DE3931954A1

DE3931954A1 - Substituierte n-(2-piperidylmethyl)benzamide und diese enthaltende antiarrhythmische mittel

Info

Publication number: DE3931954A1
Application number: DE3931954A
Authority: DE
Inventors: Elden H Banitt
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1988-09-26
Filing date: 1989-09-25
Publication date: 1990-03-29
Also published as: US4952574A; FR2636948A1; FR2636948B1

Description

Die Erfindung betrifft substituierte N-(2-Piperidylmethyl)benzamide, die pharmazeutisch wirksam sind. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Verbindungen, die eine antiarrhythmische Wirksamkeit besitzen, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Bestimmte substituierte N-(2-Piperidylmethyl)benzamide sind als antiarrhythmische Mittel bekannt. Zu diesen gehören vor allem die verschiedenen Mono-, Bis- und Tris-(2,2,2-trifluorethoxy)- N-(2-piperidylmethyl)benzamide, vor allem die Verbindung 2,5-Bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamidacetat, die ein antiarrhythmisches Mittel ist, das unter der Handelsbezeichnung Tambocor® Brand Flecainid-acetat (US-PS 39 00 481) verkauft wird. Mit diesen Verbindungen verwandt sind die tertiären Benzamide, die in der US-PS 40 97 481 beschrieben sind und ebenfalls antiarrhythmische Aktivität besitzen.

In der US-PS 43 39 587 ist die antiarrhythmisch wirksame Verbindung 5-Hydroxy-N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid beschrieben. Ebenfalls beschrieben ist dort 5-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, ein Vorläufer zu dem oben erwähnten Piperidyl-analogen sowie ein Zwischenprodukt für die Synthese von Flecainid, das in der US-PS 39 00 481 beschrieben ist. Diese Verbindung dient auch als Zwischenprodukt bei der Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.

Schließlich sind viele der in den obenerwähnten Patentschriften genannte Verbindungen auch beschrieben in J. Med. Chem. 1977, 20, 821. Darin sind auch verschiedene 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- N-(2-piperidylmethyl)benzamide angegeben, bei denen der Arylring in 5-Stellung durch Methyl, Chlor oder Fluor substituiert ist. Diese zuletzt genannten Verbindungen sollen eine wesentlich geringere antiarrhythmische Aktivität besitzen, verglichen mit der entsprechenden 5-(2,2,2-Trifluorethoxy)-Verbindung.

Die Erfindung betrifft neue antiarrhythmisch wirkende Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der Y
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylencarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Amiden, sekundären niederen Alkylamiden, sekundären Phenyl(nieder)alkylamiden, tertiären Amiden, bei denen die Substituenten einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, tertiären Amiden, bei denen die Amidsubstituenten unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen sind, tertiären Amiden, bei denen ein Amidsubstituent eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Pheny(nieder)alkylgruppe ist, und niederen Alkylestern; oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylether oder niedere Alkyletherderivate davon; oder
ω-Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome enthält; oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Doppelbindung den phenolischen Sauerstoff nicht vinylisch macht; oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Phenylalkenylgruppe, bei der die Alkenylgruppe 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei die olefinische Doppelbindung den phenolischen Sauerstoff nicht vinylisch macht; oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I, die als antiarrhythmische Mittel geeignet sind, fallen ebenfalls unter die Erfindung.

Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen.

Das Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen wird bestimmt durch die Orientierung des Substituenten OY, bezogen auf den Benzamidcarbonylsubstituenten und durch die Art von Y, wobei Y für Folgereaktionen unempfindlich sein muß. Wenn der Substituent Y gegenüber Bedingungen, die ausreichen, um einen Pyridinring zu reduzieren (z. B. heftige übliche Hydrierbedingungen), unempfindlich ist, können erfindungsgemäße Verbindungen nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem der Piperidinring über eine Hydrierung eingeführt wird, anschließend an die Einführung der Gruppe Y.

Folglich bezieht sich das unten angegebene Schema I auf die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, bei denen OY in der Formel I sich in o-Stellung zu dem Benzamidcarbonyl-Substituenten befindet,

und wobei Y ein Derivat einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylencarbonsäure mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Amiden, sekundären niederen Alkylamiden, sekundären Phenyl(nieder)alkylamiden, so daß der Amidstickstoff nicht benzylisch ist, tertiären Amiden, bei denen einer der Amidsubstituenten eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Phenyl(nieder)alkylgruppe ist, so daß der Amidstickstoff nicht benzylisch ist, tertiären Amiden, bei denen die Substituenten einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, und niederen Alkylestern; eine gerad- oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenylether- oder niedere Alkyletherderivate davon; oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Schema I

In Schema I ist das Herstellungsverfahren zu der Schlüssel-Zwischenverbindung 7 angegeben, aus der viele Verbindungen nach der Erfindung hergestellt werden können. In Stufe (A) wird der bekannte 5-Bromsalicylaldehyd 1 nach bekannten Verfahren benzyliert, z. B. durch Behandlung mit einem Benzylhalogenid, vorzugsweise Benzylchlorid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, vorzugsweise (im Falle von Benzylchlorid) in Gegenwart von Natriumiodid und einer puffernden Base wie Kaliumcarbonat. Die resultierende benzylierte Verbindung 2 wird in Stufe (B) durch Umwandlung in das Ethylenacetal 3 geschützt. Die Verbindung 3 wird dann in Stufe (C) alkyliert durch Behandlung mit Natrium-2,2,2-trifluorethoxid in einem polaren Lösungsmittel, enthaltend 2,2,2-Trifluorethanol, in Gegenwart von Kupfer-I- oder Kupfer-II-ionen. Die anschließende säurekatalysierte Hydrolyse des Acetals ergibt den Aldehyd 4.

In Stufe (D) des Schemas I wird der Aldehyd 4 zu der entsprechenden Carbonsäure 5 oxidiert. Während verschiedene Oxidationsverfahren für diese Umwandlung geeignet sein können, ist es bevorzugt, daß der Aldehyd 4 zunächst mit Hydroxylamin behandelt wird, um das Aldoxim zu bilden. Das Aldoxim wird dann dehydratisiert, vorzugsweise mit Hilfe von Essigsäureanhydrid, um das entsprechende Nitril zu erhalten. Die Hydrolyse des Nitrils ergibt dann die Säure 5.

Die Carbonsäure 5 wird in Stufe (E) zunächst in das entsprechende Acylchlorid umgewandelt durch Behandlung mit einem Reagens wie Phosphorpentachlorid, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen o. ä. Das entstandene Acylchlorid wird dann angewandt, um das 2-Aminomethylpyridin zu der Verbindung 6 zu acylieren. Die selektive Hydrogenolyse der Benzylschutzgruppe der Verbindung 6, vorzugsweise mit Palladium auf Kohle als Katalysator, ergibt die Schlüsselverbindung 7.

Die Verbindung 7 wird dann über die Stufen (G) und (H) zu einer Verbindung der Formel Ia umgewandelt. Die Stufe (G) umfaßt die Reaktion der Verbindung 7 unter üblichen Bedingungen mit einer entsprechenden elektrophilen Substanz, die aus einer austretenden Gruppe und der erforderlichen Gruppe Y besteht. Bevorzugte Bedingungen für diese Umwandlung umfassen, wenn die austretende Gruppe ein Bromid ist, die Behandlung der Verbindung 7 mit einer nicht-nukleophilen Base wie Natriumhydrid, und anschließende Zugabe der entsprechenden elektrophilen Substanz. Wenn die austretende Gruppe ein Chlorid ist, erleichtert die Zugabe von Natriumiodid zu dem Reaktionsgemisch vor der Zugabe der elektrophilen Substanz die Reaktion.

Das Produkt der Stufe (G), eine Verbindung der Formel 8, wird dann unter üblichen Bedingungen, denen gegenüber die Gruppe Y unempfindlich ist, reduziert, vorzugsweise durch Hydrierung mit Platinoxid als Katalysator, um eine Verbindung der Formel Ia zu ergeben.

Als Alternative zu dem Schema I können Verbindungen der Formel Ia nach dem folgenden Schema II hergestellt werden:

Schema II

Die Stufe (A) des Schemas II umfaßt die selektive Benzylierung der 5-Hydroxylgruppe des bekannten Ethyl-2,5-dihydroxybenzoats 10 unter Bildung der Verbindung 11. Die Stufe (B) ist eine Alkylierung des verbleibenden phenolischen Sauerstoffs, wie sie bei dem oben diskutierten Schema I beschrieben ist, um eine Verbindung der Formel 12 zu erhalten. Die Stufe (C) umfaßt (1) die Hydrogenolyse der Benzylgruppe und (2) die Umsetzung des erhaltenen Phenols mit 2,2,2-Trifluorethyl-trifluormethansulfonat unter Bildung einer Verbindung der Formel 13. In Stufe (D) wird die Verbindung der Formel 13 hydrolysiert, in ein Acylhalogenid umgewandelt und mit 2-Aminomethylpyridin umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 8 zu ergeben, die dann, wie oben bei der Diskussion des Schemas I beschrieben, reduziert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia.

