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DE4010536C2 - - Google Patents

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DE4010536C2
DE4010536C2 DE4010536A DE4010536A DE4010536C2 DE 4010536 C2 DE4010536 C2 DE 4010536C2 DE 4010536 A DE4010536 A DE 4010536A DE 4010536 A DE4010536 A DE 4010536A DE 4010536 C2 DE4010536 C2 DE 4010536C2
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DE
Germany
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solution
solutions
ethyl
active ingredient
benzenesulfonylamino
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DE4010536A
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DE4010536A1 (de
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Heinrich Dr.Rer.Nat. 6941 Laudenbach De Woog
Werner 6943 Birkenau De Gruber
Werner 6718 Gruenstadt De Heller
Fritz Dr.Rer.Nat. 6945 Hirschberg De Demmer
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
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Priority to US07/930,592 priority patent/US5324749A/en
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische wäßrige Lösung von 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy­ essigsäure. Diese Lösung wird als Injektions- oder Infusionslösung beziehungsweise in konzentrierter Form als Zusatz zu Infusions­ lösungen verwendet.
Der Wirkstoff 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure und seine Herstellung ist in EP-A 0 04 011 als Beispiel 1 be­ schrieben. Diese Verbindung eignet sich insbesondere zur Her­ stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Thrombozytenaggregation im Zusammenhang stehen. Der Wirkstoff weist eine signifikante lipidsenkende Wirkung auf und besitzt eine ausgeprägte Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation. Krankheiten, die mit diesem Wirkstoff behandelt werden können, sind beispielsweise arteriosklerotische Erkrankungen des Gefäßsystems, Erkrankungen der Niere, sowie die Behandlung der Schocklunge. Weiterhin kommen in diesem Zusammenhang folgende Indikationen in Frage: Verhinderung der Schädigung der Mikrozir­ kulation durch Strahlentherapie (z. B. in der Niere); Behandlung des Hörsturzes; Verhinderung der Reocclusion bei Bypass-Operatio­ nen, bei der koronaren und peripheren Thrombolyse sowie Lyse im venösen Stromgebiet, in Kombination mit Fibrinolytika (z. B. Uro­ kinase, Streptokinase, tPA und deren Derivate); Verhinderung oder Verminderung des Thrombozytenabfalls bei Dialyse oder extra­ korporalem Kreislauf sowie Offenhalten von arteriellen und venösen Kanülen und Kathetern, auch zusammen mit Prostacylin und Prosta­ cylinmimetika; Verhinderung der bei der Neutralisation von Heparin mit Protaminsulfat auftretenden Nebenwirkungen; Verhinderung von Attacken bei instabiler Angina und TIA und in Kombination mit Prostaglandinen (z. B. PGE1); Verbesserung der Nierenfunktion bei verschiedenen Arten von Glomerulonephritiden, bei systemischen Lupus erythematodes, bei den durch Cyclosporin-A- oder anderen Medikamenten induzierten Nephrotoxizitäten und als Folgen einer Hydronephrose; Verhinderung ischämischer Organschäden beim Schock; Verhinderung von Abstoßungskrisen bei Organtransplantationen sowie Erhaltung der Organfunktion in vitro und Verbesserung der Organ­ durchblutung nach Transplantationen, Verbesserung der Nierenfunk­ tion bzw. Verminderung der Nebenwirkungen bei Kombinationen mit Diuretika verschiedener Wirtypen (z. B. Schleifendiuretika); Verbesserung der peripheren Durchblutungsstörungen, auch in Kombi­ nation mit Prostacyclin-(Mimetika) und anderen Prostaglandinen (z. B. PEG1); Behandlung von Prophylaxe von gastro-intestinalen Entzündungen; Verhinderung bzw. Abschwächung von Asthmaanfällen und der bronchialen Hyperreaktivität auch in Kombination mit anderen Antiasthmatika (z. B. β-Mimetika, Theophyllin und Glucocorticosterodien); zur Behandlung der Exklampsie und Hemmung der frühzeitigen Wehentätigkeit; Behandlung von Hirninfarkten und Subarachnoidal-Blutung; Behandlung von Arrhytmien. Der Wirkstoff kann prinzipiell in Form von festen Arzneimittelformen, wie z. B. Tabletten, Pellets oder Dragees, oder auch in flüssigen Arzneimittelformulierungen als Injektions- bzw. Infusionslösung verabreicht werden.
