DE3913391C2 - Toxikologische Stabilisierung von Chloramin T - Google Patents

Description

Chloramin T oder N-Chloro-N-natrium-p-toluolsulfonamid wird in Form seines Trihydrates als Breitbanddesinfiziens in vielen technischen und pharmazeutischen Bereichen eingesetzt. Die technische Herstellung erfolgt durch Behandlung alkalischer Lösungen von p-Toluolsulfonamid mit Natriumhypochlorit oder Chlor. Im Handel befinden sich Präparate verschiedener Reinheits­ grade von "zur Synthese" bis "zur Analyse". Der jodometrisch ermittelte Gehalt liegt bei 98% bis 99%.

In der Aquaristik und der kommerziellen Fischzucht wird Chloramin T in Form von Kurz- und Dauerbädern zur Breitbanddesinfektion und zur Bekämpfung von ektoparasitären Fischkrankheiten eingesetzt. Dabei wird Chloramin T oft bis zu hohen Wasserkonzentrationen von Fischen gut vertragen.

Trotz der hohen Reinheit der handelsüblichen Chloramin T-Präpa­ rate bzw. Reinsubstanzen kommt es bei der Anwendung als Heil­ mittelbad jedoch relativ häufig zu unerklärlichen toxischen Erscheinungen und in deren Folge zu Fischmortalitäten bis zu 100%. Eine Korrelation der Toxizität der verschiedenen Chargen und Produkte mit dem Reinheitsgrad ist dabei bislang nicht möglich.

Die in praktischen Versuchen ermittelte Toxizität zeigt dabei die nicht vorausbestimmbaren Variationen einer Mortalität von 0 bis 100% bei Hersteller-, Produkt-, Chargen- und sogar Probenab­ hängigkeit.

In biologisch aktiven Aquarien mit Bodengrund, Pflanzen und Filterung treten die beobachteten, variablen Mortalitäts- und Toxizitätseffekte praktisch nicht auf, wirken sich aber in nackten Versuchsaquarien vollaus.

Trotz vieler Bemühungen konnten bislang ebenso analytische Parameter, wie z. B. Aktivchlorgehalt, IR-Spektren, Dünnschicht­ chromatogramme, nicht mit der biologischen Wirkung korreliert werden. Dadurch ist es bislang nicht möglich, nur auf Grund chemischer Voruntersuchungen das toxische Verhalten vorher­ zusagen.

Aus dieser bestehenden Unberechenbarkeit der Toxizität käuflicher Chloramin T-Päparate ergibt sich eine entsprechende Problematik bei der Herstellung von Chloramin T-haltigen Produkten.

Aufgabe der Erfindung ist es, entsprechende Mittel und Möglich­ keiten zur Unterdrückung und Beseitigung möglicher toxischer Begleiterscheinungen bereitzustellen, die durch den Einsatz von Chloramin T hervorgerufen werden können.

In einer Reihe von Anwendungsversuchen mit fischtoxischen Chloramin T-Chargen wurde nun überraschend gefunden, daß durch Zusätze von 2-40 Mol. -% (bezogen auf die Molzahl an Chloramin T) eines Reduktionsmittels durch reduktive Zerstörung eines äquivalenten Anteils an Chloramin T die bestehende Toxizität der Reinsubstanz völlig eliminiert werden kann. Aus US-A 4 554 261 und EP-A 0 203 741 ist es bekannt die fischtoxischen Wirkungen von Chloramin (NH₂Cl) durch vollständige Reduktion in Lösung zu beseitigen. Mit der reduktiven Entfernung des Chloramins können solche Lösungen nicht mehr als Desinfektions- oder Heilmittel wirken. In DD 2255 wird eine alkoholisch-wäßrige Lösung von Chloramin T beschrieben, die schon aufgrund des Alkoholgehalts als Zusatz im Fischzucht- und Aquarienbereich nicht in Frage kommt. Die entgiftende Wirkung einer Teilreduktion des Chloramin T ist dort nicht beschrieben oder nahegelegt.

Umfangreiche versuche wurden mit Natriumthiosulfat stellver­ tretend für andere Reduktionsmittel durchgeführt. Mit vergleich­ bar guten Resultaten wirken aber auch Zusätze von Natrium­ dithionit, Natriumdisulfit, Natriumsulfit, Natriumhypophosphit, Natriumformiat, Natrium-hydroxymethylsulfonat, Natrium-hydroxy­ methylsulfinat und andere Reduktionsmittel. Es ist dabei uner­ heblich, ob hier Natriumsalze oder Salze mit anderen Kationen, z. B. Kalium, Magnesium oder Calcium eingesetzt werden. Auch der Kristallwassergehalt der reduzierenden Salze ist von unter­ geordneter Bedeutung. Es ist für die Lagerstabilität jedoch von Vorteil, wenn für die kristallinen Gemische kristallwasserarme Salze gewählt werden.