Ähnlich werden Verbindungen der Formel Ib, bei denen OY in der Formel I in m-Stellung zu dem Amidcarbonyl-Substituenten angeordnet ist, und bei denen Y die für Verbindungen der Formel Ia angegebene Bedeutung hat, hergestellt aus 5-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid 20, wie in dem folgenden Schema III angegeben.

Schema III

Die Verbindung 20 und ein Verfahren zu deren Herstellung sind in der US-PS 43 99 587 angegeben. Die Stufen (A) und (B) des Schemas III entsprechen den Stufen (G) und (H) des Schemas I.

Alternativ können die Verbindungen der Formel Ib auch hergestellt werden nach dem folgenden Schema IV:

Schema IV

Die Stufe (A) des Schemas IV umfaßt die selektive Alkylierung der 5-Hydroxylgruppe von Ethyl-2,5-dihydroxybenzoat 10 mit einer entsprechenden elektrophilen Substanz, wie oben bei der Diskussion des Schemas I beschrieben, unter Bildung einer Verbindung der Formel 31. In Stufe (B) wird die Verbindung 31 umgesetzt mit 2,2,2-Trifluorethyl-trifluormethansulfonat unter Bildung einer Verbindung der Formel 32. Die Estergruppe der Verbindung der Formel 32 in Stufe (C) wird (1) zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolisiert, (2) gegenüber einem nukleophilen Angriff aktiviert auf übliche Weise (z. B. in ein Acylhalogenid umgewandelt oder mit einem Carboxyaktivator wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)) und (3) umgesetzt mit 2-Amino-methylpyridin unter Bildung einer Verbindung der Formel 21. Die letzte Stufe der Synthese (Stufe D) ist die Hydrierung des Pyridinrings unter Bildung einer Verbindung der Formel Ib.

Verbindungen der Formel Ia oder Ib, bei denen Y eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylcarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, werden hergestellt durch Hydrolyse eines entsprechenden Esters, der entsprechend den Schemata I, II, III oder IV gebildet worden ist.

Verbindungen der Formel I, bei denen die Gruppe Y der Hydrogenolyse oder Hydrierung zugänglich ist, müssen so hergestellt werden, daß die Gruppe Y keinen Bedingungen ausgesetzt ist, unter denen sie hydrogenolysiert oder hydriert wird. Folglich betrifft das Schema V insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, bei denen OY der Formel I sich in o-Stellung zu dem Benzamidcarbonyl-Substituenten befindet und bei denen Y eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenyl- oder Phenylalkenylgruppe, bei der die Alkenylgruppe 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei die ungesättigte Bindung den phenolischen Sauerstoff nicht vinylisch macht, oder ein sekundäres Phenyl (nieder)alkylamidderivat einer Alkylcarbonsäure mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, bei dem der Amidstickstoff benzylisch ist, bedeutet.

Schema V

Die Verbindung 5 in Schema V wird hergestellt wie oben bei der Diskussion des Schemas I beschrieben. Die Stufe (A) des Schemas V umfaßt die Veresterung der Verbindung 5 durch übliche Methoden und Hydrogenolyse der Benzylschutzgruppe, wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung der Formel 40, wobei R eine niedere Alkyl-, vorzugsweise Ethylgruppe, ist. Die Stufe (B) ist eine Alkylierung des phenolischen Sauerstoffs, wie oben bei der Diskussion des Schemas I beschrieben, und ergibt eine Verbindung der Formel 41. In Stufe (C) wird die Verbindung der Formel 41 zunächst hydrolisiert unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure und dann erneut verestert unter Bildung eines 2,2,2-Trifluorethylesters der Formel 42. Vorzugsweise wird die Veresterungsstufe durchgeführt durch Behandlung der Säure mit 2,2,2-Trifluorethyl-trifluormethansulfonat in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat. Verbindungen der Formel Ic werden dann in Stufe (D) hergestellt durch nukleophilen Ersatz des 2,2,2-Trifluorethoxids durch die primäre Aminogruppe von 2-Aminomethylpiperidin.

Ähnlich werden Verbindungen der Formel I, bei denen OY sich in m-Stellung zu dem Benzamidcarbonyl-Substituenten befindet, hergestellt nach dem Verfahren des Schemas V, wobei die Verbindung 45 anstelle der Verbindung 5 als Ausgangsmaterial verwendet wird.

Die Verbindung 45 und ein Verfahren zu deren Herstellung sind in der US-PS 43 39 587 beschrieben.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert von Verbindung zu Verbindung. Die Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen (oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon) kann bestimmt werden, wie unten beschrieben, durch die Fähigkeit der Verbindungen, die durch Ouabain-induzierte ektopische Ventrikulartachykardie bei mit Pentobarbital anästhesierten männlichen und weiblichen Hunden mit einem Gewicht von 8 bis 14 kg zu blockieren.

Die Arrhythmie wird nach dem Verfahren erzeugt, wie es angegeben ist von B. R. Lucchesi und H. F. Hardman "The Influence of Dichloroisoproterenol (DCI) and Related Compounds Upon Ouabain and Acetylstrophanthidin Induced Cardiac Arrhythmias", J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, 132, 372. Eine toxische Dosis von Ouabain wird an anästhesierte Hunde so verabreicht, daß sich eine ektopische Ventrikulartachycardie langsam entwickelt (ektopisch, da die Stimulierung des distalen Endes des rechten Vagusnervs die Herzgeschwindigkeit nicht wesentlich verändert). Das Nicht-Auftreten einer Vagusreaktion zeigt an, daß der Schrittmacher nicht mehr der SA-Knoten ist, sondern an eine neue Stelle irgendwo im Ventrikulum verschoben ist. Eine Anfangsdosis von 40 µg/kg Ouabain wird intravenös verabreicht und nach 30 min durch 20 µg/kg und jeweils 15 min später durch 10 µg/kg ergänzt, bis die ektopische Ventrikulartachycardie auftritt. Nachdem sich die Arrhythmie etwa 15 min stabilisiert hat, wird die zu untersuchende Verbindung durch langsame intravenöse Injektion oder durch intraduodenale Injektion in 1,0 mg/kg Anteilen etwa alle 5 min verabreicht, bis entweder der Endpunkt des Sinusrhythmus erreicht ist oder bis eine große Dosis verabreicht worden ist. Wenn der Sinusrhythmus erreicht ist, führt die periphere Vagusstimulation zu ihrer charakteristischen Reaktion, die eine Verschiebung des Schrittmachers zurück zu dem SA-Knoten anzeigt. Die Dauer des Sinusrhythmus wird aufgezeigt und eine höhere Dosis wird dann verabreicht, um zu versuchen, die Umwandlungsperiode zu verlängern.

Aufgrund des oben beschriebenen Tests sind bevorzugte Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent OY sich in m-Stellung zu dem Benzamidcarbonyl-Substituenten befindet, solche Verbindungen, bei denen Y eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige Alkylencarbonsäuregruppe mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat davon ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Amiden, sekundären nieder-Alkylamiden, sekundären Phenyl(nieder)alkylamiden, tertiären Amiden, bei denen der Amidsubstituent einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bildet, tertiären Amiden, bei denen die Amidsubstituenten unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen sind, tertiären Amiden, bei denen ein Amidsubstituent eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Phenyl(nieder)alkylgruppe ist, und niederen Alkylestern. Bevorzugte Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent OY in o-Stellung zu dem Benzamidcarbonyl-Substituenten steht, sind solche Verbindungen, bei denen Y eine geradkettige Alkylencarbonsäure mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, oder ein Derivat davon ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Amiden, sekundären nieder-Alkylamiden, sekundären Phenyl(nieder)alkylamiden, tertiären Amiden, bei denen die Substituenten einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, tertiären Amiden, bei denen die Amidsubstituenten unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen sind, tertiären Amiden, bei denen ein Amidsubstituent eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Phenyl(nieder)alkylgruppe ist, und niederen Alkylestern; oder ein Derivat einer geradkettigen Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Phenylether oder einem niederen Alkylether; oder ω-Phenylalkyl, bei dem die Alkylgruppe 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.

