DE4110228A1 - Anordnung zur endoskopischen erkennung von kanzeroesem gewebe - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Anordnung zur Erkennung von kanzerösem Gewebe nach dem Oberbegriff des Patentanspruches 1.

Es ist bekannt, daß bestimmte Markierungsstoffe, insbesondere Hämotoporphyrin (HpD), sich nach systemischer Gabe im Tumorgewebe anreichern und daß das im Gewebe eingelagerte HpD zu einer typi­ schen Fluoreszenz im roten Spektralbereich angeregt werden kann. Die HpD-Fluoreszenz hat dabei gegenüber der Autofluoreszenz des Gewebes eine längere Abklingzeit. Es ist versucht worden, die durch HpD verursachte Fluoreszenz zur Diagnose von Karzinomen als Kriterium heranzuziehen.

Bekannt ist eine Methode der Zwei-Wellenlängen-Anregung, und zwar mit violettem Licht (λ ≈ 400 nm) einerseits und mit blauem Licht (λ ≈ 470 nm) andererseits. Bei einer hierfür vorgeschlagenen An­ ordnung wird Laserlicht beider Wellenlängen alternierend in eine dünne, flexible Quarz-Lichtfaser mit 600 µ Kerndurchmesser einge­ koppelt und über das Beleuchtungsbündel das Endoskop direkt vorort gebracht. Die von der Endoskopoptik erfaßte Fluoreszenz wird nach Durchgang durch ein Rotfilter von einer Bildverstärker-Halbleiter­ kamera detektiert und anschließend registriert. Die registrierten Fluoreszenzbilder bei Violett- und Blau-Anregung werden abgespei­ chert und zyklisch in Videofrequenz voneinander subtrahiert. Das alle 80 ms ermittelte Subtraktionsbild wird auf einem Monitor dar­ gestellt und kann simultan auch aufgezeichnet werden (Z. Urologe (A) (1988) 28: 59-64 "Die Fluoreszenzdiagnose porphyrin-markier­ ter urothelialer Tumoren").

Es ist weiter eine Anordnung bekannt, mit der das am Ausgang eines Bronchoskop mit Linsensystem von der Abbildungslinse ausgehende Bild alternierend durch ein Rot- bzw. Grünfilter geleitet wird, wobei das Rotfilterbild digitalisiert und gespeichert wird und an­ schließend das Grünfilterbild wiederum nach Digitalisierung von dem vorher gespeicherten Rotfilterbild subtrahiert und das Diffe­ renzbild gespeichert wird (Med. Phys. 13.5, Sep./Oct. 1986, 717-721, "Background Subtraction of Fluorescence Imaging").

Bei diesen bekannten Anordnungen treten hohe Lichtverluste auf. Es ist daher eine sehr hohe Lichtverstärkung erforderlich, um bei dem Fluoreszenzquantenwirkungsgrad von HpD im Gewebe von etwa 2% identifizierbare Abbildungen zu erzielen.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Anordnung zu schaffen, mit der es möglich ist, sowohl kleine, oberflächliche als auch verborgen unter der Schleimhaut von Hohlorganen (Lunge, Blase, Magen, Darm und Zervix) wachsende Tumoren mit hoher Dynamik und Auflösung zu­ verlässig zu erkennen, und zwar bei vertretbarem gerätetechnischen Aufwand.

Die Aufgabe wird gemäß der Erfindung gelöst durch die im kenn­ zeichnenden Teil des Patentanspruches 1 herausgestellten Merkmale.

Zweckmäßige Ausgestaltungen sind Gegenstand der Unteransprüche.

Die Erfindung ist in der Zeichnung beispielsweise veranschaulicht und im nachstehenden im einzelnen beschrieben. Es zeigen

Fig. 1 schematisch eine Anordnung gemäß der Erfindung;

Fig. 2 die Belichtung über der Zeit;

Fig. 3 die Autofluoreszenz über der Zeit;

Fig. 4 die Markerfluoreszenz über der Zeit.

Die in Fig. 1 schematisch dargestellte Anordnung weist eine Licht­ quelle 2 auf, die Licht mit einer Wellenlänge < 500 nm abgibt. Diese Lichtquelle kann ein Laser sein, der Licht entsprechender Frequenz abgibt. Es kann aber auch eine Weißlichtquelle mit nach­ geschaltetem Filter 3 vorgesehen sein, mit dem Licht mit einer Wellenlänge < 500 nm abgeschnitten wird.