Im Verlauf der Entwicklung einer nach üblichen Verfahren herge­ stellten Injektionslösung aus dem Natriumsalz des Wirkstoffes hat sich gezeigt, daß diese Lösungen nicht venenverträglich sind. Der Wirkstoff wurde in einer relativ hohen Konzentration von 25-50 mg/ml verabreicht, wobei die zu Injektionszwecken verwendeten Lösungen einen pH-Wert von 9,6-9,8 aufwiesen. Bei der Anwendung derartiger Injektionslösungen traten in vielen Fällen wandständige Thrombosen an der Einstichstelle auf, die auf die interarterielle Unverträglichkeit dieser Lösungen hingewiesen haben. In einem Fall traten bei einer Dosierung von 250 mg/10 ml Natrium-4-(2-(Benzol­ sulfonylamino)ethyl)-phenoxyacetat bei der Behandlung der Schock­ lunge am Menschen Unverträglichkeiten auf.
Außerdem bestand das Problem, daß der Wirkstoff in einer möglichst hohen Konzentration von bis zu 50 mg/ml parenteral verabreicht werden sollte, um eine therapeutisch ausreichende Dosierung zu erreichen. Die freie Säure des Wirkstoffes als solche ist in wäßriger Lösung relativ schwach löslich, so daß zunächst das entsprechende Natriumsalz zur Herstellung der Lösungen verwendet wurde. Das Natriumsalz besitzt eine Löslichkeit von etwa 55 mg/ml (164 mmol/l). Diese sollte an sich ausreichen, um die zu Injektionszwecken geeigneten konzentrierten Lösungen herzustellen. Derartige hochkonzentrierte Lösungen, die nahe an der oberen Löslichkeitsgrenze des Wirkstoffes liegen, neigen jedoch leicht dazu, bei längerer Lagerung oder bei einer durchzuführenden Hitzesterilisation Kristallisationskeime zu bilden, die in Form von mikroskopisch kleinen Partikeln in der Lösung vorliegen oder bei längerer Lagerzeit zu Trübungen dieser Lösungen führen. Diese Lösungen sind für pharmazeutische Anwendungen ungeeignet.
Nach den in der Europäischen Pharmakopoe angegebenen Richtlinien werden partikelfreie Injektions- oder Infusionslösungen gefor­ dert, die praktisch frei von Schwebeteilchen sind. In der amerikanischen oder britischen Pharmakopoe sind Grenzen für die Partikelgrößen festgeschrieben, die bestimmte Werte nicht über­ steigen dürfen. In der USP XXI beträgt beispielsweise die maximal zulässige Partikelgröße pro Behältnis 10-25 µm.
Es stellte sich somit die Aufgabe, pharmazeutische Lösungen des Wirkstoffes für die Anwendung als Infusions- oder Injektionslösung zur Verfügung zu stellen, die gut venenverträglich sind und über einen längeren Zeitraum lagerstabil sind, ohne daß es zu einer verstärkten Partikelbildung oder Trübung der Lösungen kommt.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß der wäßrigen Lösung oder Suspension des Wirkstoffes ein basischer Salzbildner zugefügt wird. Als geeignete Salzbildner kommen basische Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Histidin oder Lysin; Meglumin (N-Methyl­ glucosamin) oder Tris(hydroxymehtyl) aminomethan (TRIS, Trometamol) in Frage.
Diese pharmazeutischen Lösungen enthalten den Wirkstoff in einer Konzentration von 25-100 mg/ml (etwa 75-300 mmol/l, Molmasse des Na-Salzes: 335.5 g/mol). Der Anteil des basischen Salzbildners kann je nach Art des verwendeten Salzbildners in weiten Bereichen variieren. Üblicherweise liegt das molare Verhältnis zwischen Wirkstoff und basischem Salzbildner im Bereich von 1 : 0.1- 1 : 2, vorzugsweise 1 : 0.5-1 : 1.5. Besonders bevorzugt wird jedoch eine etwa äquimolare Menge eingesetzt. Werden basische Aminosäuren verwendet, so liegen deren Konzentrationen in der Regel zwischen 12 und 60 mg/ml (etwa 60-350 mmol/l), vorzugs­ weise bei 13-50 mg/ml (etwa 70-320 mmol/l). Meglumin wird in einer Menge von 14 bis 70 mg/ml (etwa 70-360 mmol/l), vorzugs­ wiese von 16 bis 64 mg/ml (etwa 80-330 mmol/l) eingesetzt.
