DE3902639A1 - Neue verwendung von heterokondensierten oxochinazolinderivaten - Google Patents
Neue verwendung von heterokondensierten oxochinazolinderivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von
Oxochinazolinderivaten bei der Behandlung und
Prophylaxe von Schäden, an deren Entstehung
cytotoxische Vorgänge maßgeblich beteiligt sind.
Bei cytotoxischen Vorgängen spielt die Xanthinoxidase
eine wichtige Rolle. Xanthinoxidase bewirkt u. a. die
vermehrte Umsetzung von Xanthin und Hypoxanthin zu
Harnsäure. Dabei entstehen Sauerstoffradikale, die
irreversible Schädigungen an Zellen hervorrufen.
Ferner werden durch diese enzymatische Reaktion Xanthin
und Hypoxanthin dem Pool der Purinkörper entzogen, der
über den salvage-circle neues ATP liefern könnte.
Dieses ATP ist essentiell für die Wiederherstellung der
Homeostase von geschädigten Zellen. Durch Hemmung der
enzymatischen Aktivität der Xanthinoxidase hat man die
Möglichkeit, sowohl die Entstehung von
Sauerstoffradikalen als auch die Depletion der
Purinkörper (zur ATP-Produktion) zu verhindern.
Die unten definierten Oxochinazolinderivate zeichnen
sich nun dadurch aus, daß sie u. a. eine starke
Hemmwirkung auf die Xanthinoxidase ausüben. Die
Verbindungen eignen sich deshalb zur Anwendung bei
Krankheiten, bei denen Cytoprotektion erreicht werden
soll.
Eine wichtige Gruppe von Krankheiten, bei denen die
unten genannten Oxochinazolinderivate erfolgreich
angewendet werden können, steht im Zusammenhang mit
Ischämien (z. B. cardiale, cerebrale, gastrointestinale,
pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber,
Ischämie der Skelettmuskulatur). Entsprechende
Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzkrankheit,
Angina pectoris, Embolie im Lungenkreislauf, akutes
oder chronisches Nierenversagen, chronische
Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, chronische
Durchblutungsstörungen des Hirns.
Es ist bekannt, daß beispielsweise bei der Reperfusion
des ischämischen Herzens (z. B. nach einem Angina
pectoris-Anfall oder einem Herzinfarkt) irreversible
Schädigungen an Cardiomyocyten in der betroffenen
Region auftreten. Die Kontraktionskraft des Herzens
wird verringert, es entsteht ein Verlust an
energiereichen Phosphaten (ATP, PCr), der mitverursacht
wird durch den raschen Metabolismus und Washout der
Nucleotidvorstufen Adenosin, Inosin und Hypoxanthin.
In dem wichtigen Anwendungsbereich Cardioprotektion
zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen
nicht nur die gewünschte cardioprotektive Wirkung,
sondern es wird überraschenderweise zusätzlich die
Kontraktilität des Herzens verbessert.
In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die
Verhinderung von Schäden einzubeziehen, die als Folge
von Minderdurchblutung bei Transplantationen auftreten
können.
Die Cytoprotektive Wirkung ist jedoch nicht auf die
Folgen von Ischämien beschränkt, vielmehr kann sie
generell ausgenutzt werden, wenn die oben erwähnten
biochemischen Prozesse, insbesondere die Wirkungen der
Xynthinoxidase, einen wesentlichen Einfluß auf das
Krankheitsgeschehen haben. Als Beispiele seien hier
Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Arthritis, Pankreatitis
und Lesch-Nyhan-Syndrom genannt.
Für die Verwendung gemäß der Erfindung eignen sich die
Verbindungen gemäß der deutschen Offenlegungsschrift
P 25 57 425 (bzw. der französischen Anmeldung Nr. 76
38 135) und der europäischen Patentanmeldung 01 13 911.
Die wichtigsten Gruppen sind durch die folgenden
Formeln I bis IV und die zugehörigen Definitionen zu
charakterisieren:
worin R₁ bis R₄ folgende Bedeutung haben:
Die gesamte Gruppe
kann auch durch die Gruppe
ersetzt sein, während R₁
COOH, R₂ H ist (q).
