DE3884108T2

DE3884108T2 - Peptid FK-565, brauchbar zur Kontrolle helminthischer Parasiten.

Info

Publication number: DE3884108T2
Application number: DE88307861T
Authority: DE
Inventors: Ellen R Clough; Carl K Edwards Iii
Original assignee: Pitman Moore Inc
Current assignee: Mallinckrodt Veterinary Inc
Priority date: 1987-08-24
Filing date: 1988-08-24
Publication date: 1994-01-13
Anticipated expiration: 2008-08-25
Also published as: EP0305174A2; AU616680B2; AU2147188A; EP0305174B1; JPH01131121A; NZ225898A; DE3884108D1; ZA886250B; ATE94402T1; EP0305174A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen die Kontrolle von Helminthparasiten und insbesondere die Verwendung des bekannten Peptids FK-565 zur Herstellung eines Mittels zur Kontrolle von Helminthparasiten.
Durch Helminthparasiten-Infektionen verursachte Erkrankungen sind bei weitem zahlreicher als durch andere infektiöse Agentien verursachte Erkrankungen. Man schätzt, daß 1 Milliarde Menschen nur mit Fadenwürmern infiziert sind und daß 800 Millionen Menschen mit Hakenwürmern infiziert sind. Hierin sind noch nicht diejenigen Infektionen enthalten, die durch andere Helminthparasiten verursacht werden und außerdem sind nicht die Millionen oder sogar Milliarden von Tieren berücksichtigt, die mit Helminthparasiten infiziert sind. Taxonomie, Identifizierung, Klassifikation und Geschichte der Helminthparasiten sowie Epidemiologie, Behandlung und Verlauf der prävalenteren Parasiteninfektionen sind in Parasitology for Veterinarians von J.R. Georgi, W.B. Sanders Co., 3. Auflage (1980) zusammengefaßt.
Versuche zur Kontrolle von Helminthparasiten sind in alten chinesischen und ägyptischen, 3500 Jahre alten Schriften beschrieben. In jüngerer Zeit werden ständig Versuche unternommen, neue Methoden zur Behandlung infizierter Tiere und zur Kontrolle der Verbreitung von Helminthparasiten-Infektionen zu entwickeln. Ein breites Spektrum von Anthelmintika, wie Aminoglycosid-Antikörper, Organophosphor-Verbindungen, Benzimidazole, organische Arsenverbindungen, Piparazine, Imidoylharnstoff-Verbindungen, um nur einige Anthelmintika zu nennen, wurden zur Behandlung und Kontrolle der Verbreitung von Helminthparasiten-Infektionen verwendet. Diese Anthelmintika wirken im allgemeinen über eine Vernichtung der Helminthparasiten in verschiedenen Entwicklungsstadien, wie im adulten, Larven- und Ei-Stadium. Viele dieser Verbindungen wirken jedoch bei den wirksamen Dosen toxisch auf den Wirt, sind schwierig herzustellen oder zu synthetisieren, sind teuer oder führen bei Verabreichung an den Wirt zu nachteiligen Nebenreaktionen. Es besteht daher weiterhin ein Bedarf an neuen und effektiveren Verfahren zur Kontrolle von Helminthparasiten.