Die fertige pharmazeutische Darreichungsform einer Injektions­ lösung in Ampullenform enthält den Wirkstoff in einer Menge von 0.25 bis 3 g, wobei das Volumen je nach Bedarf zwischen 5 ml und 10 ml betragen kann. Soll der Wirkstoff infundiert werden, so kommen vorzugsweise konzentrierte Lösungen in den Handel, die als Zusatz zu üblichen Infusionslösungen verwendet werden und diesen Lösungen kurz vor der Applikation zugesetzt werden. Derartig konzentrierte Lösungen enthalten den Wirkstoff in einer Konzen­ tration von 25 bis 100 mg/ml (etwa 70-300 mmol/l), bei einem Gesamtvolumen von 10 ml und einer Menge des Wirkstoffes von 0.25-1 g.
Die als basische Salzbildner verwendbaren Aminosäuren können in Form ihrer Racemate oder ihrer optisch aktiven Formen, vorzugsweise jedoch der L-Form eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind auch in höheren Konzen­ trationen des Wirkstoffes physiologisch gut verträglich und zeigen bei der Anwendung eine sehr gute Venenverträglichkeit. Außerdem überstehen sie eine Hitzebehandlung bei 100-130°C zur Keim­ reduktion ohne nennenswerte Zersetzung. Ferner haben diese Lösungen den Vorteil, daß sie überraschenderweise über einen längeren Zeitraum hinweg selbst bei Raumtemperatur aufbewahrt werden können, ohne daß Trübungen auftreten oder der Wirkstoff sich chemisch verändert. Nach den bisherigen Erfahrungen sind solche Lösungen über einen Zeitraum von mindestens drei Jahren lagerstabil.
Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungs­ gemäßen Lösungen gegenüber dem Natriumsalz des Wirkstoffes eine erhöhte Löslichkeit aufweisen. Während das Natriumsalz der 4- (Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsäure eine Löslichkeit von 55 mg/ml (164 mmol/l) besitzt, wurde bei den mit basischen Salzbildnern hergestellten Lösungen eine deutlich höhere Löslich­ keit gefunden. Bei Verwendung von Trometamol als basischer Salz­ bilder beträgt die Löslichkeit 78 mg/ml (233 mmol/l), das Arginin­ salz besitzt eine Löslichkeit von 320 mg/ml (954 mmol/l) und das entsprechende Megluminsalz sogar eine Löslichkeit von 430 mg/ml (1282 mmol/l). Aufgrund dieser Verschiebung der Löslichkeitsgrenze zu deutlich höheren Werten kann davon ausgegangen werden, daß die Tendenz zur Bildung von sichtbaren oder unsichtbaren Schwebeteil­ chen in der Lösung relativ gering ist. Ferner besteht durch die erhöhte Löslichkeit die Möglichkeit, ein Konzentrat des Wirk­ stoffes herzustellen, das als Zusatz zu üblichen Infusionslösungen verwendet werden kann. Derartige hochkonzentrierte Lösungen können anderen Infusionslösungen, die beispielsweise zur Ernährung des Patienten dienen, ohne weiteres zugesetzt werden, womit sich das erforderliche Infusionsvolumen gegenüber einer getrennten Verabreichung deutlich reduzieren läßt.
Die erfindungsgemäßen Lösungen weisen einen pH-Wert von 8,0 bis 8,4 auf, wobei die basischen Salzbildner in einer Pufferkapazität von bis zu 0,1 val/l vorliegen. Im Falle des Argininsalzes des Wirkstoffes liegt der Äquivalenzpunkt bei pH 6.2, beim Meglumin­ salz bei pH 7.4, während das Natriumsalz einen Äquivalenzpunkt bei pH 8.5 aufweist.
Bei der Herstellung von pH-stabilen Lösungen mit den oben ge­ nannten Salzbildnern ist es auch möglich, durch Zugabe höherer Mengen an Basen über den Äquivalenzpunkt hinaus einen pH-Wert- Abfall bei der Lagerung der Lösungen zu verhindern. Bei einem konstanten, über dem Äquivalenzpunkt liegenden pH-Wert wird er­ reicht, daß durch den Überschuß an basischen Komponenten die schwer lösliche Säure des Wirkstoffes nicht ausfallen kann und dadurch die Partikelbildung unterbunden wird.