Die meisten hier und im folgenden genannten
erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind
bekannt, z. B. aus DE-A 25 57 425, 26 45 110,
28 12 586 und 33 15 471. Anderenfalls können die
Verbindungen, etwa Verbindung (c) und Verbindung
(q), analog den dort angegebenen Methoden erhalten
werden.
worin R₁ und R₂ folgende Bedeutung haben:
worin R₁ und R₂ folgende Bedeutung haben:
worin R₁ und R₂ folgende Bedeutung haben:
Die gesamte Gruppe
kann auch
bedeuten (Verbindung (d)).
Die meisten Verbindungen der Gruppen II bis IV
sind z. B. aus der europäischen Patentanmeldung
113 911 bekannt. Die neuen Verbindungen III(c),
III(d), IV(c) und IV(d) können analog erhalten
werden.
Die obigen Verbindungen der Formeln I bis IV sind
bereits als Arzneistoffe beschrieben worden. Als
Anwendungsgebiete wurden angegeben: Prophylaxe und
Behandlung allergischer Krankheiten wie Asthma,
Heufieber, Conjunktivitis, Urticaria, Ekzeme,
Dermatitis. Ferner wurde eine muskelrelaxierende
(bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung
erwähnt. Ein Hinweis auf die erfindungsgemäßen neuen
Anwendungsmöglichkeiten ergibt sich daraus jedoch nicht.
Die LD₅₀ (Maus) ist niedrig. Verbindungen der Formel
I zeigen oral eine LD₅₀ von mehr als 3000 mg/kg, i. v.
mehr als 800 mg/kg. Für die meist stärker wirksamen
Verbindungen der Formeln II, III und IV ist die orale
LD₅₀ an der Maus über 300 mg/kg.
Für die Anwendung werden die Verbindungen in üblicher
Weise mit bekannten Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu
gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet,
z. B. Tabletten, Drages, Suppositorien, Granulaten,
Suspensionen, Retardformen, Injektions- und
Infusionslösungen.
Die orale Dosis pro Tag beträgt etwa 100-1000 mg; sie
kann in 1-3 Einzeldosen verabreicht werden. Bei der
Anwendung in Form von Injektions- oder
Infusionslösungen sind im allgemeinen deutlich
niedrigere Dosierungen möglich.
Während für die prophylaktische Anwendung im
allgemeinen feste Zubereitungen in Betracht kommen, ist
im akuten Fall die Anwendung von Injektionslösungen
bevorzugt.
| 1. Tabletten | |
| 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure|100 g | |
| kolloidale Kieselsäure | 10 g |
| Milchzucker | 118 g |
| Kartoffelstärke | 60 g |
| Polyvinylpyrrolidon | 6 g |
| Natrium-Celluloseglykolat | 4 g |
| Magnesiumstearat | 2 g |
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu
Tabletten von 300 mg verarbeitet.
| 2. Kapseln | |
| Wirkstoff nach Formel I, II, III oder IV|300 g | |
| Maisstärke | 100 g |
Die Bestandteile werden gut vermischt und die
Mischung in 400-mg-Portionen in
Gelatine-Steckkapseln abgefüllt.
Als Maß für die Hemmung der Xanthinoxidase dient
die Hemmkonstante K i [mol/Liter]. Sie wurde in
üblicher Weise für eine repräsentative Auswahl der
erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen bestimmt.
| Verbindung | ||
| K i -Wert (mol/Liter] | ||
| Formel I | ||
| (a) | 8,10-5 | |
| (b) | 4,10-6 | |
| (d) | 6,10-6 | |
| (h) | 2,10-5 | |
| (j) | 4,10-6 | |
| (k) | 5,10-6 | |
| (q) | 2,10-5 | |
| Formel II @ | (a) | 3,10-8 |
| (b) | 4,10-9 | |
| (c) | 2,10-8 | |
| (d) | 2,10-8 | |
| (e) | 1,10-8 | |
| (f) | 4,10-9 | |
| (g) | 1,10-8 | |
| Formel III @ | (a) | 5,10-7 |
| (b) | 2,10-7 | |
| (c) | 2,10-8 | |
| Formel IV @ | (b) | 1,10-5 |
| (d) | 1,10-5 |
Die intrazellulären Konzentrationen der
energiereichen Phosphate Adenosintriphosphat (ATP)
und Kreatinphosphat (PCr) spiegeln den
Energiestatus der Zelle wieder. Aus dem Gehalt an
energiereichen Phosphaten bestreitet die
Muskelzelle den Energiebedarf für die
Kontraktionsarbeit und die Ionenhomeostase. Aus
diesem Grund stellen ATP und PCr den basalen
biochemischen Parameter für die Vitalität der
Zelle dar.