Bisherige Verfahren zur Kontrolle von Helminthparasiten sind folgende: Das U.S. Patent Nr. 3,390,148 offenbart die Verwendung von Thioimidaten als Anthelmintika. Das U.S. Patent Nr. 3,458,633 offenbart die Verwendung von Thiazolinderivaten als Anthelmintika. Das U.S. Patent Nr. 3,915,986 offenbart die Verwendung von 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbamat gegen gastro-intestinale Parasiten bei Tieren. Das U.S. Patent Nr. 3,721,740 offenbart die Verwendung von Phenylhydrazonderivaten als Anthelmintika. Das U.S. Patent Nr. 4,175,135 offenbart ein Verfahren zur Kontrolle von Acarina Ectoparasiten unter Verwendung von 2-Aryl-1,3-cyclohexandion. Das U.S. Patent Nr. 4,255,447 offenbart die Verwendung von Phenylcyclopropancarbonsäure-Derivaten mit acaraciden Eigenschaften. Das U.S. Patent Nr. 4,299,837 offenbart die Verwendung von Benzimidazol- Carbamaten als Anthelmintika. Das U.S. Patent Nr. 4,468,390 offenbart Anthelmintika-Zusammensetzungen, die Antikörper, Benzimidazol, Salicylamid und Isochinolin-Verbindungen umfassen. Das U.S. Patent Nr. 4,105,779 offenbart orale Anthelmintika-Zusammensetzungen, die Phosphatverbindungen und thermoplastische Harze umfassen. Das U.S. Patent Nr. 4,287,176 offenbart die Verwendung von thermisch reversiblen Gelen, die Levamisol, Tetramisol, Butamisol und Benzamisol enthalten. Das U.S. Patent Nr. 4,348,389 offenbart die Verabreichung von substituierten Chinoxalinaddukten an befallene Tiere zur Kontrolle von parasitären Würmern. Das U.S. Patent Nr. 4,337,247 offenbart flukizide Diphenylätherverbindungen. Das U.S. Patent Nr. 4,593,024 von Lu et al. offenbart Dihydroxyisoxazol-Verbindungen mit Anthelmintika-Eigenschaften. Das U.S. Patent Nr. 4,009,266 offenbart ein Verfahren zur Kontrolle gastro-intestinaler Nematoden-Parasiten in Haustieren. Das U.S. Patent Nr. 3,978,069 offenbart neuartige Verbindungen, die zur Beseitigung innerer Parasiten verwendet werden. Das U.S. Patent Nr. 3,980,791 offenbart "pour-on"- Tetramisol und Levamisol Anthelmintika-Zusammensetzungen.
Das Peptid FK-565 gemäß vorliegender Erfindung ist eine bekannte Verbindung. FK-565 ist ein Makrophagen-Aktivator, der die Resistenz des Wirts gegenüber Infektionen erhöht, die Interleukin-1 Produktion in Makrophagen induziert und die phagocytische und Killer-Aktivität von Makrophagen verbessert. Agric. Biol. Chem., 48(9):2393-2394 (1984). FK-565 stellt ein synthetisches Derivat des natürlichen Peptids FK-156 dar, das aus dem Kulturfiltrat von Stämmen von Streptomyces olivaceogriseus sp nov. und Streptomyces violaceus isoliert werden kann. Isolierung, Reinigung und Struktur von FK-156 sind in der Literatur ausführlich beschrieben: J. Antibiotics, 35:1280-85 (1982) (Taxonomie und Produktionsstämme); J. Antibiotics, 35:1286-92 (1982) (Fermentation, Extraktion und Chemische und Biologische Charakterisierung); J. Antibiotics, 35:1293-99 (1982) (Strukturaufklärung); und J. Antibiotics, 35:1300-11 (1982) (Synthese von FK-156 und der Geometrischen Isomeren davon). Kuroda et al. offenbaren im U.S. Patent Nr. 4,322,341 Verfahren zur Produktion von FK-565. Kitaura et al. offenbaren im U.S. Patent Nr. 4,322,341 Verfahren zur Produktion von FK-565. Kitaura et al. offenbaren im U.S. Patent Nr. 4,349,466 Verfahren zur Herstellung mehrerer mit FK-565 verwandter Peptide.
FK-156 weist folgende Struktur auf:
FK-565 weist folgende Struktur auf:
Die vorliegende Erfindung sucht eine Lösung für das Problem der Behandlung und/oder Kontrolle von Helminth- Parasiten bei Tier oder Mensch.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft somit die Verwendung von FK-565 zur Herstellung eines Mittels zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Helminth- Parasiten-Infektionen beim Tier.
Diese und andere Aufgaben löst man durch Verabreichung von Helminth-Parasiten kontrollierenden Mengen des Peptids FK-565 an das Tier. FK-565 verabreicht man in Dosen von 0,001-5 mg/kg Körpergewicht, während oder vor einer erwarteten Helminth- Parasiten-Infektion zur Prävention oder Behandlung der Erkrankung und der daraus resultierenden klinischen Manifestationen. Vorzugsweise verabreicht man FK-565 dem Tier vor einer erwarteten Infektion, um der resultierenden Erkrankung vorzubeugen, oder man verabreicht es dem Tier nach Auftreten der Krankheit, um die Parasitenpopulation zu verringern.
Vorzugsweise verwendet man FK-565 zur Verabreichung an Tiere, die mit Trematoden, Cestoden und Nematoden, insbesondere migratorischen, respiratorischen und gastro-intestinalen Parasiten infiziert sind, in Dosen von 0,1-2,5 mg/kg Körpergewicht zur Kontrolle der Parasitenpopulation.
FK-565 verwendet man im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in einem Mittel, das zur Kontrolle von Helminth-Parasiten geeignet ist. Das Mittel wird den Tieren oder Menschen, die durch Helminth-Parasiten infiziert oder infizierbar sind, zur Kontrolle der Parasitenpopulation verabreicht.
Andere Gegenstände, Vorteile und neuartige Eigenschaften der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung.
Die nun folgenden hierin verwendeten Ausdrücke sind wie folgt definiert: "Helminth-Parasit" umfaßt definitionsgemäß Parasiten im adulten, Larven- und Ei-Stadium; "kontrollieren" und "Kontrolle" von Helminth-Parasiten umfaßt definitionsgemäß (1) die Verabreichung von FK-565 an mit Helminth-Parasiten infizierte Tiere oder Menschen zur Behandlung der Erkrankung durch Eliminierung oder Verringerung der Helminth-Parasiten- Population und (2) die Verabreichung von FK-565 an nicht- infizierte Tiere oder Menschen zur Vorbeugung vor zukünftigen Helminth-Parasiten-Infektionen. FK-565 umfaßt definitionsgemäß nicht nur das Peptid sondern auch dessen biologisch aktive und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
Ein Verfahren zur Kontrolle von Helminth-Parasiten bei Tieren oder Menschen umfaßt die Verabreichung von FK-565 an das Tier oder den Menschen, vorzugsweise durch Verabreichung einer Zusammensetzung zur Kontrolle von Helminth-Parasiten bei Tieren oder Menschen, die FK-565 im Gemisch mit einem inerten pharmazeutischen Träger umfaßt. Die Verbindung oder die Zusammensetzung verabreicht man den Tieren oder Menschen, die mit Helminth-Parasiten infiziert oder infizierbar sind, um die Parasitenpopulation zu kontrollieren.