In den Toxizitätsversuchen hat sich herausgestellt, daß eine Zumischung von 2-40 Mol, vorzugsweise 5-20 Mol% der redu­ zierenden Salze, vorzugsweise Natriumthiosulfat zu den fisch­ toxischen Chloramin T-Chargen bewirkt, daß die ursprünglich vorhandene Mortalität von ca. 50-100% auf praktisch 0% gesenkt wird.

Die Beseitigung der Toxizität wird auch dann erzielt, wenn man dem Wasser soviel von dem Gemisch von Chloramin T mit reduzie­ rendem Salz zusetzt, daß die ursprüngliche Chloramin T-Konzen­ tration erreicht wird, da durch das Reduktionsmittel ein äqui­ valenter Anteil an Chloramin T reduktiv zerstört wird.

Eine plausible wissenschaftliche Erklärung für die überraschende toxizitätssenkende Wirkung durch ein zugesetztes Reduktionsmittel konnte bisher nicht gefunden werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Chloramin T enthaltendes Desin­ fektions- und Heilmittel, bestehend aus einer Chloramin T ent­ haltenden wäßrigen Lösung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie (bezogen auf die Molzahl an Chloramin T) durch einen Zusatz von 2 bis 40 Mol. -% eines Reduktionsmittels und reduktive Zer­ störung eines äquivalenten Anteils an Chloramin T hergestellt wird.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Packungseinheit be­ stimmt zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels, enthaltend in getrennten Behältnissen

• a) Chloramin T
• b) 2 bis 40 Mol-% eines Reduktionsmittels (bezogen auf die Molzahl an Chloramin T)- Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumthiosulfat, Natrium­ dithionit, Natriumdisulfit, Natriumsulfit, Natriumhypophosphit, Natriumformiat, Natrium-hydroxymethylsulfonat, Natrium­ hydroxymethylsulfinat oder die entsprechenden Kalium-, Magnesium-, oder Calciumsalze. Die erfindungsgemäßen Mittel dienen der Herab­ setzung der Toxizität von Chloramin T, sowie als Breitbanddesin­ fektionsmittel, inbesondere in der Aquaristik und Fischzucht.

Da Chloramin T in (wäßriger) Lösung nicht langzeitstabil ist, besitzen nur feste Applikationsformen die geforderte, ausrei­ chende Lagerstabilität. Als Applikationsform kommen daher Pulver- oder Granulatzubereitungen, gegebenenfalls in Kapseln, Sachets, Röhrchen oder Dosen mit Dosierhilfe, oder Tabletten oder Dragees zur Anwendung. Die Menge und Dosierung des Gemisches von Chloramin T und Reduktionsmittel wird anhand des Chloramin T- Gehalts und der gewünschten Dosierung an effektivem Chloramin T errechnet. Zusätzlich zum Wirkstoffgemisch können die Zuberei­ tungsformen noch gegebenenfalls erforderliche Hilfs- und Zusatz­ stoffe enthalten, wie z. B. Tablettierungs-, Press-, Granulier-, Desintegrationshilfstoffe oder Farbstoffe.

Derartige Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher­ molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglycol).

Die erfindungsgemäßen Gemische aus Chloramin T und Natriumthio­ sulfat (bzw. andere Reduktionsmittel) können anstelle von reinem Chloramin T für beliebige Anwendungen eingesetzt werden, z. B. in Heilmitteln gegen Fischkrankheiten bei Nutzfischen, zur Desin­ fektion von kommerziellen Fischzuchtanlagen oder von Schwimmbad­ wasser, zu Desinfektionszwecken in der veterinär- und Human­ medizin z. B. zur Wunddesinfektion, in kosmetischen Präparatien wie z. B. Deodorants oder in Putz- und Reinigungsmitteln zur Flächendesinfektion.

Aus Stabilitätsgründen ist es hinsichtlich einer Verlängerung der Lagerzeit gegebenenfalls sinnvoll und bevorzugt, Chloramin T und das Reduktionsmittel erst beim Gebrauch zusammenzuführen und sie bis dahin in einer Packungseinheit mit getrennten Behältnissen, beispielsweise in verschiedenen versiegelten Plastiktüten oder in einer Plastiktüte mit zwei Abteilungen und einer geschweißten Trenn-Naht, welche eine Vermischung des Chloramin T mit dem Reduktionsmittel während der Lagerung verhindert, zu lagern.