Das Licht wird einem steuerbaren optischen Schalter aufgegeben. Hierfür kann beispielsweise eine Kerrzelle oder ein sonstiger optischer Schalter bzw. Modulator vorgesehen werden, der mit den nachstehend zu erörternden hohen Frequenzen arbeiten kann. Das aus dem Schalter 4 austretende Licht wird über einen Lichtleiter 6, der beispielsweise ein Lichtleiterbündel mit einem Durchmesser von 2 mm sein kann, durch ein Endoskop 8 bis zum Endoskopende 10 ge­ führt. Durch das Endoskop 8 ist weiter ein Emissionslichtleiter 12 geführt, auf den Fluoreszenzlicht mit einer Einkoppellinse abge­ bildet wird. Es kann weiter ein Lichtleiter 7 für eine Dauerbe­ leuchtung für operative Eingriffe vorgesehen sein, ferner ein nicht dargestellter Instrumentenkanal.

Der Emissionslichtleiter 12 kann mit einem Durchmesser von 2 bis 2,4 mm ausgebildet sein. Sein gegenüberliegendes Ende ist aus dem Endoskop herausgeführt und an eine reduzierende Faseroptik 14 an­ geschlossen, mit der die Fasern des Emissionslichtleiters aufge­ spreizt werden. Angestrebt wird dabei eine Spreizung bis 1 : 9. Das weite Ende 16 der Faseroptik 14 ist über einen Rotlichtfilter 16 mit einer Trennlinie für Licht < 600 nm an einen steuerbaren Bildverstärker 18 angeschlossen. Das Ausgangsbild des Bildverstär­ kers wird von einem direkt faseroptisch gekoppelten CCD-Sensor mit einer Videokamera 20 ausgelesen. Die Ausgangssignale der Video­ kamera werden in einem Digitalisierer 22 digitalisiert und von dort in der nachfolgend zu beschreibenden Weise über eine Steuer­ schaltung abwechselnd in wenigstens zwei Videospeicher 24, 26 ein­ gelesen. Diese Videospeicher werden in vorgegebener Folge in eine Subtraktions- bzw. Divisionsschaltung 28 ausgelesen, darin subtra­ hiert bzw. dividiert und die resultierenden Signale werden dann einem Monitor 30 aufgegeben.

Die Anordnung weist weiter zwei Pulsgeneratoren 32, 34 auf. Im dargestellten Beispiel sind diese Pulsgeneratoren für eine Aus­ gangsfrequenz von 14 MHz ausgelegt. Sie werden gesteuert von einer Zeitbasissteuerung 36 in einem Steuerrechner 38, in dem auch der Digitalisierer 22, die Steuerschaltung 23, die Speicher 24, 26 und die Subtraktions- bzw. Divisionsschaltung 28 angeordnet sein können.

Von der Zeitbasissteuerung 36 wird der Pulsgenerator 32 so ge­ steuert, daß der optische Schalter 4 in der in Fig. 2 dargestell­ ten Weise schaltet. Der Schalter 4 wird jeweils für eine Periode t₁ für eine Belichtung geöffnet, die in der Größenordnung zwischen 5 und 20 ns liegt und beispielsweise 10 ns betragen kann. Nach der Belichtungsperiode t₁ bleibt der Schalter für eine Schließperiode t₂ geschlossen und wird danach wiederum für eine Belichtungsperio­ de t₁ geöffnet mit anschließender Schließperiode t₂ und so fort. Es wird also fortlaufend ein Lichtblitz mit anschließender Dunkel­ schaltung abgegeben.

In Fig. 3 ist innerhalb der Schließperiode t₂ das Abklingen der Autofluoreszenz des gesunden Gewebes dargestellt, die beginnend mit dem Ende von t₁ nach einer Periode t₃ im wesentlichen abge­ klungen ist.

In Fig. 4 ist die Farbstoff-Fluoreszenz des markierten Gewebes dargestellt, die nach Ende der Belichtungsperiode t₁ über die Zeit t₄ abklingt. Die für eine Auswertung nutzbare Zeit endet damit spätestens mit dem zu erwartenden Ende der Zeit t₄. Die Schließ­ periode t₂ wird entsprechend gewählt und kann beispielsweise 40 bis 60 ns betragen.

