.v. in the rat were negative.
Die Komplettierung zum biokompatiblen Blutersatzmittel erfolgte mit einem Adjuvantienpaket von 20 Vol-% (Elektrolyte, Glucose, Albumin).The completion to the biocompatible blood substitute took place with an adjuvant package of 20 vol% (electrolytes, glucose, Albumin).
60 g Perfluordecalin wurden mit 58 ml einer 8,6% wäßrigen Ei- Lecithin-Dispersion unter Eiskühlung und N₂-Atmosphäre in Intervallen homogenisiert. Es wurde eine stabile 60% w/v PFD-Vesikeldispersion mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 200 nm und einer Viskosität von 11 cP erhalten. Die Vesikelstruktur wurde durch Linienform und Linienbreite (201,6 Hz) des ³¹P-NMR-Signals bestätigt. Eine weitere Charakterisierung erfolgte durch Gelfiltration der wäßrigen Vesikeldispersion an einer Shodex OH pak B-Säule mit RI-Detektion (negativer Peak). Die Vesikeldispersion ist bei Raumtemperatur langzeitstabil. Alterungsversuche bei 90°C über 4 Stunden ergaben ein nur uner hebliches Teilchenwachstum und keine Zerstörung der Vesikel struktur.60 g of perfluorodecalin were mixed with 58 ml of an 8.6% aqueous egg Lecithin dispersion under ice cooling and N₂ atmosphere homogenized at intervals. It became a stable 60% w / v PFD vesicle dispersion with an average particle diameter of 200 nm and a viscosity of 11 cP obtained. The vesicle structure was determined by line shape and line width (201.6 Hz) of the 31 P NMR signal confirmed. Another characterization was carried out by gel filtration of the aqueous vesicle dispersion a Shodex OH pak B column with RI detection (negative peak). The vesicle dispersion is long-term stable at room temperature. Attempts at aging at 90 ° C for 4 hours gave only a very bad result substantial particle growth and no destruction of the vesicles structure.
12,5 g F-Dibutylmethylamin (Sdp. 133°C, kritische Löslichkeits temperatur in n-Hexan 46°C, LD₅₀ <55 g/kg) wurden mit 43 ml einer wäßrigen 5% Sojalecithin-Dispersion unter Kühlung und Inertgas homogenisiert. Der mittlere Teilchendurchmesser betrug 200 nm. Nach Komplettierung zum Blutersatzmittel wurde mit einer 20% Dispersion ein partieller Blutaustausch an Ratten vorgenommen. Mittels ¹⁹F-NMR-tomographischer Untersuchungen am lebenden Tier sowie an isolierten Organen (Leber, Niere, Herz) wurde die F-DBMA Akkumulation bzw. Exkretion in zeitlicher Abhängigkeit verfolgt.12.5 g F-dibutylmethylamine (bp 133 ° C, critical solubility temperature in n-hexane (46 ° C, LD₅₀ <55 g / kg) were treated with 43 ml of a aqueous 5% soy lecithin dispersion with cooling and inert gas homogenized. The average particle diameter was 200 nm. After completing the blood substitute, a 20% Dispersion made a partial blood exchange in rats. Using ¹⁹F-NMR tomographic examinations on living animals and on isolated organs (liver, kidney, heart) the F-DBMA Accumulation or excretion tracked as a function of time.
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