Zur kontinuierlichen und zerstörungsfreien Messung
der energiereichen Phosphate des isolierten
Herzens wurde die Methode der magnetischen
Kernspinresonanz des natürlichen Phosphors
31 (31 P NMR) verwendet. Alle Messungen wurden an
einem AM 300 Spektrometer der Fa. Bruker
durchgeführt.
Am isolierten, retograd perfundierten Herzen der
Ratte (Langendorf-Herz) wurden die
physiologischen Parameter isovolumetrische
Kontraktionskraft, Herzfrequenz sowie Koronarfluß
kontinuierlich aufgezeichnet. Als Maß für die
Herzleistung wurde das Produkt aus
Kontraktionskraft (Amplitude) und Herzfrequenz
gebildet (RPP = rate pressure product). Das
Versuchsprotokoll umfaßt eine Periode der
Kontrollperfusion (15 min, ohne Testsubstanz)
gefolgt von Vorperfusion (30 min, ab hier mit
Testsubstanz im Perfusat), Anoxie (30 min, mit
N₂-begastem Medium) und einer Reperfusionsphase
(45 min).
Die Ergebnistabelle zeigt die Änderung der
Meßparameter RPP, ATP und PCr während dieses
Protokoll im Vergleich von Kontrollherzen (ohne
Testsubstanz) mit Versuchsherzen (1 × 10-6 M
Testsubstanz, hier Verbindung (a) der Formel II).
Die Testsubstanz erhöhte den PCr-Spiegel
signifikant während der Anoxie von 38% auf 58%
des Ausgangsniveaus. Während der Reperfusionsphase
erreichten die Herzen in Anwesenheit der
Testsubstanz signifikante höhere ATP und PCr
Spiegel. Auch die Kontraktilität des Herzens war
verbessert (die cardioprotektive Wirkung der
Testsubstanz ist nicht mit einer cardiodepressiven
Wirkung gekoppelt).
Isoliertes Rattenherz, retrograde Perfusion über
die Aorta. Elektrische Stimulation (300
Impulse/min, Impulsdauer 1 msec). Messung des
linksventrikulär entwickelten Druckes mit
flüssigkeitsgefülltem Latex-Ballon. Nach 20 min
Äquilibrierung Auslösen eines
Sauerstoff-Mangelzustandes mit 100fach
vermindertem Fluß durch Drosselung des
Perfusionsflusses für 60 min, Rückkehr zu normalem
Fluß bewirkt starken Anstieg der Grundspannung,
unter Kontrollbedingungen setzt die Herztätigkeit
nach 6-7 min unregelmäßig wieder ein, nach
15-18 min rascher Übergang zu regelmäßigen
Kontraktionen. Cardioprotektiv wirksame
Verbindungen verkürzen die Zeitdauer bis zum
Einsetzen regelmäßiger Kontraktionen. Infusion der
Testsubstanz (gelöst in unbegastem
Perfusionsmedium) während der
O₂-Mangelsituation herznah in das
Perfusionssystem.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. mit
Verbindung (a) der Formel II, wird bereits mit
Konzentrationen unter 30 mg/ml eine
Schutzwirkung erreicht.