Der zweite Pulsgenerator 34 wird von der Zeitbasissteuerung 36 mit einer zeitlichen Verzögerung gegenüber dem Pulsgenerator 32 ange­ steuert, die der Laufzeit des Lichtes zwischen dem Schalter 4 und dem Bildverstärker 18 zuzüglich eines Sicherheitsfaktors ent­ spricht, so daß sichergestellt ist, daß nur das Fluoreszenzlicht verstärkt, aufgenommen, digitalisiert und gespeichert wird.

Es werden somit jeweils mit einer zeitlichen Periode t₁+t₂ fort­ laufend die Abbildungen der durch die Lichtblitze angeregten Fluo­ reszenzen in einen Speicher 24, 26 eingelesen und darin zu einem Bild integriert. Bei einer vorgegebenen Belichtungszeit pro Bild, die entsprechend der Fernsehnorm beispielsweise 40 ms betragen kann, werden pro Bild im Speicher bei einer Gesamtperiode von t₁+t₂=70 ns 57·10⁴ von der Videokamera aufgenommene Abbil­ dungen integriert.

Um eine Abbildung eines Karzinoms zu bekommen, ist es erforder­ lich, eine Diskriminierung zwischen der Farbstofffluoreszenz und der Autofluoreszenz vorzunehmen. Zu diesem Zweck wird der Bildver­ stärker 18 von der Zeitbasissteuerung 36 für aufeinanderfolgende Bilder für unterschiedliche Öffnungszeiten gesteuert. Dabei wird zunächst für ein Bild als Öffnungszeitpunkt T₁ das Ende der Be­ lichtungsperiode, also das Ende von t₁ vorgesehen, während für die Belichtung des darauffolgenden Bildes der Öffnungszeitpunkt T₂ jeweils gegenüber dem des vorangegangenen Bildes um eine Zeitdauer verzögert wird, nach der die Autofluoreszenz im wesentlichen ab­ geklungen ist, also etwa um die Zeit t₃. Über die Zeitbasissteue­ rung wird jeweils die Videokamera auf den dem jeweiligen Öffnungs­ zeitpunkt zugeordneten Speicher geschaltet.

Auf diese Weise wird abwechselnd in einem der Speicher 24 ein Bild der Gesamtfluoreszenz gespeichert, während in dem anderen Speicher 26 das darauffolgende Bild des Restes der Markerfluoreszenz ge­ speichert wird, die über die Zeit t₄-t₂ abgestrahlt wird. Die so zeitverzögert gespeicherten Bilder werden mit der durch die alter­ nierende Steuerung des Bildverstärkers vorgegebenen Bildfrequenz in der Schaltung 28 subtrahiert bzw. dividiert. Durch die Subtrak­ tion bzw. Division werden Ausleuchtungsunterschiede der von der Videokamera aufgenommenen Abbildungen ausgeglichen. Das so erhal­ tene Bild wird dem Monitor 30 aufgegeben. Es besteht dabei die Möglichkeit, neben dem durch Subtraktion bzw. Division erhaltenen Bild auf gesonderten Darstellungsflächen des Monitors auch die in den Speichern 24 und 26 abgespeicherten Bilder selbst wiederzu­ geben. Es ist weiter eine Überlagerung der beiden gespeicherten Bilder mit unterschiedlicher Falschfarbendarstellung möglich, die ebenfalls in dem Monitor darstellbar ist.

Neben der Ausgabe auf dem Monitor ist selbstverständlich auch eine Aufzeichnung der Bilder möglich.

Durch das Betreiben des Bildverstärkers mit alternierenden Öff­ nungszeiten ergibt sich bei einer Pulsfrequenz von 14 MHz für die Wiedergabe auf dem Monitor die halbe Anzahl von Bildern pro Sekun­ de verglichen mit der normalen Fernsehbildfrequenz von 25 Bildern pro Sekunde. Um auf die normale Bildfrequenz zu kommen, könnte das Einzelbild jeweils zweimal wiederholt werden.

Wesentliches Merkmal der Erfindung ist die hohe Gesamtbelichtungs­ zeit, die für das jeweilige Einzelbild zur Verfügung steht. Dieser Vorteil besteht auch bei niedrigeren Pulsfrequenzen, bei denen die apparative Realisierung vereinfacht werden kann. So ist beispiels­ weise zu erwarten, daß eine ausreichende Dynamik auch noch mit Pulsfrequenzen von 1 MHz und eventuell noch darunter erreichbar ist.

Durch die für das Einzelbild zur Verfügung stehenden Gesamtbelich­ tungszeiten und damit Gesamtaufnahmezeit für die Fluoreszenz kann bei ausreichender Dynamik auch mit niedrigeren HpD-Gaben und so mit einer geringeren Belastung des Patienten gearbeitet werden.