Die besonders bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind:

(A) 5-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid-hydrat;
(B) 2-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid;
(C) 5-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-acetat;
(D) 2-(Methoxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-acetat;
(E) 2[2-(1-Piperidyloxo)ethoxy]-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid-hemihydrat;
(F) 2-(2-Hydroxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-acetat;
(G) 2-(3-Phenylpropoxy)N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-hydrochlorid; und
(H) 2-(2-Ethoxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-hydrochlorid.

Als weiterer Test für die antiarrhythmische Aktivität wurden die oben angegebenen Verbindungen (B), (D), (E), (F) und (G) auf ihre Fähigkeit untersucht, eine durch Aconitin induzierte Atriumarrhythmie zu blockieren. Bei diesem Test wurden männliche und weibliche Hunde mit einem Gewicht von 8 bis 12 kg mit einer Kombination von Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg iv) und Urethan (100 mg/kg iv) anästhesiert. Der Blutdruck wurde auf übliche Weise aufgezeichnet und ein Blei-II-Elektrokardiogramm aufgezeichnet, um die Arrhythmie visuell zu überwachen.

Ein Herzflattern oder -flimmern wird erzeugt nach dem Verfahren wie es beschrieben ist von D. Scherf, "Studies on Auricular Tachycardia Caused by Aconitine Administration", Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1947, 64, 233. Unter positivem Druck und künstlicher Beatmung mit Raumluft wird die rechte Seite des Brustkorbs an dem vierten Rippenzwischenraum geöffnet und ein perikardaler Bügel (cradle) erzeugt. Ein kleiner Wattetupfer wird an das Atrium angenäht und mit 0,05% wäßrigem Aconitinnitrat gesättigt. Die Arrhythmie entwickelt sich üblicherweise innerhalb weniger Minuten und man läßt sie etwa 15 min sich stabilisieren. Die zu untersuchende Verbindung wird allgemein mit einer Geschwindigkeit von entweder 0,1 oder 0,2 mg/kg · min mit einer konstanten Volumengeschwindigkeit von 0,18 ml/min infundiert. Die Werte für die Infusionsgeschwindigkeit und die Volumengeschwindigkeit können verändert werden in Abhängigkeit von der relativen Wirksamkeit und Toxizität der einzelnen zu untersuchenden Verbindung. Die Infusion wird fortgesetzt entweder bis zum Endpunkt des Sinusrhythmus oder bis eine große Dosis der Testverbindung verabreicht worden ist. Die Periode des Sinusrhythmus ist im allgemeinen vorübergehend; jedoch wird die Dosis üblicherweise erhöht in einem Versuch, die Konversionsperiode zu verlängern.

Die verschiedenen nach diesem Verfahren untersuchten Verbindungen zeigen eine antiarrhythmische Aktivität.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen aktiv als antiarrhythmische Mittel. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Base (oder als Zwitterion in Fällen, wenn Y eine Carbonsäuregruppe umfaßt) oder gegebenenfalls als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon verwendet werden. Bevorzugte Salze umfassen essigsaure, salzsaure, schwefelsaure und phosphorsaure Salze. Ebenfalls geeignet sind Salze der Bromwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure und Weinsäure. Pharmazeutisch annehmbare quaternäre Ammoniumsalze sind ebenfalls geeignet.

In der klinischen Praxis werden die antiarrhythmischen Verbindungen nach der Erfindung oral oder durch Injektion in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, umfassend eine Verbindung nach der Erfindung in Form der freien Base oder eines der üblichen therapeutisch annehmbaren Salze, vorzugsweise das Acetat oder Hydrochlorid, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine eßbare Kapsel sein. Die wirksame Verbindung ist in einer ausreichenden Menge vorhanden, um eine Arrhythmie bei einem Säugetier zu hemmen und/oder zu verhindern. Die vorhandene Menge an Verbindung variiert in Abhängigkeit von den Aktivitäten der Verbindung und der im speziellen angewandten Mittel. Im allgemeinen beträgt die Menge an aktiver Bindung zwischen 0,01 und 5% des für die Injektion vorgesehenen Mittels und zwischen 10 und 80% bei Mitteln, die für die orale Verabreichung vorgesehen sind. Besonders bevorzugt zur intravenösen Verabreichung sind 0,05 bis 1,0%ige wäßrige Lösungen der wirksamen Verbindungen, gepuffert mit Natriumacetat auf pH etwa 5 bis 7. Zur oralen Verabreichung sind 20 bis 60%ige Zubereitungen des aktiven Bestandteils in Mannit, Lactose oder Kartoffelstärke bevorzugt.

Pharmazeutische Mittel in Form von Dosiseinheiten zur oralen Verabreichung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes enthalten, können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Die Verbindungen können mit einem festen pulverförmigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat, oder Gelatine vermischt werden. Der Träger kann auch ein Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat, ein Carbowax® oder ein anderes Polyethylenglykolwachs sein. Ein Mittel kann verpreßt werden, um Tabletten zu erhalten, oder vorzugsweise Kerne, die dann mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die z. B. Gummiarabikum, Gelatine, Talkum und/oder Titandioxid enthalten kann.

Zum Einnehmen geeignete Kapseln, die angewandt werden können, umfassen hartschalige oder weichschalige Gelatinekapseln. Weichschalige Gelatinekapseln (perlförmig geschlossene Kapseln) oder andere geschlossene Kapseln bestehen z. B. aus einem Gemisch aus Gelatine und Glycerin und enthalten z. B. Gemische der wirksamen Substanz mit einem pflanzlichen Öl. Hartschalige Kapseln enthalten z. B. Granulate der wirksamen Substanz mit festen pulverförmigen Trägern wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke, oder Amylopectin; Cellulosederivate oder Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Zur parenteralen Verabreichung durch Injektion umfaßt das Mittel eine wäßrige, im allgemeinen Salzlösung eines in Wasser löslichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes der wirksamen Verbindung und gegebenenfalls zusätzlich ein Stabilisierungsmittel und/oder einen Puffer wie Natriumacetat.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 2-(4-Carboxybutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)be-nzamid Teil A

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 3,5 g 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl zweimal mit Hexan gewaschen und dann in 80 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Eine Lösung aus 22,5 g (0,069 mol) 2-Hydroxy-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid in 100 ml Dimethylformamid wurde zu der Natriumhydridsuspension zugetropft und ergab einen dicken Schaum. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei etwa 25°C und weitere 30 min bei etwa 60°C gerührt. Eine Lösung von 20,2 g (0,097 mol) 5-Bromvaleriansäureethylester in 40 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch zugetropft. Die entstandene blaßbraune Lösung wurde etwa 16 h bei etwa 60°C gerührt. Die Lösung wurde in etwa 1 l kaltes Wasser gegossen und dann mit Eis gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit kaltem Wasser gespült und dann in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde über eine kurze Florisil®-Säule chromatographiert und das Eluens eingedampft. Man erhielt 28,3 g eines elfenbeinfarbigen wachsartigen Feststoffs. Dieses Material wurde aus etwa 280 ml eines 2 : 1-Gemisches aus Ethanol und Wasser umkristallisiert und ergab 23,1 g elfenbeinfarbenes kristallines 2-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 88-90°C.

Teil B

Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 23,0 g des unter Teil A erhaltenen Materials in 300 ml Essigsäure zu einer Paste von 1,5 g Platinoxid/Essigsäure in eine 500 ml Parr-Flasche gegeben. Das Gemisch wurde auf einer Parr-Vorrichtung etwa 18 h hydriert und dann zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und ergab 32 g eines klaren viskosen Sirups. Der Sirup wurde in etwa 500 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit 10%igem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und ergab einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde gesammelt, zweimal mit Wasser gespült und dann in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt und man erhielt 17,5 g eines elfenbeinfarbigen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde aus etwa 300 ml eines 4 : 1-Gemisches aus Heptan und Toluol umkristallisiert. Man erhielt 14,7 g weißes 2-(4-Ethoxy- carbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzam-id, Fp 100-101,5°C.

Teil C

Eine Lösung von 1,22 g (0,030 mol) Natriumhydroxid in 75 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 11,2 g des nach Teil B erhaltenen Materials in 75 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 h bei etwa 25°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde eingeengt (Badtemperatur unter 50°C), um das Ethanol zu entfernen. Das Konzentrat wurde mit etwa 200 ml Wasser verdünnt und dann mit Hilfe von zugesetztem Super Cel® filtriert. Die erhaltene Lösung wurde mit 10% Salzsäure behandelt und der pH-Wert auf 7-8 eingestellt und dann gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit kaltem Wasser gespült und dann im Vakuum getrocknet und ergab 9,3 g eines weißen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde aus etwa 170 ml Methanol umkristallisiert und ergab 7,5 g eines federigen weißen Feststoffs 2-(4-Carboxybutoxy)- N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 196-198°C.

