DE4020341A1 - Prodn. of 2-hydroxymethyl-ergoline derivs. - from ergoline derivs. and para-formaldehyde in presence of di:methyl-aluminium chloride - Google Patents
Prodn. of 2-hydroxymethyl-ergoline derivs. - from ergoline derivs. and para-formaldehyde in presence of di:methyl-aluminium chlorideInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-ergolinen.The invention relates to a process for the preparation of 2-hydroxymethyl-ergolines.
Aus der EP-A-1 60 842 ist bekannt, daß in 2-Stellung durch gesättigte oder ungesättigte Alkylreste substituierte Ergoline, wertvolle Arzneimittel darstellen. Die beschriebenen Verfahren zur Herstellung der wirksamen Verbindungen sind unbefriedigend, da ausgehend vom 2-Halogen-Derivat erst nach mehreren Stufen das gewünschte Produkt herstellbar ist und häufig schwierige Trennoperationen des Reaktionsgemisches folgen. Es ist ferner bekannt, daß mittels einer Mannich-Reaktion eine 2-Aminomethyl-Gruppe eingeführt werden kann, die wiederum als Ausgangsprodukt zur Herstellung von 2-Methyl- und 2-Hydroxymethyl-ergolinen dient (EP-A-2 50 357). Die geringe Regioselektivität dieses Verfahrens macht eine chromatographische Reinigung des entstandenen Isomerengemisches erforderlich, wodurch die Ausbeuten schlecht sind.From EP-A-1 60 842 it is known that in the 2-position by saturated or unsaturated alkyl residues substituted ergolines, valuable medicinal products. The processes described for the preparation of the active compounds are unsatisfactory because starting from the 2-halogen derivative takes several Stages the desired product can be manufactured and often difficult separation operations follow the reaction mixture. It is also known that by means of a Mannich reaction a 2-aminomethyl group can be introduced, the again as a starting product for the production of 2-methyl- and 2-hydroxymethyl-ergolines serves (EP-A-2 50 357). The low regioselectivity of this procedure does a chromatographic purification of the resulting mixture of isomers required, whereby the yields are poor.
Es stellte sich daher die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, das auf einfachem Wege die Einführung eines gesättigten oder ungesättigten Alkylrestes mit beliebiger Kettenlänge ermöglicht.It was therefore the task to develop a method based on simple way of introducing a saturated or unsaturated alkyl radical with any chain length.
2-Hydroxymethyl-Ergoline eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung wirksamer Arzneimittel wie beispielsweise von 2-Methyl-ergolinen oder können zu 2-Formyl-Ergolinen oxidiert werden, die wiederum mit den bekannten Wittig- oder Grignard-Reaktionen in 2-Stellung einer beliebigen Kettenverlängerung unterzogen werden können. 2-hydroxymethyl-ergolines are more effective intermediates for the manufacture Drugs such as 2-methyl-ergolines or can 2-Formyl ergolines are oxidized, which in turn with the well-known Wittig or Grignard reactions in the 2-position subjected to any chain extension can be.
Überraschenderweise zeigte es sich, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren innerhalb kurzer Reaktionszeiten in guten Ausbeuten das gewünschte 2-Hydroxymethyl-ergolin erhalten wird. Auch wenn in 8,9- oder 9,10-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, verläuft die erfindungsgemäße Substitution nur in Position 2, wodurch das Produkt in großer Reinheit anfällt, was sich im Hinblick auf die Weiterverarbeitung günstig auswirkt.Surprisingly, it was found that the process of the invention the desired 2-hydroxymethyl-ergoline in good yields within short reaction times is obtained. Even if in the 8.9 or 9.10 position a double bond is present, the substitution according to the invention runs only in Position 2, whereby the product is obtained in great purity, which is in the Has a favorable effect on further processing.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
worin
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-5-Cycloalkyl-C1-2-Alkyl oder CN,
R⁸ α-NH-CO-N(C₂H₅)₂, α-NH-SO₂-N(CH₃)₂, β-COO-C1-4-Alkyl, CH₃ oder CH₂-OR¹,
wobei R¹ Wasserstoff oder C1-6-Acyl ist, und
C₈. . .C₉ oder C₉. . .C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen, wobei, falls
R⁸ Methyl bedeutet C₉. . .C₁₀ keine Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
wherein
R⁶ C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl, C 3-5 cycloalkyl-C 1-2 alkyl or CN,
R⁸ α-NH-CO-N (C₂H₅) ₂, α-NH-SO₂-N (CH₃) ₂, β-COO-C 1-4 alkyl, CH₃ or CH₂-OR¹, where R¹ is hydrogen or C 1-6 -Acyl is, and
C₈ . . . C₉ or C₉ . . . C₁₀ represent a single or double bond, where if R⁸ is methyl C₉ . . . C₁₀ is not a double bond, characterized in that a compound of the general formula II
worin R⁶, R⁸, C₈. . .C₉ und C₉. . .C₁₀ die obige Bedeutung haben, mit Paraformaldehyd und Dimethylaluminiumchlorid umsetzt.wherein R⁶, R⁸, C₈ . . . C₉ and C₉ . . . C₁₀ have the above meaning, reacted with paraformaldehyde and dimethyl aluminum chloride.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Ethylbutyl, Isopentyl, Isoheptyl u. a.A straight-chain or branched alkyl radical is in each case under alkyl understand such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-ethylbutyl, isopentyl, isoheptyl and the like. a.