Bei Verwendung eines Lasers als Lichtquelle kann beispielsweise ein Argon-Ionen-Laser mit den beiden Hauptlinien 514 und 488 nm als Lichtquelle zur Anregung der Farbstoff-Fluoreszenz verwendet werden. Diese beiden Wellenlängen im grünen Bereich regen einen Ein-Photonen-Prozeß an, der in einem Wellenlängenbereich von 600 bis 700 nm fluoresziert. Ein Argon-Ionen-Laser stellt einen guten Kompromiß dar. Das grüne Licht hat noch eine gute Eindringtiefe und ermöglicht damit die Erkennung auch von tiefer liegenden Karzinomen. Die Lichtleitung ist einfacher als bei Verwendung von Licht im UV-Bereich. Das System ist robust und billig, und es liegt ein ausreichender Frequenzabstand zur unteren Kante des Fluoreszenzbereiches des Markierungsfarbstoffes vor. Durch die hohe Gesamtbeleuchtung ist der gegenüber einer Anregung der Farb­ stoff-Fluoreszenz im UV-Bereich schlechtere Wirkungsgrad eines Argon-Ionen-Lasers von untergeordneter Bedeutung.

Claims (3)

1. Anordnung zur endoskopischen Erkennung von kanzerösem Gewebe, das durch einen durch Licht zur Fluoreszenz anregbaren Stoff markiert ist, mit einem Lichtleiter, der an eine Lichtquelle angeschlossen ist und über den das Gewebe intermittierend beleuchtbar ist, und mit einem Lichtleiter, über den das durch das Licht angeregte Fluoreszenzlicht einem opto-elek­ trische Wandler zugeführt wird, an den eine Auswertevorrich­ tung angeschlossen ist, dadurch gekennzeichnet,
daß für das Ausgangslicht der Lichtquelle (2) inter­ mittierend steuerbare Schaltmittel (4) vorgesehen sind zur periodischen Abgabe von Lichtimpulsen mit einer Zeitdauer (t₁) in der Größenordnung von 5 bis 20 ns und einem zeit­ lichen Abstand (t₂) zwischen den Lichtimpulsen gleich oder größer als die maximale Abklingzeit (t₄) der Fluoreszenz des Markers,
daß als Lichtleiter für das Fluoreszenzlicht ein Licht­ faserbündel (12) vorgesehen ist, dessen Fasern am Ausgangs­ ende über eine reduzierende Faseroptik (14) an einen inter­ mittierend steuerbaren Bildverstärker (18) angeschlossen ist, dem eine Videokamera (20) und wenigstens zwei Videospeicher (24, 26) nachgeschaltet sind,
daß der Bildverstärker (18) mit der gleichen Frequenz wie die Schaltmittel (4) für das Ausgangslicht der Licht­ quelle (2) angesteuert wird,
daß die Ansteuerung des Bildverstärkers mit einer Ver­ zögerung erfolgt, die der Laufzeit des Lichtes zwischen den Schaltmitteln (4) für das Ausgangslicht der Lichtquelle (2) und dem Bildverstärker (18) entspricht,
daß der Bildverstärker für unterschiedliche Öffnungs­ zeiten zwischen den Lichtimpulsen steuerbar ist, wobei der Öffnungszeitpunkt (T₁) einer ersten Öffnungszeit (t₃) un­ mittelbar nach dem Ende des Lichtimpulses liegt und der Öffnungszeitpunkt (T₂) einer zweiten Öffnungszeit um etwa die Abklingzeit der Autofluoreszenz gegen den ersten Öffnungs­ zeitpunkt zeitlich verzögert ist,
daß die Videokamera (20) für jede der unterschiedlichen Öffnungszeiten des Bildverstärkers auf einen dem jeweiligen Öffnungszeitpunkt (T₁, T₂) zugeordneten Videospeicher (24, 26) schaltbar ist,
daß die Auswertevorrichtung (28) Mittel zur Division oder Subtraktion der Speicherinhalte der gesonderten Video­ speicher aufweist, und
daß Mittel zur Auslesung der so gewonnenen Werte als Fernsehbilder vorgesehen sind.

2. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Frequenz größer als 1 MHz verwendet wird.

3. Anordnung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Frequenz der Auslesefrequenz des CCD-Bildsensors einer Video­ kamera entspricht.