Aufgrund der oben angeführten pH-Werte der Injektionslösungen wowie der ermittelten Äquivalenzpunkte der einzelnen Wirkstoff- Salze läßt sich ableiten, daß die Injektionslösung mit dem Argininsalz die beste Verträglichkeit aufweist, da sie über­ raschenderweise den niedrigsten pH-Wert und den niedrigsten Äquivalenzpunkt hat.
Wegen der geringen Pufferkapazität der verwendeten basischen Salzbildner führen die erfindungsgemäßen Lösungen nicht zu signifikanten pH-Wert-Änderungen an der Injektionsstelle, so daß eine nahezu schmerzfreie intravenöse oder intraarterielle An­ wendung dieser Lösungen möglich ist. Außerdem können derartige Lösungen unverdünnt appliziert werden. Die Pufferkapazitäten der verwendeten basischen Salzbildner liegt in der Größenordnung von 0,1 val/l, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 val/l. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Lösungen durch Zugabe einer ungefähr äquiva­ lenten Menge an Säure, beispielsweise Salzsäure auf den pH-Wert des Blutes von 7,4 gebracht werden. Bei einem normalen Ampullen­ inhalt von 10 ml Injektionslösung mit einem Gehalt von etwa 0,1 val/l des basischen Salzbildners ist die Zugabe von 10 ml einer 0,1 normalen Salzsäurelösung ausreichend, um den gewünschten physiologischen pH-Wert einzustellen.
Für den Fall, daß die erfindungsgemäßen Lösungen als Zusatz zu Infusionslösungen in Form von konzentrierten Lösungen verwendet werden, erfolgt die Applikation der Lösung unverändert über Infusionspumpen oder verdünnt mit entprechenden Infusionslösungen, wie zum Beispiel einer 5%-igen Glucoselösung oder einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung.
Die erfindungsgemäßen Lösungen können ferner übliche pharmako­ logische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Mannit, ferner organischen Lösungsvermittler wie z. B. Polyethylenglykole, Propylenglykol oder andere Alkolide, wie etwa Ethanol. Außerdem können weitere pharmazeutische Wirkstoffe in der Lösung vorhanden sein, sofern die Wirkstoffe untereinander verträglich sind, und eine gleichzeitige Verabreichung therapeutisch zweckmäßig ist.
Die folgenden Ausführungsformen erläutern die Erfindung in bei­ spielhafter Weise, ohne daß dadurch der Erfindungsgedanke einge­ schränkt werden soll.
Beispiel 1 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Injektionslösung von 250 mg/10 ml unter Zusatz von Meglumin
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
250,0 g (745 mmol)
Meglumin 160,0 g (820 mmol)
D-Mannit 260,0 g
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 l
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 7 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-(2-(Benzolsulfonyl­ amino) -ethyl)-phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben des Meglumins wird das 4-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessig­ säure gelöst. Dabei stellt sich ein pH-Wert von 8,2 bis 8,4 ein. Man löst das Mannit und füllt die Lösung zum Endvolumen von 10 l auf und rührt gut durch. Die Lösung wird über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt und unter Vor- und Nachbe­ gasung mit Stickstoff sterilisiert. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung beträgt 8,3.
Beispiel 2 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Injektionslösung von 250 mg/10 ml unter Zusatz von Arginin
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
250,0 g (745 mmol)
L-Arginin 140,0 g (804 mmol)
D-Mannit 330,0 g
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 l
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 7 l Wasser für Injektionszwecke wird 4- (2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl) -phenoxyessigsäure unter Stick­ stoffbegasung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben des Arginins wird das 4-(2-(Benzolsulfony­ lamino)-ethyl)-phenoxyessigsäure gelöst. Dabei stellt sich ein pH- Wert von 8,0 bis 8,2 ein. Man löst das Mannit und füllt die Lösung zum Endvolumen von 10 l auf und rührt gut durch. Die Lösung wird über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt und unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff sterilisiert. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung beträgt 8,1.