Die vorliegende Erfindung kann zur Kontrolle eines breiten Spektrums von Helminth-Parasiten, einschließlich Trematoden, Cestoden und Nematoden, und insbesondere von Saugwürmern, Lungenwürmern, Fadenwürmern, Bandwürmern, Springwürmern und Hakenwürmern verwendet werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verabreicht man FK-565 an Tiere oder Menschen, zur Kontrolle respiratorischer oder gastro-intestinaler Cestoden und Nematoden, insbesondere von migratorischen Parasiten, wie Lungenwürmern, Fadenwürmern und Bandwürmern.
Jeder tierischen Spezies oder jedem Menschen, die oder der mit Helminthparasiten infizierbar ist, kann FK-565 verabreicht werden. Humane, bovine, porcine, canine, feline, equine, aviane und ovine Lebewesen sind bevorzugt, wobei Vieh und Geflügel, wie Rind, Schwein, Schaf, Huhn und Truthahn am meisten bevorzugt sind.
Die FK-565-Menge, die den Tieren oder Menschen verabreicht wird, kann in Abhängigkeit von der Art des Lebewesens, dem Infektionstyp, dem Infektionsgrad und dergleichen variieren. Typische an Mensch oder Tier verabreichte Dosen liegen jedoch im Bereich von 0,001-5 mg/kg Körpergewicht. Vorzugsweise verabreicht man den mit Helminth-Parasiten infizierten Tieren oder Menschen 0,1-2,5 mg/kg Körpergewicht zur Bekämpfung der Infektion. Mit Helminth-Parasiten infizierbaren Tieren oder Menschen verabreicht man 0,1-2,5 mg/kg Körpergewicht zur Vorbeugung gegen eine Infektion.
FK-565 kann den Tieren oder Menschen auf verschiedene Weise verabreicht werden, wie z.B. oral, durch Injektion und unter Verwendung eines Implantats. Injektionen und Implantate ermöglichen eine präzise Kontrolle des zeitlichen Verlaufs und der verabreichten Dosishöhe, während eine orale Verabreichung zweckmäßiger ist. FK-565 kann auch parenteral verabreicht werden. Im vorliegenden steht eine parenterale Verabreichung für eine Verabreichung durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane oder intraperitoneale Injektion oder durch ein subkutanes Implantat.
FK-565 kann dem Tier oder Menschen oral verabreicht werden. Eine orale Verabreichung umfaßt die Verabreichung von FK-565 in Form von Tabletten, Suspensionen, Implantaten, Lösungen, Boli, Emulsionen, Kapseln, Pulvern, Syrup, wäßrigen Zusammensetzungen und Futterzusammensetzungen. Beispielsweise kann FK-565 mit üblichen Futterzusammensetzungen vermischt oder zu Trinkwasser in Mengen zugesetzt werden, die ausreichen, um Helminth-Parasiten-Infektionen zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
Wird FK-565 im Futter verabreicht, so kann eine tierische Futterzusammensetzung hergestellt werden, die das herkömmliche ernährungsmäßig ausgewogene Futter, enthaltend Anteile an Kohlehydraten, Proteinen, Vitaminen und Mineralien, zusammen mit FK-565 gemäß vorliegender Erfindung beinhaltet. Einige der Nahrungsmittelbestandteile, die in Futterzusammensetzungen üblicherweise enthalten sind, umfassen Getreide, wie gemahlenes Getreide und Getreidenebenprodukte, tierische Proteinsubstanzen, wie Fischmehl und Fleischabfälle, pflanzliche Proteine, wie Soyabohnenöl-Mehl und Ernußöl-Mehl; Vitamine und vitaminhaltige Materialien, wie Vitamin A und D- Mischungen, Riboflavinzusätze und andere Bestandteile des Vitamin B-Komplexes; und Knochenmehl und Kalkstein zur Versorgung mit Mineralien. Ein Typus herkömmlichen Futtermaterials zur Verwendung bei Rindern umfaßt Alfalfa-Heu und gemahlene Maiskolben zusammen mit Vitaminzusätzen und vitaminhaltigen Substanzen, falls gewünscht. In ähnlicher Weise kann eine medizinische Tierfutterzusammensetzung auf Basis von Lebermehl, gemäß U.S. Pat. Nr. 4,283,400 zur Verabreichung von FK-565 verwendet werden.