Bedeutet R⁶ einen Alkenylrest, so enthält dieser bevorzugt nur eine Doppelbindung, wobei die Doppelbindung nicht benachbart vom Stickstoffatom stehen kann. Als Alkenylreste sind beispielsweise geeignet: 1-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, Methallyl, Allyl.If R⁶ is an alkenyl radical, it preferably contains only one double bond, the double bond is not adjacent to the nitrogen atom can. Suitable alkenyl radicals are, for example: 1-methyl-2-propenyl, 2-butenyl, methallyl, allyl.
Bedeutet R⁶ eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe, so ist beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl gemeint.R⁶ is a cycloalkyl-alkyl group, for example cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl meant.
Als Acylgruppen R¹ sind aliphatische Carbonsäuren geeignet wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure. Aliphatic carboxylic acids are suitable as acyl groups R 1, for example Formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid.
Die Hydroxymethylierung wird in einem inerten Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen vorgenommen und ist im allgemeinen nach 10 Minuten bis 1 Stunde beendet.The hydroxymethylation is carried out in an inert solvent at low temperatures made and is generally complete after 10 minutes to 1 hour.
Als Lösungsmittel sind insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlormethan geeignet. Die Reaktionstemperatur beträgt -40°C bis 0°C.Chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform or 1,2-dichloromethane suitable. The reaction temperature is -40 ° C to 0 ° C.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise beispielsweise, indem man die Reaktionsmischung in Eis/Wasser zersetzt, gegebenenfalls auch in Gegenwart von schwachen Säuren wie Weinsäure.The reaction mixture is worked up in a customary manner, for example, by decomposing the reaction mixture in ice / water, if necessary even in the presence of weak acids such as tartaric acid.
Da auch 1,2-Bis-hydroxymethyl-Derivate entstehen können, ist es vorteilhaft, bei der Aufarbeitung des Gemisches eine übliche Hydrolyse mit Säuren oder Basen vorzunehmen, wobei insbesondere Trifluoressigsäure oder Triton B geeignet sind in inerten Lösungsmitteln wie Methanol oder Acetonitril.Since 1,2-bis-hydroxymethyl derivatives can also be formed, it is advantageous to when working up the mixture, customary hydrolysis with acids or bases undertake, in particular trifluoroacetic acid or Triton B are suitable in inert solvents such as methanol or acetonitrile.
Die erfindungsgemäß dargestellten 2-Hydroxymethyl-Derivate können nach bekannten Verfahren zur 2-CH₃-Gruppe reduziert werden. Beispielsweise kann die Reaktion nach Acylierung der Hydroxymethyl-Gruppe durchgeführt werden, indem man mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren bei Normaldruck oder erhöhtem Druck hydriert.The 2-hydroxymethyl derivatives shown according to the invention can be prepared according to known Process for the 2-CH₃ group can be reduced. For example, the reaction after acylation of the hydroxymethyl group can be carried out by with hydrogen in the presence of noble metal catalysts at normal pressure or hydrogenated increased pressure.
Die Oxidation zur 2-Formylgruppe und die weiteren Umsetzungen der Formylgruppe können nach den in der deutschen Patentanmeldung P 38 24 661 beschriebenen Verfahren erfolgen.The oxidation to the 2-formyl group and the further reactions of the formyl group can according to those described in German patent application P 38 24 661 Procedure.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.The following examples are intended to explain the process according to the invention.