Analyse für C₂₀H₂₇F₃N₂O₅:
berechnet: C 55,55%; H 6,3%; N 6,5%;
gefunden: C 55,7%; H 6,4%; N 6,4%.

Beispiel 2 2-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluoret-hoxy)benzamid-acetat

Eine Lösung von 3,25 g 2-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl) 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, hergestellt nach Beispiel 1B, in etwa 10 ml Essigsäure wurde kurz auf dem Dampfbad erwärmt, gekühlt und dann eingeengt, wobei man 4,4 g eines schmierigen Feststoffs erhielt. Dieses Material wurde mit Diethylether verrieben und ergab ein elfenbeinfarbiges Pulver. Das Pulver wurde aus 35 ml Ethylacetat unter Verwendung von Darco® und Super Cel® umkristallisiert und ergab 2,3 g weißes pulverförmiges 2-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-acetat, Fp 114-116°C.

Analyse für C₂₄H₃₅F₃N₂O₇:
berechnet: C 55,4%; H 6,8%; N 5,4%;
gefunden: C 55,5%; H 6,9%; N 5,2%.

Beispiel 3 2-(Ethoxycarbonylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluoreth-oxy)benzamid- hydrochlorid Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1A wurden 9,8 g (0,03 mol) 2-Hydroxy-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 7,0 g (0,042 mol) Ethylbromacetat und ergaben 7,6 g elfenbeinfarbiges pulverförmiges 2-(Ethoxycarbonylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 109-111°C.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1B wurde das Material aus Teil A hydriert und ergab 6,6 g weißes pulverförmiges 2-(Ethoxycarbonylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid.

Teil C

Mit Chlorwasserstoff gesättigtes Ethanol wurde zu einer Lösung von 3,2 g der freien Base des Teils B in einer kleinen Menge warmem Ethanol zugegeben, bis die Lösung von basisch nach sauer umschlug. Es entstand innerhalb von Minuten ein dicker Niederschlag. Es wurde ausreichend Ethanol zugegeben, um das gesamte Volumen auf etwa 90 ml zu bringen und das Gemisch wurde bis zur Lösung erwärmt, mit Darco® filtriert und über Super Cel® filtriert und konnte sich dann abkühlen. Der Niederschlag wurde gesammelt, zweimal mit kaltem Ethanol und zweimal mit Diethylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet und ergab 2,4 g weißes pulverförmiges 2-(Ethoxycarbonylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid, Fp 216-217°C (Zers.).

Analyse für C₁₉H₂₅F₃N₂O₅ · HCl:
berechnet: C 50,2%; H 5,8%; N 6,2%;
gefunden: C 50,2%; H 5,8%; N 6,2%.

Beispiel 4 2-(4-Carbamoylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzamid-acetat Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1A wurden 4,7 g (0,014 mol) 2-Hydroxy-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 2,3 g (0,013 mol)-5-Bromvaleriansäureamid und ergaben 3,7 g weißes pulverförmiges 2-(4-Carbamoylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 178-180°C.

Analyse für C₂₀H₂₂F₃N₃O₄:
berechnet: C 56,5%; H 5,2%; N 9,9%;
gefunden: C 56,7%; H 5,2%; N 9,9%.

Teil B

Eine Lösung von 3,5 g des nach Teil A erhaltenen Materials in 75 ml Essigsäure wurden zu einer Paste aus 0,3 g Platinoxid/ Essigsäure gegeben und in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen und dann zu einem viskosen Sirup eingeengt. Der Sirup wurde mit Ether verrieben und ergab einen weißen Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,9 g weißes 2-(4-Carbamoylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)- benzamid-acetat, Fp 138-141°C.

Analyse für C₂₀H₂₈F₃N₃O₄ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 53,8%; H 6,6%; N 8,5;
gefunden: C 53,7%; H 6,5%; N 8,5%.

Beispiel 5 5-(4-Carboxybutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)be-nzamid-hydrochlorid Teil A

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1A wurden 13,1 g (0,04 mol) 5-Hydroxy-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 11,7 g (0,056 mol) Ethyl-5-bromvalerat und ergaben 13,7 g weißes 5-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)- N-(2-pyridylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 83-84°C.

Teil B

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 4B wurden 13,6 g des Materials des Teils A hydriert und ergaben 10,2 g weißes pulverförmiges 5-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-acetat.

Teil C

Eine Suspension von 5,9 g des Acetatsalzes nach Teil B in 125 ml Wasser wurden mit 10%igem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und der erhaltene Feststoff in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformauszug wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergab 5,2 g eines elfenbeinfarbigen Feststoffs. Zu einer Suspension dieses Feststoffs in 35 ml Ethanol wurden 0,57 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 16 h bei etwa 25°C gerührt, bevor es eingeengt wurde, um den größten Teil des Ethanols zu entfernen. Die entstandene trübe Lösung wurde mit etwa 50 ml Wasser verdünnt und dann durch Super Cel® filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wurde mit 10%iger Salzsäure auf 7-8 eingestellt und der erhaltene Niederschlag gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergab 4,0 g eines weißen Pulvers. Dieses Pulver wurde in 120 ml heißem Wasser suspendiert; ausreichend verdünnte Salzsäure zugegeben, um die Suspension sauer zu machen und weiter erhitzt, bis das gesamte Material gelöst war. Die heiße Lösung wurde durch eine Schicht Super Cel® filtriert und gekühlt und ergab 3,6 g weißes pulverförmiges 5-(4-Carboxybutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid, Fp 212-214°C.

Analyse für C₂₀H₂₇F₃N₂O₅ · HCl:
berechnet: C 51,2%; H 6,0%; N 6,0%;
gefunden: C 51,1%; H 6,1%; N 6,0%.

Beispiel 6 5-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluoret-hoxy)benzamid-hydrochlorid- hydrat

4,0 g des Acetatsalzes nach Beispiel 5B wurden aus 40 ml Ethylacetat umkristallisiert und ergaben 3,3 g eines weißen Pulvers, Fp 91-93°C. Dieses Material wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 10%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und ergab einen weißen Niederschlag, der in Methylenchlorid aufgenommen wurde. Der Methylenchloridauszug wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt und ergab 2,7 g der freien Base. Dieses Material wurde in Ethanol gelöst, mit einer ethanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert, warm filtriert und dann abgekühlt und ergab einen weißen Niederschlag. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und ergab 2,4 g weißes kristallines 5-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)- N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-hydrochlorid-hydrat, Fp 145-148°C.

Analyse für C₂₂H₃₁F₃N₂O₅ · HCl · H₂O:
berechnet: C 51,3%; H 6,6%; N 5,4%;
gefunden: C 51,8%; H 6,4%; N 5,5%.

Beispiel 7 2-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifl-uorethoxy)benzamid-hydrochlorid Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1A wurden 3,9 g (0,012 mol) 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 2,0 g (0,011 mol) N-Isopropylbromacetamid und ergaben 3,8 g weißes festes 2-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 124-126°C.

Teil B

Eine Lösung von 3,2 g des in Teil A erhaltenen Materials in 60 ml Essigsäure wurden zu einer Paste von 0,25 g Platinoxid/Essigsäure gegeben und in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und dann eingeengt und ergab einen Sirup. Der Sirup wurde in Wasser gelöst, mit 10%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridauszug wurde mit Salzlösung gewaschen und eingeengt und ergab 2,9 g eines klebrigen elfenbeinfarbigen Feststoffs. Dieses Material wurde in einer möglichst geringen Menge Ethanol gelöst, mit mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol angesäuert, einige Minuten stehen gelassen, dann langsam zu etwa 200 ml Diethylether gegeben. Die erhaltene Suspension wurde eisgekühlt und dann filtriert und ergab 2,2 g eines weißen Pulvers. Das Pulver wurde aus etwa 225 ml Acetonitril umkristallisiert und ergab 1,8 g flockiges weißes 2-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid, Fp 216-218°C.

Analyse für C₂₀H₂₈F₃N₃O₄ · HCl:
berechnet: C 51,3%; H 6,25%; N 9,0%;
gefunden: C 51,4%; H 6,3%; N 8,8%.

Beispiel 8 5-(4-Carbamoylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzamid-acetat Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1A wurden 6,5 g (0,02 mol) 5-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 3,3 g (0,018 mol) 5-Bromvaleriansäureamid und ergaben 3,5 g weißes pulverförmiges 5-(4-Carbamoylbutoxy)-N-(2-pyridylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 138-139°C.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 4B wurde das nach Teil A erhaltene Produkt hydriert und ergab 2,5 g weißes pulverförmiges 5-(4-Carbamoylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-acetat, Fp 154-156°C.