FK-565 verwendet man im Gemisch mit dem Futter in Mengen, die ausreichen, um 0,001-5 mg/kg Körpergewicht, typischerweise 11-110 mg/kg (10-100 Gramm/Tonne Futter) dem Tier bereitzustellen. FK-565 setzt man dem Träger in Mengen zu, die ausreichen, um 0,001-5 mg/kg Körpergewicht dem Tier bei Injektion zuzuführen. Vorzugsweise gibt man FK 565 zum Träger in Mengen hinzu, die 0,1-2,5 mg/kg Körpergewicht entsprechen, um einer Infektion vorzubeugen.
Wäßrige Träger, wie Wasser ohne nichtflüchtige Pyrogene, steriles Wasser und bakteriostatisches Wasser sind ebenfalls zur Herstellung injizierbarer FK-565-Formulierungen geeignet. Zusätzlich zu diesen Wassertypen können mehrere andere wäßrige Vehikel verwendet werden. Diese umfassen isotonische Injektionszusammensetzungen, die sterilisierbar sind, wie zum Beispiel Natriumchlorid, Carboxymethylcellulose (CMC), Ringer- Lösung, Dextrose, Dextrose und Natriumchlorid, und laktierte Ringerlösung. Die Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Propylenglykol erhöht im allgemeinen die Löslichkeit und Stabilität von FK-565 in diesen Vehikeln.
Nichtwäßrige Vehikel, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Erdnußöl und Ester, wie Isopropylmyristat können als Lösungsmittelsystem für die FK-565-Zusammensetzungen verwendet werden. Zusätzlich fördern verschiedene Additive die Stabilität, Sterilität und Isotonizität der Zusammensetzung. Beispielsweise können antimikrobielle Konservierungsmittel, Antioxidantien, chelatbildende Mittel und Puffer zugesetzt werden. Jedes verwendete Vehikel, Verdünnungsmittel oder Additiv muß jedoch mit FK-565 kompatibel sein. Vorzugsweise verabreicht man FK-565 in einem Vehikel aus Squalen, HBSS, physiologischer Kochsalzlösung oder CMC.
FK-565 kann den Tieren oder Menschen in Form von langsam freisetzenden subkutanen Implantaten verabreicht werden, die unter die Haut der Tiere oder der Menschen eingepflanzt werden.
Das Implantat kann die Form eines Pellets besitzen, das sich nach Implantation in das Tier langsam auflöst oder kann in Form eines biokompatiblen und FK-565-kompatiblen Abgabemoduls vorliegen, so wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist. Derartige allgemein bekannte Dosierungsformen sind so ausgelegt, daß die aktiven Bestandteile langsam über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis mehreren Wochen freigesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Implantat ist so ausgelegt, daß FK- 565 in Mengen von 0,001-5 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise von 0,1-2,5 mg/kg/Körpergewicht/Tag freigesetzt wird.
Nach Beschreibung der Erfindung in allgemeiner Form folgen nunmehr die Beispiele als besondere Ausführungsformen der Erfindung, um deren Anwendung und Vorteile zu veranschaulichen.