Claims (6)
1. Cytoprotektive Mittel, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an einer Verbindung, gegebenenfalls in
Salzform, der folgenden Formeln
worin die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄
in dieser Reihenfolge für(a) COOH/H/H/H,
(b) Tetrazol-5-yl/H/H/H,
(c) Tetrazol-5-yl/H/H/i-Propyl,
(d) COOH/H/H/i-Propyl,
(e) Tetrazol-5-yl-NHCO/H/H/i-Propyl,
(f) H/H/H/COOH,
(g) CH₃/H/H/COOH,
(h) CH₃O/H/H/COOH,
(i) Cl/H/H/COOH,
(j) Br/H/H/COOH,
(k) R₁ + R₂ gleich -CH=CH-CH=CH-/H/COOH,
(l) C₂H₅O/H/H/COOH,
(m) OCH(CH₃)₂/H/H/COOH,
(n) CH(CH₃)₂/H/H/COOH,
(o) COOH/H/H/CH₃,
(p) CH(CH₃)₂/H/H/Tetrazol-5-yl oder
(q) die gesamte Gruppe steht, oder worin die Substituenten R₁/R₂ für(a) H/H,
(b) CH(CH₃)₂/H,
(c) CH₃/H,
(d) Cl/H,
(e) CH₃O/H,
(f) CH(CH₃)₂O/H oder
(g) gemeinsam für -CH=CH-CH=CH- stehen, oder wobei die Substituenten R₁/R₂ für(a) H/H,
(b) CH₃/H,
(c) CH(CH₃)₂/H oder
(d) H/CH₃stehen, oder worin die Substituenten R₁/R₂ für(a) H/H,
(b) CH₃H oder
(c) CH(CH₃)₂/H stehen,neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
(b) Tetrazol-5-yl/H/H/H,
(c) Tetrazol-5-yl/H/H/i-Propyl,
(d) COOH/H/H/i-Propyl,
(e) Tetrazol-5-yl-NHCO/H/H/i-Propyl,
(f) H/H/H/COOH,
(g) CH₃/H/H/COOH,
(h) CH₃O/H/H/COOH,
(i) Cl/H/H/COOH,
(j) Br/H/H/COOH,
(k) R₁ + R₂ gleich -CH=CH-CH=CH-/H/COOH,
(l) C₂H₅O/H/H/COOH,
(m) OCH(CH₃)₂/H/H/COOH,
(n) CH(CH₃)₂/H/H/COOH,
(o) COOH/H/H/CH₃,
(p) CH(CH₃)₂/H/H/Tetrazol-5-yl oder
(q) die gesamte Gruppe steht, oder worin die Substituenten R₁/R₂ für(a) H/H,
(b) CH(CH₃)₂/H,
(c) CH₃/H,
(d) Cl/H,
(e) CH₃O/H,
(f) CH(CH₃)₂O/H oder
(g) gemeinsam für -CH=CH-CH=CH- stehen, oder wobei die Substituenten R₁/R₂ für(a) H/H,
(b) CH₃/H,
(c) CH(CH₃)₂/H oder
(d) H/CH₃stehen, oder worin die Substituenten R₁/R₂ für(a) H/H,
(b) CH₃H oder
(c) CH(CH₃)₂/H stehen,neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
2. Mittel zur Verhinderung von Organschädigungen nach
Ischämien und zur Cardioprotektion, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel
I, II, III oder IV nach Anspruch 1 neben üblichen
Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
3. Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III
oder IV nach Anspruch 1 zur Herstellung von
Arzneimitteln für die Cytoprotektion.
4. Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III
oder IV nach Anspruch 1 bei der Behandlung und
Prophylaxe von Krankheiten, bei denen cytotoxische
Wirkungen, insbesondere solche, bei denen
Xanthinoxidase eine wesentliche Rolle spielt,
maßgeblich beteiligt sind.
5. Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III
oder IV nach Anspruch 1 zur Herstellung von
Arzneimitteln für die Verhinderung von Schäden
nach Ischämien und zur Cardioprotektion.
6. Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III
oder IV nach Anspruch 1 bei der Verhinderung von
Schäden nach Ischämien und zur Cardioprotektion.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3902639A DE3902639A1 (de) | 1989-01-30 | 1989-01-30 | Neue verwendung von heterokondensierten oxochinazolinderivaten |
| KR1019900702184A KR910700050A (ko) | 1989-01-30 | 1990-01-27 | 크산틴 옥시다제 억제제로서의 옥소퀴나졸린 유도체의 용 및 그의 허혈증에 대한 용도 |
| AU50263/90A AU5026390A (en) | 1989-01-30 | 1990-01-27 | Oxoquinazoline derivatives used as xanthine oxidase inhibitors and their application in the case of ischemia |
| CA002026318A CA2026318A1 (en) | 1989-01-30 | 1990-01-27 | Use of oxoquinazoline derivatives |
| PCT/EP1990/000152 WO1990008546A1 (de) | 1989-01-30 | 1990-01-27 | Oxochinazolinderivate als xanthinoxidase-hemmstoffe und ihre verwendung bei ischämien |
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| IE900317A IE900317L (en) | 1989-01-30 | 1990-01-29 | Use of oxoquinazoline derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3902639A DE3902639A1 (de) | 1989-01-30 | 1989-01-30 | Neue verwendung von heterokondensierten oxochinazolinderivaten |
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1990
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- 1990-01-27 WO PCT/EP1990/000152 patent/WO1990008546A1/de active Application Filing
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- 1990-01-29 IE IE900317A patent/IE900317L/xx unknown
- 1990-01-29 IL IL93202A patent/IL93202A0/xx unknown
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