Analyse für C₂₀H₂₈F₃N₃O₄ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 53,8%; H 6,6%; N 8,5%;
gefunden: C 54,0%; H 6,7%; N 8,4%.

Beispiel 9 5-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2-trifl-uorethoxy)benzamid-acetat Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1A wurden 6,5 g (0,02 mol) 5-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 3,3 g (0,018 mol) N-Isopropylbromacetamid und ergaben 2,7 g winzige weiße Flocken von 5-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 124-126°C.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 4B wurden 2,6 g des Materials von Teil A hydriert und ergaben 1,5 g weißes festes 5-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-acetat, Fp 132-135°C.

Analyse für C₂₀H₂₈F₃N₃O₄ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 53,8%; H 6,6%; N 8,55%;
gefunden: C 54,4%; H 6,8%; N 8,8%.

Beispiel 10 5-(Ethoxycarbonylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoreth-oxy)benzamid-hydrochlorid Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1A wurden 10,4 g (0,032 mol) 5-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 7,45 g (0,045 mol) Ethylbromacetat und ergaben 5,0 g elfenbeinfarbiges 5-(Ethoxycarbonylmethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethox-y)benzamid, Fp 73-76°C.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 3B und C wurden 4,9 g des nach Teil A erhaltenen Materials umgewandelt in 2,8 g weißes pulverförmiges 5-(Ethoxycarbonylmethoxy)- N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid,- Fp 175-177°C.

Analyse für C₁₉H₂₅F₃N₂O₅ · HCl:
berechnet: C 50,2%; H 5,8%; N 6,2%;
gefunden: C 49,9%; H 5,7%; N 6,0%.

Beispiel 11 2-(2-Methoxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)be-nzamid-acetat Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 1A wurden 6,5 g (0,02 mol) 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 3,9 g (0,028 mol) 2-Bromethylmethylether und ergaben 5,2 g weißes kristallines 2-(2-Methoxyethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 104-107°C.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 4B wurden 5,0 g des nach Teil A erhaltenen Materials hydriert und ergaben 4,4 g weißes kristallines 2-(2-Methoxyethoxy)- N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-acetat, Fp 125-128°C.

Analyse für C₁₈H₂₅F₃N₂O₄ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 53,3%; H 6,5%; N 6,2%;
gefunden: C 53,4%; H 6,5%; N 6,1%.

Beispiel 12 2-Carbamoylmethoxy-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)ben-zamid-hydrochlorid-hemihydrat Teil A

Eine Lösung von 6,5 g (0,02 mol) 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid in 20 ml Dimethylformamid wurden zu einer Suspension von 0,021 mol Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei etwa 25°C und 30 min bei 60°C gerührt und anschließend 0,3 g Natriumiodid zugegeben und daraufhin eine Lösung von 1,7 g (0,018 mol) 2-Chloracetamid in 15 ml trockenem Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 h bei 60°C gerührt und dann in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und dann in einer möglichst kleinen Menge von 5% Methanol in Chloroform gelöst und durch eine Säule von basischer Tonerde gewaschen. Das Eluens wurde eingedampft und ergab einen weißen Feststoff, der aus etwa 300 ml eines 3 : 4-Gemisches von Wasser und Ethanol umkristallisiert wurde und 4,9 g weißes kristallines 2-Carbamoylmethoxy- N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid ergab.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 3B und C ergab das nach Teil A erhaltene Material 3,3 g weißes festes 2-Carbamoylmethoxy-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-hydrochlorid-hemihydrat, Fp 203-206°C.

Analyse für C₁₇H₂₂F₃N₃O₄ · HCl · ½H₂O:
berechnet: C 46,95%; H 5,6%; N 9,7%;
gefunden: C 46,6%; H 5,3%; N 9,5.

Beispiel 13 2-[2-(1-Piperidyloxo)ethoxy]-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluor-ethoxy)benzamid-hydrochlorid-hemihydrat Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 12A wurden 6,5 g (0,02 mol) 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 3,7 g (0,018 mol) 1-Bromacetylpiperidin und ergaben 5,5 g weißliches kristallines 2-[2-(1-Piperidyloxo)ethoxy]-N-(2-pyridylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 139-142°C.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 3B und C ergab das Material des Teils A 1,9 g weißes kristallines 2-[2-(1-Piperidyloxo)ethoxy]-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid-hemihydrat, Fp 125-132°C.

Analyse für C₂₂H₃₀F₃N₃O₄ · HCl · ½H₂O:
berechnet: C 52,5%; H 6,4%; N 8,4%;
gefunden: C 52,7%; H 6,7%; N 8,2%.

Beispiel 14 2-Allyloxy-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hy-drochlorid

Eine Lösung von 101,6 g 2-Benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesäure (Teil F der Synthese von 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid nach Beispiel 22 unten), 400 ml abs. Ethanol und etwa 8 ml konz. Schwefelsäure wurden etwa 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene braune Lösung wurde auf ungefähr ¹/₃ ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit kaltem Wasser verdünnt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherauszüge wurden zusammengegeben, zweimal mit Wasser, einmal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Salzlösung gewaschen und dann eingedampft und ergaben 102 g eines Gemisches von elfenbeinfarbigen Nadeln und einer orangefarbenen Flüssigkeit. Dieses Material wurde aus etwa 500 ml Heptan umkristallisiert und ergab 87,6 g weißes kristallines Ethyl-2-benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat, Fp 54-57°C. Die Struktur wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt.

Teil B

Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 76,3 g des Materials nach Teil A in 1210 ml Ethanol zu einer Paste aus 2,0 g 10% Paladium auf Kohle gegeben und in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, eingedampft und ergab einen grauen Sirup, der durch eine kurze Florosil®-Säule geleitet wurde. Das Eluens wurde eingedampft und man erhielt 57 g weißes festes Ethyl-2-hydroxy-5-(2,2,2- trifluorethoxy)benzoat, Fp 35-38°C.

Teil C

Eine Lösung von 7,65 g (0,029 mol) des Materials nach Teil B in 50 ml Dimethylformamid wurde zu einer Suspension von 0,0375 mol Natriumhydrid in 40 ml Dimethylformamid zugetropft und etwa 16 h bei etwa 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erwärmt und dann eine Lösung von 5,08 g (0,042 mol) Allylbromid in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 5stündigem Rühren bei 60°C wurden weitere 0,1 g Natriumhydrid zugegeben. Diese Zugabe führte dazu, daß das Reaktionsgemisch wolkig wurde. Es wurde weiter erwärmt und gerührt, bis das Reaktionsgemisch klar wurde und die Dünnschichtchromatographie kein übriges Ausgangsmaterial mehr anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde in etwa 300 ml kaltes Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherauszüge wurden zusammengegeben, mit Salzlösung gewaschen und dann eingedampft und ergaben 8,8 g Ethyl-2- allyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat als orangefarbenen Sirup.

Teil D

Eine Lösung des nach Teil C erhaltenen Materials in etwa 100 ml Ethanol wurde mit einer Lösung von 1,5 ml Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zusammengegeben und etwa 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, um das Ethanol zu entfernen und dann mit etwa 400 ml kaltem Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit 10% Salzsäure angesäuert und dann im Eisbad gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und durch eine kurze Säule von Florosil® geführt. Das Eluens wurde eingedampft und ergab 7,2 g weiße feste 2-Allyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzoesäure, Fp 59-63°C. Die Struktur wurde das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt.

Teil E

Das Material des Teils D wurde mit 4,0 g Kaliumcarbonat und 125 ml Aceton zusammengegeben und dann etwa 2 h unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 9,1 g 2,2,2-Trifluorethyl-trifluormethansulfonat in 50 ml Aceton wurde zu dem Reaktionsgemisch zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 16 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und eingeengt, um den größten Teil des Acetons zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherauszüge wurden mit Salzlösung gewaschen und eingedampft und ergaben 9,0 g 2,2,2-Trifluorethyl-2-allyloxy- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat als klare Flüssigkeit.

Teil F

Eine Lösung des Materials nach Teil E in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde zu einer Lösung von 5,7 g 2-Aminomethylpiperidin in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 h bei etwa 25°C gerührt, 1 h leicht unter Rückfluß erwärmt und dann etwa 16 h bei etwa 25°C gerührt. Die Dünnschichtchromatographie einer Probe zeigte noch Ausgangsmaterial, so daß 1,0 g 2-Aminomethylpiperidin zugegeben wurde und das Reaktionsgemisch etwa 1,5 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Dünnschichtchromatographie der Probe zeigte keine Veränderung. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt, mit etwa 200 ml kaltem Wasser verdünnt und dann im Eisbad gekühlt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und dann durch eine kurze Säule von basischer Tonerde geführt. Das Eluens wurde konzentriert und ergab 8,7 g eines blaßgelben Feststoffes, der aus etwa 300 ml Hexan umkristallisiert wurde und 7,3 g eines weißen Pulvers ergab. Dieses Pulver wurde in etwa 225 ml Diethylether gelöst und der pH-Wert der Lösung unter Verwendung von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Diethylether auf etwa 1 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus einem 2 : 1-Gemisch von Isopropanol und Ethanol umkristallisiert und ergab 5,9 g weißes kristallines 2-Allyloxy-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid- hydrochlorid, Fp 236-238°C.