BEISPIEL 1

Die anthelmintische Aktivität FK-565 wurde gegenüber dem parasitischen Nematoden Nippostrongylus brasiliensis in experimentell infizierten männlichen CF&sub1;-Mäusen untersucht. Vierzig (40) Mäuse, in einem Alter von 4-6 Wochen mit einem Gewicht von jeweils etwa 18-20 Gramm werden an neue Käfige gewöhnt und mit pelletiertem Nagerfutter (Purina #5002) und Wasser ad libium gefüttert. Man teilt die Mäuse in 8 Behandlungsgruppen auf; jede Gruppe umfaßt 5 Mäuse pro Käfig ohne Replikate. Jeder Behandlungsgruppe verabreicht man FK-565 in 1 % Squalen bzw. eine Kontrolle gemäß folgender Aufstellung: Gruppe Behandlung Vehikel 1 % Squalen Levamisol Unbehandelte Infektion
Die FK-565-Zusammensetzungen und die Kontrollen verabreicht man durch subkutane Injektion. Die Gruppen 1-5 behandelt man mit einer Emulsion der Testverbindung in 1 % Squalen. Gruppe 6 behandelt man mit 1 % Squalen in HBSS (Hank's Balances Salzlösung), während man Gruppe 7 mit Levamisol, einem handelsüblichen Anthelmintikaprodukt, verabreicht in einer Dosis von 9,6 ug/Maus, behandelt, die als positive Kontrolle dient. Gruppe 8 dient als negative Kontrolle, die mit dem Parasiten infiziert wird, jedoch nicht behandelt wird.
Vierundzwanzig (24) Stunden nach Verabreichung des Behandlungsmittels injiziert man den einzelnen Mäusen subkutan eine Einzeldosis (0,1 ml) Larven Nippostrongylus brasiliensis (etwa 300 L3-Formen je Injektion) in infektiösem Stadium. Die tatsächliche Larvenzahl bestimmt man vor der Injektion.
Die Mäuse hält man über einen Zeitraum von sieben Tagen weiterhin bei Wasser und Futter und beobachtet in bezug auf Veränderungen im physischen Wohlbefinden.
Am siebenten Tag nach der Injektion entzieht man den Mäusen am Abend das Futter und läßt sie über Nacht hungern. Am nächsten Tag tötet man die Mäuse und entfernt den Dünndarm einer jeden Maus. Den Dünndarm komprimiert man zwischen zwei schweren Glasplatten und zählt die roten, adulten Würmer. Zur Bestimmung der Wirksamkeit vergleicht man die Anzahl der Würmer aus den mit Wirkstoff behandelten Mäusen mit derjenigen der nicht-behandelten Kontrollmäuse. Die Anzahl adulter Würmer aus intravenös behandelten Tieren einen Tag nach Nippostrongylus- Infektion mit 0,01, 0,1, 1, 5 oder 25 ug FK-565 in 1 % Squalen in HBSS-Emulsion bestimmt man und vergleicht mit der negativen Kontrolle, das heißt den nur mit der Emulsion behandelten Tieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, werden annähernd 229 adulte Würmer aus den mit 300 L3-Larven infizierten unbehandelten Mäusen isoliert. Der Wert 229 wird zur Bestimmung der prozentualen Verringerung der Würmer in behandelten Mäusen verwendet. Die Verabreichung von 25 ug FK-565/Maus verringert den Wurmbefall um 60 %. Gruppen, die entweder mit 5, 1 oder 0,01 ug/Maus behandelt wurden, zeigen eine Verringerung des Wurmbefalls von 47 %. Eine Behandlung mit 0,1 ug/Maus führt zu einer Verringerung von lediglich 21 %. Da die Standardabweichung innerhalb dieser Gruppe lediglich 7 beträgt, ist die prozentuale Wirksamkeit sehr ähnlich zu derjenigen, die man beobachtet, wenn man die Tiere mit Squalen in HBSS-Emulsion alleine behandelt (19 %), geht man davon aus, daß diese Tiere niemals versehentlich mit FK-565 behandelt wurden.
Somit werden Mäuse, denen FK-565 in dem Squalenvekikel verabreicht wurde, in Dosis-abhängiger Weise gegen die durch die Lunge wandernden Larven geschützt. Mit dem Vehikel alleine war nur ein minimaler Schutz zu beobachten (19 % Wirksamkeit).