Bei diesen weiteren Anwendungsmöglichkeiten lassen sich zusätz­ liche Eigenschaften, welche die erfindungsgemäßen Gemische gegenüber reinem Chloramin T auszeichnen, ausnutzen. Dies sind beispielsweise die verringerte Toxizität und die verringerte Reizwirkung auf empfindliches Gewebe oder Schleimhäute. Des Chloramin T nicht unterscheidet.

Die erfindungsgemäßen Gemische aus Chloramin T und 2-40 Mol%, vorzugsweise 5-20 Mol%, einer der genannten reduzierenden Verbindungen, vorzugsweise Natriumthiosulfat, können reines Chloramin T in allen Anwendungsbereichen ersetzen, wobei gegen­ über der Anwendung von reinem Chloramin T bei gleicher effektiver Wirkstoffdosierung kein Wirkungsverlust eintritt, unkontrolliert auftretende Toxizität ausgeschaltet wird, im Aquarium die Morta­ lität von 100% auf 0% gesenkt wird, Agressivität und Reiz­ wirkung verringert sind, die Schleimhautverträglichkeit wesent­ lich verbessert und der unangenehme Geruch beseitigt ist.

Neben den nachfolgenden, zur Veranschaulichung der Erfindung aufgeführten Beispielen zur Herstellung von Fertigpräparaten ist es selbstverständlich auch möglich, die in separaten Einheiten verpackten Einzelsubstanzen auch erst kurz vor der Anwendung zu mischen.

Beispiele Beispiel 1

Eine pulverförmige Mischung aus 94,69 Gew.Prozent Chloramin T- Trihydrat (= 445 mg (100 Mol%) pro Kapsel) und 5,31 Gew.Prozent Natriumthiosulfat (= 25 mg (10 Mol% bezogen auf Chloramin T) pro Kapsel) wird in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
Füllgewicht: 470 mg pro Kapsel
Dosierung: 1 Kapsel pro 25 Liter Wasser.

Beispiel 2

Eine pulverförmige Mischung aus 95,49 Gew.-Prozent Chloramin T- Trihydrat (= 445 mg (100 Mol%) pro Kapsel) und 4,51 Gew.Prozent Natrium-Hydroxymethansulfonat (= 21 mg (10 Mol% bezogen auf Chloramin T) pro Kapsel) wird in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
Füllgewicht: 466 mg pro Kapsel
Dosierung: 1 Kapsel pro 25 Liter Wasser.

Beispiel 3

Zur Behandlung von Fischkrankheiten wird eine pulverförmige Mischung aus 97,59 Gew. Prozent Chloramin T-Trihydrat und 2,41 Gew.Prozent Natriumformiat in der Dosierung 15 bis 20 mg/l angewendet.

Beispiel 4

Die unter den Beispielen 2 und 3 dargestellten Mischungen können unter Verwendung von Tablettierungshilfsmitteln nach dem Stand der Technik auch in Form von wasserlöslichen Tabletten angewendet werden, indem man 100 mg der Mischungen gemäß Beispiel 2 oder 3 mit Tablettier-Hilfsmitteln zu Tabletten von ca. 150-200 mg preßt, die in einer Dosierung von 1 Tablette pro 5 Liter Wasser angewendet werden.

Claims (6)

1. Chloramin T enthaltendes Desinfektions- und Heilmittel, bestehend aus einer Chloramin T enthaltenden wäßrigen Lösung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie (bezogen auf die Molzahl an Chloramin T) durch einen Zusatz von 2 bis 40 Mol-% eines Reduktionsmittels und reduktive Zer­ störung eines äquivalenten Anteils an Chloramin T herge­ stellt wird.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnete daß das Reduktionsmittel Natriumthiosulfat, Natriumdithionit, Natriumdisulfit, Natriumsulfit, Natriumhypophosphit, Natriumformiat, Natrium-hydroxymethylsulfonat, Natrium­ hydroxymethylsulfinat oder das entsprechende Kalium-, Magnesium-, oder Calciumsalz ist.

3. Mittel gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Reduktionsmittel 5 bis 20 Mol-% be­ trägt.

4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3 bestimmt zur Bekämpfung von Fischkrankheiten bei Aquarien- und Nutzfischen, zur Des­ infektion von Fischzuchtanlagen und Schwimmbadwasser, zur Wund- und Flächendesinfektion und als Deodorant.

5. Mittel nach Anspruch 4 bestimmt zur Bekämpfung von ekto­ parasitären Fischkrankheiten bei Aquarien- und Nutz­ fischen.

6. Packungseinheit bestimmt zur Herstellung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend in getrenn­ ten Behältnissen

• a) Chloramin T
• b) 2 bis 40 Mol-% eines Reduktionsmittels (bezogen auf die Molzahl an Chloramin T).