In 4 Liter Dichlormethan löst man 27,24 g Tergurid (80 mmol) unter Argon und gibt 36 g Paraformaldehyd (1,2 mol) zu. Die Mischung wird auf eine Innentemperatur von -20°C abgekühlt und unter Rühren mit 500 ml einer 1 molaren Lösung von Dimethylaluminiumchlorid in Hexan (500 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 2 Litern Eis und 1 Liter Wasser gegossen, mit einer Lösung von 150 g Weinsäure in 1 Liter Wasser versetzt und nach 15 Minuten Rühren durch Zutropfen von 200 ml 25%iger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Ausbeute 36,1 g. Dieses Rohprodukt wird in 2400 ml Acetonitril suspendiert, die Lösung in einem auf 100°C vorgeheizten Ölbad erhitzt und mit 4 ml einer 40%igen Lösung von Triton B (Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid) in Methanol versetzt. Nach 30 Minuten Reaktionszeit kühlt man die Mischung im Eisbad ab, saugt die ausgeschiedenen Kristalle nach weiteren 30 Minuten ab und wäscht sie mit kaltem Acetonitril und etwas Ether nach, Ausbeute 16,0 g (54% der Theorie).27.24 g of terguride (80 mmol) are dissolved in 4 liters of dichloromethane under argon and adds 36 g paraformaldehyde (1.2 mol). The mixture is brought to an internal temperature cooled from -20 ° C and with stirring with 500 ml of a 1 molar Solution of dimethyl aluminum chloride in hexane (500 mmol) was added. To For 15 minutes, the reaction mixture is poured into a mixture of 2 liters of ice and poured 1 liter of water, with a solution of 150 g of tartaric acid in 1 liter Water is added and after 15 minutes of stirring by dropwise addition of 200 ml of 25% Ammonia solution made alkaline. The organic phase is separated off Water phase shaken three times with dichloromethane and the combined organic phases extracted once with water. The organic phase is with Dried sodium sulfate and evaporated, yield 36.1 g. This raw product is suspended in 2400 ml of acetonitrile, the solution in a preheated to 100 ° C. Oil bath heated and with 4 ml of a 40% solution of Triton B (benzyl trimethyl ammonium hydroxide) added in methanol. After a reaction time of 30 minutes if the mixture is cooled in an ice bath, the separated crystals are sucked up another 30 minutes and wash them with cold acetonitrile and a little ether after, yield 16.0 g (54% of theory).
Beim Einengen der Mutterlauge werden zwei weitere Kristallfraktionen von 7,09 und 1,38 g (zusammen 28,6% der Theorie) erhalten, die vereinigt und durch Umkristallisation aus 150 ml Acetonitril von wenig Tergurid befreit werden, Ausbeute 6,08 g (20% der Theorie), Gesamtausbeute 74,8%, [α]D=+38° (0,5% in Pyridin).When the mother liquor is concentrated, two further crystal fractions of 7.09 and 1.38 g (together 28.6% of theory) are obtained, which are combined and freed from little terguride by recrystallization from 150 ml of acetonitrile, yield 6.08 g (20 % of theory), overall yield 74.8%, [α] D = + 38 ° (0.5% in pyridine).
In analoger Weise werden die folgenden 2-Hydroxymethyl-Derivate dargestellt:The following 2-hydroxymethyl derivatives are prepared in an analogous manner:
3-(9,10-Didehydro-2-hydroxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Reaktionstemperatur -20°C, Ausbeute 65%, [α]D=+328° (0,5% in Pyridin)
3-(6-Cyan-9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff
Reaktionstemperatur -20°C, Ausbeute 74%, [α]D=+336° (0,5% in Chloroform)
6-Cyan-2-hydroxymethyl-8β-ergolincarbonsäuremethylester
Reaktionstemperatur -40°C, Ausbeute 57%, [α]D=+20,3° (0,5% in
Chloroform).
8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-2-hydroxymethyl-ergolin
Reaktionstemperatur -40°C, Ausbeute 67%, [α]D=-178° (0,5% in Pyridin).
8-Acetoxymethyl-6-Cyan-8,9-didehydro-2-hydroxymethyl-6-methyl-ergoli-n
Reaktionstemperatur -40°C, Ausbeute 35%, [α]D=+20° (0,5% in Chloroform.3- (9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl) -1,1-diethylurea
Reaction temperature -20 ° C, yield 65%, [α] D = + 328 ° (0.5% in pyridine)
3- (6-Cyan-9,10-didehydro-2-hydroxymethyl-8α-ergolinyl) -1,1-diethyl-urea
Reaction temperature -20 ° C, yield 74%, [α] D = + 336 ° (0.5% in chloroform)
6-Cyan-2-hydroxymethyl-8β-ergoline carboxylic acid methyl ester
Reaction temperature -40 ° C, yield 57%, [α] D = + 20.3 ° (0.5% in chloroform).