BEISPIEL 2

Die Anthelminth-Aktivität von FK-565 bewertet man gegen den parasitischen Nematoden Nippostrongylus brasiliensis in experimentell infizierten männlichen CF&sub1;-Mäusen. Sechzig (60) Mäuse im Alter von 4-6 Wochen und mit einem Gewicht von jeweils etwa 18-20 Gramm gewöhnt man an neue Käfige und füttert mit pelletiertem Nagerfutter (Purina #5002) und Wasser ad libitum. Die Mäuse teilt man in 12 Behandlungsgruppen auf; jede Gruppe besteht aus 5 Mäusen pro Käfig ohne Replikate. Die Behandlungsgruppen sind folgende: Gruppe Behandlung Vekikel Verabreichungsweg (unbehandelt-, infiziert) 1% Squalen/HBSS
Vierundzwanzig (24) Stunden vor Verabreichung injiziert man den einzelnen Mäusen eine Einzeldosis (0,1 ml) Larven von Nippostrongylus brasiliensis im infektiösen Stadium (etwa 300 L3-Formen je Injektion). Die tatsächliche Larvenzahl bestimmt man vor der Injektion.
Man hält die Mäuse weiterhin bei Wasser und Futter über einen Zeitraum von sieben Tagen und beobachtet hinsichtlich irgendwelchen Veränderungen im physischen Wohlbefinden.
Am siebten Tag nach der Infektion entzieht man den Mäusen am Abend das Futter und läßt sie über Nacht hungern. Am folgenden Tag tötet man die Mäuse und entfernt den Dünndarm einer jeden Maus. Den Dünndarm komprimiert man zwischen zwei schweren Glasplatten und zählt die roten, adulten Würmer. Zur Bestimmung der Wirksamkeit vergleicht man die Anzahl der Würmer in den wirkstoffbehandelten Mäusen mit der Anzahl in den nicht- behandelten Kontrollmäusen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Aus den Daten gemäß Tabelle 2 ist eine dosisabhängige Verringerung adulter, reifer Würmer im Darm von Mäusen zu beobachten, die zuvor mit FK-565 behandelt wurden, das subkutan in einer 1%-igen Squalen/HBSS-Emulsion verabreicht wird. Die mit 25-100 ug FK-565 behandelten Mäuse zeigen die größte Verringerung. Der Wirksamkeitsbereich liegt bei 45 % bis 71 %. Das entweder s.c. oder i.v. verabreichte Vehikel, 1% Squalen in HBSS, verleiht alleine nur einen geringen Schutz. Die Wirksamkeit einer subkutanen Verabreichung von FK-565 in Öl wurde mit der subkutanen Verabreichung in HBSS und mit der intravenösen Verabreichung in Emulsion bei zwei verschiedenen Dosen von FK-565, 5 und 25 ug/Maus, verglichen. Die Ergebnisse zeigen, daß die drei Behandlungsweisen bezüglich der dadurch erreichbaren Verringerung des Wurmbefalls vergleichbar sind.
Die Daten gemäß Tabelle 2 zeigen, daß FK-565 nach Verabreichung einer geeigneten Dosis und auf geeignetem Weg anthelmintische Aktivität besitzt. Obwohl der genaue Mechanismus der Wirkungsweise von FK-565 noch aufzuklären ist, so ist doch klar, daß diese Verbindung nach s.c.-Verabreichung in Dosen im Bereich von 0,01 ug/Maus bis 100 ug/Maus den Befall mit adulten Würmern in mit N. brasiliensis infizierten Mäusen verringert. Die Daten zeigen ebenfalls, daß FK-565 unabhängig vom Vehikel in dem es suspendiert ist und unabhängig vom Verabreichungsweg aktiv ist.