Analyse: für C₁₈H₂₃F₃N₂O₃ · HCl:
berechnet: C 52,9%; H 5,9%; N 6,9%;
gefunden: C 53,0%; H 6,0%; N 6,6.

Beispiel 15 2-(2-Hydroxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)be-nzamid-acetat Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 A wurden 6,5 g (0,02 mol) 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2- trifluorethoxy)benzamid umgesetzt mit 3,5 g (0,028 mol) 2-Bromethanol und ergaben 3,6 g elfenbeinfarbiges festes 2-(2-Hydroxyethoxy)- N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid, Fp 120-123°C.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 4 B wurde das Material des Teils A hydriert und ergab 1,9 g weißes pulverförmiges 2-(2-Hydroxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-acetat, Fp 149-151°C.

Analyse: für C₁₇H₂₃F₃N₂O₄ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 52,3%; H 6,2%; N 6,4%;
gefunden: C 52,4%; H 6,2%; N 6,4.

Beispiel 16 2-(3-Phenyl-2-propenyloxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluoret-hoxy)benzamid-hydrochlorid

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 14 C bis F wurden 8,3 g (0,042 mol) Cinnamylbromid umgesetzt und ergaben 0,9 g weißes kristallines 2-(3-Phenyl-2-propenyloxy)- N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid,- Fp 190-192°C.

Analyse: für C₂₄H₂₇F₃N₂O₃ · HCl:
berechnet: C 59,4%; H 5,8%; N 5,8%;
gefunden: C 59,5%; H 5,7%; N 5,7.

Beispiel 17 2-(3-Phenylpropoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)be-nzamid-hydrochlorid

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 14 C bis F wurden 8,36 g (0,042 mol) 3-Phenylpropylbromid umgesetzt und ergaben 4,5 g weißes pulverförmiges 2-(3-Phenylpropoxy)- N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid Fp 154-157°C.

Analyse: für C₂₄H₂₉F₃N₂O₃ · HCl:
berechnet: C 59,2%; H 6,2%; N 5,7%;
gefunden: C 59,1%; H 6,2%; N 5,6.

Beispiel 18 2-(3-Phenoxypropoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)b-enzamid-hydrochlorid

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 14 C bis F wurden 9,0 g (0,042 mol) 3-Phenoxypropylbromid umgesetzt und ergaben 3,6 g weißes pulverförmiges 2-(3-Phenoxypropoxy)- N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid Fp 168-170°C.

Analyse: für C₂₄H₂₉F₃N₂O₄ · HCl:
berechnet: C 57,3%; H 6,0%; N 5,6%;
gefunden: C 57,6%; H 6,0%; N 5,5.

Beispiel 19 2-(2-Ethoxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)ben-zamid-hydrochlorid Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 1 A wurden 4,3 g (0,028 mol) 2-Bromethylethylether umgesetzt mit 6,52 g (0,02 mol) 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid und ergaben 2,8 g weißes kristallines 2-(2-Ethoxyethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid, Fp 90-94°C. Die Struktur wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 3 B und C wurden das Material des Teils A umgesetzt und ergab 1,1 g weißes kristallines 2-(2-Ethoxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-hydrochlorid, Fp 204-207°C.

Analyse: für C₁₉H₂₇F₃N₂O₄ · HCl:
berechnet: C 51,8%; H 6,4%; N 6,4%;
gefunden: C 52,0%; H 6,4%; N 6,4.

Beispiel 20 5-(2-Methoxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)be-nzamid-acetat Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 1 A wurden 3,9 g (0,028 mol) 2-Bromethylmethylether umgesetzt mit 6,52 g (0,02 mol) 5-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid und ergaben 5,1 g weißes festes 5-(2-Methoxyethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benz-amid. Die Struktur wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 4 B wurde das Material des Teils A hydriert und ergab 4,8 g weißes pulverförmiges 5-(2-Methoxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-2- (2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-acetat, Fp 130-132°C.

Analyse: für C₁₈H₂₅F₃N₂O₄ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 53,3%; H 6,5%; N 6,2%;
gefunden: C 53,3%; H 6,5%; N 6,1%.

Beispiel 21 2-(Phenethylcarbamoylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl-5-(2,2,2-trifluor-ethoxy)benzamid-hydrochlorid Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 1 A wurden 5,1 g (0,02 mol) N-Phenethylbromacetamid umgesetzt mit 4,9 g (0,015 mol) 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid und ergaben 2,6 g kristallines 2-(N-Phenethylcarbamoylmethoxy)- N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid, Fp 140-142°C. Die Struktur wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 3 B und C wurde das Material des Teils A hydriert und ergab 1,1 g weißes kristallines 2-(N-Phenethylcarbamoylmethoxy)- N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid,- Fp 169-171°C.

Analyse: für C₂₅H₃₀F₃N₃O₄ · HCl:
berechnet: C 56,7%; H 5,9%; N 7,9%;
gefunden: C 56,2%; H 6,6%; N 7,7%.

Beispiel 22 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid Teil A

Eine Lösung von 49,3 g (0,36 mol) Kaliumcarbonat und 3 g Natriumiodid in 300 ml Wasser wurde mit 60,3 g (0,3 mol) 5-Bromsalicylaldehyd, 45,6 g (0,36 mol) Benzylchlorid und 240 ml 1,2-Dimethoxyethan zusammengegeben und etwa 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, konzentriert, um den größten Anteil 1,2-Dimethoxyethan zu entfernen, mit kaltem Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Auszüge wurden zusammengegeben, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 91 g eines braunen Feststoffs. Der braune Feststoff wurde aus 550 ml eines 4 : 1-Gemisches aus Heptan und Toluol umkristallisiert und ergab 75,7 g gelben kristallinen 5-Brom-2-benzyloxybenzaldehyd, Fp 70-73°C. Das Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

Teil B

Zu einer Lösung von 120,5 g (0,4139 mol) 5-Brom-2-benzyloxybenzaldehyd und 30,8 g (0,04967 mol) Ethylenglykol in 600 ml Benzol wurde 1,0 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und eine Dean-Stark-Falle angewandt, um das Wasser abzutrennen. Nach 4 h wurden weitere 6 g Ethylenglykol zugegeben und weiter etwa 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die entstandene trübe Lösung durch Zugabe von Diethylether geklärt. Die Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 126 g eines blaßgelben Feststoffs, der aus etwa 900 ml eines 2 : 1-Gemisches aus Hexan und Cyclohexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 113 g gelbes kristallines 2-(5-Brom-2-benzyloxyphenyl)-1,3-dioxolan, Fp 92-94°C. Das IR-Spektrum des Produktes stimmte mit der angenommenen Struktur überein.

Teil C

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 83,5 g (0,835 mol) 2,2,2-Trifluorethanol unter Kühlen zu einer Suspension von 16,0 g (0,668 mol) Natriumhydrid in 90 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei etwa 25°C gerührt nach vollständiger Zugabe. Es wurden 9,0 g Kupfer-II-bromid zugegeben und das Reaktionsgemisch auf etwa 105°C erwärmt. Eine Lösung von 112 g (0,334 mol) 2-(5-Brom-2-benzyloxyphenyl)- 1,3-dioxolan in 175 ml Dimethylformamid wurde innerhalb 1 ½ h zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h auf 105°C erwärmt und dann mit 1,2 l kaltem Wasser verdünnt und durch langsame Zugabe von konz. HCl angesäuert. Das Gemisch wurde mit 500 ml Ethanol verdünnt, auf dem Dampfbad ungefähr 1 h erwärmt und dann etwa 16 h bei 25°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, um den größten Anteil Ethanol zu entfernen, dann mit ausreichend Wasser verdünnt, um das Gesamtvolumen auf 2 l zu bringen, und eisgekühlt. Der erhaltene schmutzig- gelbe Feststoff wurde gesammelt, im Vakuumofen getrocknet und dann in Chloroform gelöst und über einer Florosil-Säure gereinigt. Das Eluens wurde eingedampft und ergab 102 g kanariengelben festen 2-Benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzaldehyd. Das Infrarotspektrum dieses Produktes stimmte mit der angenommenen Struktur überein.