8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-hydroxymethyl-ergoline
Reaction temperature -40 ° C, yield 67%, [α] D = -178 ° (0.5% in pyridine).
8-acetoxymethyl-6-cyan-8,9-didehydro-2-hydroxymethyl-6-methyl-ergoli-n
Reaction temperature -40 ° C, yield 35%, [α] D = + 20 ° (0.5% in chloroform.
16,02 g 1,1-Diethyl-3-(2-hydroxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (43 mmol) werden in 210 ml Pyridin gelöst und mit 43 ml Pivaloylchlorid eine Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann gibt man Eis zu, rührt weitere 15 Minuten, verdünnt mit Wasser und versetzt mit 25%igem Ammoniak. Diese Mischung wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen einmal mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in Toluol aufgenommen und zur Trockene eingedampft, Ausbeute 24,43 g (quantitativ), [α]D=+6,5° (0,5% in Chloroform).16.02 g of 1,1-diethyl-3- (2-hydroxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl) urea (43 mmol) are dissolved in 210 ml of pyridine and stirred with 43 ml of pivaloyl chloride for one hour at room temperature under argon. Then ice is added, stirred for a further 15 minutes, diluted with water and mixed with 25% ammonia. This mixture is extracted three times with dichloromethane, the organic phases are shaken once with saturated sodium chloride solution, then dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is taken up twice in toluene and evaporated to dryness, yield 24.43 g (quantitative), [α] D = + 6.5 ° (0.5% in chloroform).
24,43 g des vorstehenden Esters werden in 150 ml Eisessig gelöst, mit 5 g Palladium/Kohle 10% versetzt und bei einem Druck von 20 atm Wasserstoff bei Raumtemperatur 8 Stunden hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 25%igem Ammoniak alkalisch gemacht und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Ausbeute 13,6 g (88% der Theorie), [α]D=+12° (0,5% in Chloroform).24.43 g of the above ester are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid, 5 g of palladium / carbon 10% are added and the mixture is hydrogenated at room temperature for 8 hours at a pressure of 20 atm of hydrogen. The catalyst is filtered off, the filtrate is made alkaline with 25% ammonia and the crystals which have precipitated are filtered off with suction. Yield 13.6 g (88% of theory), [α] D = + 12 ° (0.5% in chloroform).
Claims (1)
R⁶ C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-5-Cycloalkyl-C1-2-Alkyl oder CN,
R⁸ α-NH-CO-N(C₂H₅)₂, α-NH-SO₂-N(CH₃)₂, β-COO-C1-4-Alkyl, CH₃ oder CH₂-OR¹, wobei R¹ Wasserstoff oder C1-6-Acyl ist, und
C₈. . .C₉ oder C₉. . .C₁₀ eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen, wobei, falls R⁸ Methyl bedeutet C₉. . .C₁₀ keine Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R⁶, R⁸, C₈. . .C₉ und C₉. . .C₁₀ die obige Bedeutung haben, mit Paraformaldehyd und Dimethylaluminiumchlorid umsetzt.Process for the preparation of compounds of general formula I. wherein
R⁶ C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl, C 3-5 cycloalkyl-C 1-2 alkyl or CN,
R⁸ α-NH-CO-N (C₂H₅) ₂, α-NH-SO₂-N (CH₃) ₂, β-COO-C 1-4 alkyl, CH₃ or CH₂-OR¹, where R¹ is hydrogen or C 1-6 -Acyl is, and
C₈ . . . C₉ or C₉ . . . C₁₀ represent a single or double bond, where if R⁸ is methyl C₉ . . .C₁₀ is not a double bond, characterized in that a compound of general formula II wherein R⁶, R⁸, C₈ . . . C₉ and C₉ . . . C₁₀ have the above meaning, reacted with paraformaldehyde and dimethyl aluminum chloride.
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| DE19904020341 DE4020341A1 (en) | 1989-07-11 | 1990-06-23 | Prodn. of 2-hydroxymethyl-ergoline derivs. - from ergoline derivs. and para-formaldehyde in presence of di:methyl-aluminium chloride |
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Legal Events
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| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
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| 8130 | Withdrawal |