Beispiel 3 4-[Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Infusionslösungskonzentrat von 2 g/20 ml unter Zusatz von Meglumin
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
2000,0 g (5,96 mol)
Meglumin 1280,0 g (6,56 mol)
Wasser für Injektionszwecke ad 20,0 l
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 15 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-(2-(Benzolsulfonyl­ amino)-ethyl) -phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben des Meglumins wird das 4-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxy­ essigsäure gelöst. Die Lösung wird zum Endvolumen aufgefüllt und gut durchgerührt, über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt und sterilisiert. Der pH-Wert des so erhaltenen Infusionslösungskonzen­ trats beträgt 8,3.
Beispiel 4 4-[Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Infusionslösungskonzentrat von 2 g/20 ml unter Zusatz von Arginin
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
2000,0 g (5,96 mol)
L-Arginin 1120,0 g (6,43 mol)
Wasser für Injektionszwecke ad 20,0 l
Die zur Abfüllung von ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 15 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-(Benzolsulfonylamino)- ethyl)-phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben des Arginins wird das 4-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsäure gelöst. Die Lösung wird zum Endvolumen aufgefüllt und gut durchge­ rührt, über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt und sterilisiert. Der pH-Wert des so erhaltenen Infusionslösungskonzentrats beträgt 8,2. Die Titrationsbasizität entspricht 0,68 ml 0,1 normaler Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 8,2 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 5 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Infusionslösungskonzentrat von 1 g/10 ml unter Zusatz von Arginin
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
1000,0 g (2,98 mol)
L-Arginin 560,0 g (3,21 mol)
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 l
Die zur Abfüllung von ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 15 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-(2-(Benzolsulfonyl­ amino)-ethyl) -phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben des Arginins wird das 4-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessig­ säure gelöst. Die Lösung wird zum Endvolumen aufgefüllt und gut durchgerührt, über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt und sterilisiert. Der pH-Wert des so erhaltenen Infusionslösungskonzen­ trats beträgt 8,2. Die Titrationsbasizität entspricht 0,34 ml 0,1 normaler Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 8,2 auf 7,4 benötigt werden.

Claims (7)

1. Lagerstabile pharmazeutische wäßrige Lösung von 4-[2- (Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure als Wirkstoff, insbesondere für die Anwendung als Infusions- oder Injektionslösung, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein basischer Salzbildner aus der Gruppe der basischen Aminosäuren, N-Methylglucosamin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthalten ist, das molare Verhältnis zwischen Wirkstoff und basischem Salzbildner im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 2 liegt und der pH-Wert 8,0 bis 9,5 beträgt.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die basischen Aminosäuren Arginin, Histidin oder Lysin sind.
3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2 mit einer Wirkstoffkonzentration von mindestens 0,1 g/l.
4. Verwendung von basischen Salzbildnern aus der Gruppe der basischen Aminosäuren, N-Methylglucosamin und Tris(hydroxymehtyl)aminomethan zur Löslichkeitserhöhung von 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]phenoxyessigsäure.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Herstellung von pharmazeutischen Konzentraten, insbesondere für die Anwendung als Zusatz zu Infusionslösungen.
6. Verfahren zur Herstellung einer lagerstabilen, pharmazeutischen Lösung von 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure als Wirkstoff, insbesondere für die Anwendung als Infustions- oder Injektionslösung, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffes einen Zusatz von basischen Salzbildnern ausgewählt aus der Gruppe der basischen Aminosäuren, N-Methylglucosamin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die basischen Aminosäuren Arginin, Histidin oder Lysin sind.
DE4010536A 1990-04-02 1990-04-02 Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure Granted DE4010536A1 (de)

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JP91506805A JPH05505813A (ja) 1990-04-02 1991-03-26 ４―［２―（ベンゼンスルホニルアミノ）―エチル］―フェノキシ酢酸の医薬用水溶液
AU75503/91A AU7550391A (en) 1990-04-02 1991-03-26 Pharmaceutical aqueous solution of 4-{2-(benzolsulphonylamino)-ethyl}-phenoxyacetic acid
US07/930,592 US5324749A (en) 1990-04-02 1991-03-26 Pharmaceutical aqueous solution of 4-[2-(benzene-sulphonylamino)-ethyl]-phenoxyacetic acid
PCT/EP1991/000578 WO1991015202A1 (de) 1990-04-02 1991-03-26 Pharmazeutische wässrige lösung von 4-[2-(benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
EP91906603A EP0523086A1 (de) 1990-04-02 1991-03-26 Pharmazeutische wässrige lösung von 4- 2-(benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure

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