Teil D

Eine Lösung von 27,0 g (0,087 mol) 2-Benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzaldehyd in 120 ml Ethanol wurde mit einer Lösung von 9,1 g (0,13 mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 10,7 g (0,13 mol) Natriumacetat in 60 ml Wasser zusammengebracht und etwa 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 h bei etwa 25°C stehengelassen, bevor es eingeengt wurde, um den größten Anteil Ethanol zu entfernen. Das Konzentrat wurde mit kaltem Wasser verdünnt und eisgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und ergab 28 g eines blaßgelben Feststoffs. Dieser Feststoff wurde aus 250 ml eines 3 : 2-Gemisches aus Heptan und Toluol umkristallisiert und ergab 23,2 g blaßgelbes 2-Benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)- benzaldehydoxim, Fp 93-95°C.

Analyse: für C₁₆H₁₄F₃NO₃:
berechnet: C 59,1%; H 4,3%; N 4,3%;
gefunden: C 59,1%; H 4,2%; N 4,2.

Teil E

Zu einer Suspension von 6,0 g (0,073 mol) Natriumacetat in 40 ml Essigsäureanhydrid wurden 19,8 g (0,061 mol) 2-Benzyloxy- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzaldehydoxim gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 18,4 g eines schmutzig-beigefarbenen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde in Chloroform gelöst und über einer Florosil®-Säule gereinigt. Das Eluens wurde eingedampft und ergab 18,2 g eines elfenbeinfarbigen Feststoffs, der aus einem 3 : 1-Gemisch aus Heptan und Toluol umkristallisiert wurde unter Bildung von 16,2 g weißem kristallinem 2-Benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)- benzonitril, Fp 105-107°C.

Analyse: für C₁₆H₁₂F₃NO₂:
berechnet: C 62,5%; H 3,9%; N 4,55%;
gefunden: C 62,6%; H 3,8%; N 4,5%.

Teil F

Ein Gemisch enthaltend 3,07 g (0,01 mol) 2-Benzyloxy-5-(2,2,2- trifluorethoxy)benzonitril, 0,48 g (0,012 mol) Natriumhydroxid, 15 ml Ethylenglykol und 5 ml Wasser wurde unter heftigem Rühren etwa 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in etwa 120 ml Wasser gegossen und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und eisgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und ergab 2,6 g eines weißen Feststoffes, der aus einem Gemisch aus Heptan und Chloroform umkristallisiert wurde unter Bildung von 2,2 g weißer kristalliner 2-Benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure, Fp 75-77°C.

Analyse: für C₁₆H₁₃F₃O₄:
berechnet: C 58,9%; H 4,0%;
gefunden: C 58,7%; H 3,7%.

Teil G

Zu einer Lösung von 16,3 g (0,05 mol) 2-Benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzoesäure in 80 ml Toluol wurde unter Rühren 10,7 g (0,0515 mol) Phosphorpentachlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 h bei etwa 25°C und dann etwa 1 ½ h bei etwa 60°C gerührt, bevor es gekühlt und eingeengt wurde. Man erhielt 10,7 g weißes festes 2-Benzyloxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzoylchlorid. Das Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

Teil H

Eine Lösung von 54,0 g (0,157 mol) 2-Benzyloxy-5-(2,2,2- trifluorethoxy)benzoylchlorid in 250 ml Benzol wurde unter heftigem Rühren zu einer Suspension von 18,6 g (0,172 mol) 2-Amino- methylpyridin und 49,8 g (0,47 mol) Natriumcarbonat in 400 ml Benzol zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch etwa 1 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann abgekühlt und zur Entfernung des Benzols eingeengt. Das eingeengte Produkt wurde mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Schichten wurden einmal mit verdünntem Natriumhydroxid und einmal mit Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 62,7 g eines lohfarbenen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde in Chloroform gelöst und durch eine Florosil®-Säule geleitet. Das Eluens wurde eingedampft und ergab 58,3 g eines elfenbeinfarbigen Pulvers. Eine kleine Menge dieses Pulvers wurde aus einem 1 : 1-Gemisch aus Heptan und Toluol umkristallisiert und ergab weißes kristallines 2-Benzyloxy-N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2- trifluorethoxy)benzamid, Fp 115-116°C.

Analyse: für C₂₂H₁₉F₃N₂O₃:
berechnet: C 63,5%; H 4,6%; N 6,7%;
gefunden: C 64,0%; H 4,7%; N 6,6.

Teil I

Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 56,0 g (0,134 mol) 2-Benzyloxy-N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid in 500 ml Essigsäure zu einer Paste von 2,5 g 5% Palladium auf Kohle mit Essigsäure zugegeben und in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und dann zur Entfernung der Essigsäure eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, einmal mit Salzlösung und einmal mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und nochmals mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 33,8 g eines schmutzig- gelben Feststoffes. Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Chloroform und Methylenchlorid gelöst und über eine Florosil®- Säule gegeben. Das Eluens wurde eingedampft und ergab 28,5 g eines blaßgelben körnigen Feststoffs. Eine Probe dieses Materials wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab weißes kristallines 2-Hydroxy-N-(2-pyridylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid, Fp 143-145°C.

Analyse: für C₁₅H₁₃F₃N₂O₃:
berechnet: C 55,2%; H 4,0%; N 8,6%;
gefunden: C 55,3%; H 4,1%; N 8,5.

Beispiel 23 5-Butoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid-acet-at Teil A

Ein Gemisch enthaltend 59,5 g (0,327 mol) Ethyl-2,5-dihydroxybenzoat, 68,5 g (0,5 mol) Butylbromid und 69 g (0,5 mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton wurde etwa 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Acetons eingeengt und mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Diethylether extrahiert. Die Diethylether-Schichten wurden zusammengegeben, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 76 g einer beweglichen braunen Flüssigkeit erhielt. diese Flüssigkeit wurde destilliert (103-107°C/0,13 mbar) und ergab 67 g Ethyl-5-butoxy-2-hydroxybenzoat.

Teil B

Zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch aus 9,5 g (0,04 mol) Ethyl-5-butoxy-2-hydroxybenzoat und 9,0 g (0,065 mol) Kaliumcarbonat in 60 ml Aceton wurden 13,9 g (0,06 mol) 2,2,2-Trifluorethyl- trifluormethansulfonat zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch etwa 16 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, eingeengt, um das Aceton zu entfernen und dann mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Diethyletherauszug wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 13 g einer klaren goldenen Flüssigkeit. Die Struktur wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt. Die Flüssigkeit wurde destilliert (110-114°C/0,11 mbar) und ergab 10,1 g Ethyl-5-butoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat als klare farblose Flüssigkeit.

Teil C

Eine Lösung von 2,5 g (0,062 mol) Natriumhydroxid in 60 ml Wasser wurde mit 9,9 g (0,031 mol) Ethyl-5-butoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy) benzoat und 50 ml Ethanol zusammengegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 h unter Rückfluß erhitzt, dann eingeengt, um den größten Anteil Ethanol zu entfernen, mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und dann aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert und ergab 7,0 g weiße kristalline 5-Butoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure, Fp 88,5-90°C.

Analyse für C₁₃H₁₅F₃O₄:
berechnet: C 53,4%; H 5,2%;
gefunden: C 53,3%; H 5,0%.

Teil D

Ein Gemisch von 15,5 g (0,053 mol) 5-Butoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy) benzoesäure und 11,0 g (0,053 mol) Phosphorpentachlorid wurde etwa 3 h bei etwa 25°C gerührt und dann eingeengt und ergab 17,3 g des Säurechlorids als bewegliche blaßgelbe Flüssigkeit. Das rohe Säurechlorid wurde in 50 ml Benzol gelöst und dann unter heftigem Rühren zu einem Gemisch aus 22,5 g (0,212 mol) Natriumcarbonat und 5,95 g (0,055 mol) 2-Aminomethylpyridin in 100 ml Benzol zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 16 h bei etwa 25°C gerührt und dann zur Entfernung des Benzols eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die Methylenchloridschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 19 g eines zitronengelben Feststoffs. Der Feststoff wurde aus etwa 230 ml eines 2 : 1-Gemisches aus Ethanol und Wasser umkristallisiert und ergab 13,8 g elfenbeinfarbiges kristallines 5-Butoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- N-(2-pyridylmethyl)benzamid, Fp 80-83°C.

Analyse für C₁₉H₂₁F₃N₂O₃:
berechnet: C 59,7%; H 5,55%; N 7,3%;
gefunden: C 59,4%; H 5,4%; N 7,2%.

Teil E

Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 8,0 g (0,021 mol) 5-Butoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl) benzamid in 150 ml Essigsäure zu einer Paste aus 0,3 g Platinoxid/Essigsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Parr-Vorrichtung hydriert und dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt und ergab einen klaren, farblosen Sirup, der mit Diisopropylether verrieben wurde. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und dann aus etwa 90 ml Acetonitril umkristallisiert und ergab 5,2 g weißes festes 5-Butoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl) benzamid-acetat, Fp 127-129°C.

Analyse für C₁₉H₂₇F₃N₂O₃ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 56,2%; H 7,0%; N 6,25%;
gefunden: C 56,3%; H 7,1%; N 6,1%.

Beispiel 24 5-Ethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid-acet-at Teil A

Nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 23 A wurden 31,2 g (0,20 mol) Ethyliodid umgesetzt mit 27,3 g (0,15 mol) Ethyl- 2,5-dihydroxybenzoat und ergaben 22 g weißes kristallines Ethyl-5-ethoxy-2-hydroxybenzoat, Fp 64-66°C.

Teil B

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 B wurden 21 g (0,1 mol) Ethyl-5-ethoxy-2-hydroxybenzoat umgesetzt mit 34,8 g (0,15 mol) 2,2,2-Trifluorethyl-trifluormethansulfonat und ergaben 23,6 g klares, flüssiges Ethyl-5-ethoxy- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat, Fp 97-100°C/0,13 mbar. Das Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektrum stimmten mit der gewünschten Verbindung überein.

Teil C

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 C wurden 23 g Ethyl-5-ethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat umgesetzt und ergaben 15,6 g weiße feste 5-Ethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy) benzoesäure, Fp 101,5-103°C.

Analyse für C₁₁H₁₁F₃O₄:
berechnet: C 50,0%; H 4,2%;
gefunden: C 49,9%; H 4,2%.

Teil D

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 D wurden 15,4 g (0,058 mol) 5-Ethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy) benzoesäure in das Säurechlorid umgewandelt und dann umgesetzt mit 2-Aminomethylpyridin unter Bildung von 14,4 g weißem festem 5-Ethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, Fp 111-113°C.

Analyse für C₁₇H₁₇F₃N₂O₃:
berechnet: C 57,6%; H 4,85%; N 7,9%;
gefunden: C 57,9%; H 4,9%; N 7,9%.

Teil E

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 E wurden 7,1 g (0,02 mol) 5-Ethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy) -N-(2-pyridylmethyl)benzamid hydriert und ergaben 5,3 g weißes festes 5-Ethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl) benzamid-acetat, Fp 151-152°C.

Analyse für C₁₇H₂₃F₃N₂O₃ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 54,3%; H 6,5%; N 6,65%;
gefunden: C 54,3%; H 6,5%; N 6,5%.

Beispiel 25 2-Ethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid-acet-at Teil A

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 A wurden 48,8 g Ethyl-2,5-dihydroxybenzoat umgesetzt mit Benzylchlorid und ergaben 37,2 g weißes festes Ethyl-5-benzyloxy-2- hydroxybenzoat, Fp 70-72°C. Das Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektrum stimmten mit der gewünschten Verbindung überein.

Teil B

Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 5,4 g (0,02 mol) Ethyl-5-benzyloxy-2-hydroxybenzoat in 15 ml Dimethylformamid zu einer Suspension von 0,62 g (0,026 mol) Natriumhydrid in 25 ml Dimethylformamid zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt und dann wurden 4,7 g (0,03 mol) Ethyliodid zugetropft und die Temperatur auf etwa 60°C erhöht. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 16 h bei etwa 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die Diethylether-Auszüge wurden zusammengegeben, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 5,9 g eines gelben Öls. Dieses Öl wurde destilliert (140-150°C/0,13 mbar) und ergab 4,5 g Ethyl- 5-benzyloxy-2-ethoxybenzoat.

Teil C

Eine Lösung von 4,3 g (0,014 mol) Ethyl-5-benzyloxy-2-ethoxy- benzoat in 100 ml Ethanol wurde zu einer Paste aus 0,4 g Palladium auf Kohle/Ethanol zugegeben und in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen und dann eingeengt und ergab 3,0 g einer blaßgelben Flüssigkeit, die sich verfestigte. Das rohe Produkt wurde in Chloroform gelöst und durch eine kurze Silicagelsäule geleitet. Das Eluens wurde eingedampft und ergab etwa 3 g Ethyl-2-ethoxy-5-hydroxybenzoat als weißen wachsartigen Feststoff, Fp 49-53°C.

Teil D

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 B wurden 18,5 g (0,088 mol) Ethyl-2-ethoxy-5-hydroxybenzoat umgesetzt mit 2,2,2-trifluorethyl-trifluormethansulfonat und ergaben 18,9 g Ethyl-2-ethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat als klare farblose Flüssigkeit, Fp 107-110°C/0,2 mbar).

Teil E

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 C wurden 18,3 g Ethyl-5-ethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoat umgesetzt und ergaben 15,8 g eines weißen körnigen Feststoffs, Fp 98-100°C. Ein kleiner Anteil wurde aus einem 1 : 1-Gemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert und ergab weiße feste 2-Ethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure, Fp 101-103°C.

Teil F

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 D wurden 15,4 g (0,058 mol) 2-Ethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)- benzoesäure in das Säurechlorid umgewandelt und dann umgesetzt mit 2-Aminomethylpyridin und ergaben 14,1 g kristallines 2-Ethoxy- 5-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, Fp 110-111°C.

Analyse für C₁₇H₁₇F₃N₂O₃:
berechnet: C 57,6%; H 4,85%; N 7,9%;
gefunden: C 57,1%; H 4,8%; N 7,8%.

Teil G

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 23 E wurden 6,4 g (0,018 mol) 2-Ethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-N- (2-pyridylmethyl)benzamid hydriert und ergaben 5,3 g weißes pulverförmiges 2-Ethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl) benzamid-acetat, Fp 137-139°C.

Analyse für C₁₇H₂₃F₃N₂O₃ · C₂H₄O₂:
berechnet: C 54,3%; H 6,5%; N 6,65%;
gefunden: C 54,4%; H 6,5%; N 6,6%.

Claims

1. Substituierte N-(2-Piperidylmethyl)benzamide der allgemeinen Formel in der Y
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylencarbonsäure mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Amiden, sekundären niederen Alkylamiden, sekundären Phenyl(nieder)alkylamiden, tertiären Amiden, bei denen die Substituenten einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, tertiären Amiden, bei denen die Amidsubstituenten unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen sind, tertiären Amiden, bei denen ein Amidsubstituent eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Phenyl(nieder)alkylgruppe ist, und niederen Alkylestern; oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylether oder niedere Alkyletherderivate davon; oder
ω-Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome enthält; oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Doppelbindung den phenolischen Sauerstoff nicht vinylisch macht; oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Phenylalkenylgruppe, bei der die Alkenylgruppe 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei die olefinische Doppelbindung den phenolischen Sauerstoff nicht vinylisch macht; oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y ein Derivat einer geradkettigen Alkylencarbonsäure mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Amiden, sekundären, niederen Alkylamiden, sekundären Phenyl(nieder) alkylamiden tertiären Amiden, bei denen die Substituenten einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, tertiären Amiden, bei denen die Amidsubstituenten unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen sind, tertiären Amiden, bei denen ein Amidsubstituent eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Phenyl(nieder)alkylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Derivat eines geradkettigen Hydroxyalkyls mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus der Gruppe Phenylether und niederer Alkylether, bedeutet.

6. 5-(4-Ethoxycarbonylbutoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2- trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid-hydrat oder 5-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)- N-(2-piperidylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-acetat nach Anspruch 3.

7. 2-(N-Isopropylcarbamoylmethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5- (2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid,
2-(2-Methoxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-acetat,
2-[2-(1-Piperidyloxo)ethoxy]-N-(2-piperidylmethyl)-5- (2,2,2-trifluorethoxy)benzamid-hydrochlorid-hemihydrat,
2-(2-Hydroxyethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-acetat oder
2-(3-Phenylpropoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy) benzamid-hydrochlorid nach Anspruch 4.

8. Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/ oder oberflächenaktiven Mittel.

9. Verbindung der allgemeinen Formel in der Y eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylencarbonsäure mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Amiden, sekundären niederen Alkylamiden, sekundären Phenyl(nieder)alkylamiden, bei denen der Amidstickstoff nicht benzylisch ist, tertiären Amiden, bei denen einer der Amidsubstituenten eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Phenyl(nieder)alkylgruppe ist, wobei der Amidstickstoff nicht benzylisch ist, tertiären Amiden, bei denen die Substituenten einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, und niederen Alkylestern; eine gerad- oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylether oder niederen Alkylether davon; oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.