BEISPIEL 3

Die anthelmintische Aktivität von FK-565 wurde gegenüber dem parasitischen Nematoden Nippostrongylus brasiliensis in experimentell infizierten männlichen CF&sub1;-Mäusen getestet, um zu bestimmen, ob der Behandlungszeitpunkt in bezug auf die Stimulierung mit Nippostrongylus-Larven einen Einfluß auf die Stärke der Verringerung von adulten, aus dem Intestinaltrakt isolierbaren Würmern besitzt. Einhundertfünfzig (150) Mäuse in einem Alter von 4-6 Wochen mit einem Gewicht von jeweils etwa 18-20 Gramm werden an neue Käfige gewöhnt und mit pelletiertem Nagerfutter (Purina #5002) und Wasser ad libitum gefüttert. Die Mäuse teilt man in Behandlungsgruppen auf; jede Behandlungsgruppe besteht aus 5 Mäusen pro Käfig ohne Replikate. Jeder Behandlungsgruppe verabreicht man FK-565 in unterschiedlichen Vehikeln oder eine Kontrolle gemäß folgender Aufstellung: Behandlung Tag
Die Behandlung erfolgt an den Tagen -6, -3, -1, +1, +3, oder +6 vor oder nach subkutaner Infektion mit infektiösen Nippostrongylus brasiliensis L3 Larven. Am Tag 0 injiziert man sämtlichen Mäusen subkutan eine Einzeldosis (0,1 ml), die etwa 300 Larven im infektiösen Stadium enthält.
Man hält die Mäuse weiterhin bei Wasser und Futter über einen Zeitraum von sieben Tagen und beobachtet hinsichtlich Veränderungen im physischen Wohlbefinden.
Am siebenten Tag nach der Infektion entzieht man den Mäusen am Abend das Futter und läßt sie über Nacht hungern. Am folgenden Tag tötet man die Mäuse und entfernt den Dünndarm einer jeden Maus. Der Dünndarm wird zwischen zwei schweren Glasplatten komprimiert und die Anzahl roter, adulter Würmer wird festgestellt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit vergleicht man die Anzahl der aus den Wirkstoff-behandelten Mäusen isolierten Würmer, mit der entsprechenden Anzahl für nichtbehandelte Kontrollmäuse. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Wie sich aus Tabelle 3 ergibt, wird durch eine Behandlung mit FK-565 am Tag -1 die Anzahl isolierbarer adulter Würmer um etwa 56 % verringert. Behandlung an den Tagen -6, -3, +1, oder +6 führt ebenfalls zu Verringerungen in der Wurmausbeute. Die Behandlung am Tag -1 mit 50 ug FK-565 bei oraler Verabreichung führt zu einer Reduktion um 64 %. Dies weist darauf hin, daß FK-565 bei oraler Verabreichung als Anthelmintikum wirken kann.
Eine Vielzahl von Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung ergeben sich im Lichte der obigen Lehre. Eine Ausführung der Erfindung abweichend von der spezifischen Lehre ist daher möglich, ohne den Schutzbereich der beiliegenden Ansprüche zu verlassen. TABELLE 1 Behandlung* Mittlere Wurmanzahl % Wirksamkeit Squalen (1% in HBSS) Levamisol Unbehandelt, infiziert * Sämtliche Behandlungen erfolgten in einer 1%igen Emulsion von Squalen in HBSS bei i.v.-Verabreichung. TABELLE 2 Behandlung* Mittlere Wurmanzahl % Wirksamkeit Squalen (1%/HBSS) Unbehandelt, infiziert *Sämtliche Behandlungen erfolgten s.c. in 1 % Squalen in HBSS, es sei denn, andere Angaben werden gemacht. TABELLE 3 Behandlung Tag Würmer % Wirksamkeit

Claims

1. Verwendung des Peptids FK-565

zur Herstellung eines Mittels zur Verwendung bei der Behandlung und/oder bei der Kontrolle von Infektionen durch Helminthparasiten bei Tier oder Mensch.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Helminthparasiten ausgewählt sind unter Trematoden, Cestoden und Nematoden.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Helminthparasiten ausgewählt sind unter Helminthparasiten, die den Respirations- und Gastrointestinaltrakt des Tiers infizieren.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Helminthparasiten ausgewählt sind unter Saugwürmern, Lungenwürmern, Fadenwürmern, Bandwürmern, Springwürmern und Hakenwürmern.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Tiere ausgewählt sind unter bovinen, porcinen, caninen, felinen, equinen, avianen und ovinen Tieren.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Tiere ausgewählt sind unter Rind, Schwein, Schaf, Huhn und Truthahn.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Zusammensetzung das Peptid FK-565 in einer Menge umfaßt, die ausreicht, um dem Tier oder Menschen 0,001 bis 5 mg/kg Körpergewicht zuzuführen.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer Zusammensetzung in Form einer injizierbaren Formulierung, die zur Kontrolle von Helminthparasiten in Tier oder Mensch geeignet ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, worin die injizierbare Formulierung ein Vehikel umfaßt, das ausgewählt ist unter Squalen, Carboxymethylcellulose (CMC), physiologischer Kochsalzlösung oder Hank's Balanced Salzlösung.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer Zusammensetzung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form.

11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung einer Zusammensetzung in Form von Tabletten, Suspensionen, Lösungen, Boli, Emulsionen, Kapseln, Pulver, Sirup, Trinkwasserzusammensetzungen und Futterzusammensetzungen.

12. Futterzusammensetzung zur oralen Verabreichung, die zur Kontrolle von Helminthparasiten bei Tier oder Mensch geeignet ist, in Form einer Futterzusammensetzung, umfassend:

* ein ernährungsmäßig ausgewogenes Futter; und

* eine Helminthparasiten-kontrollierende Menge des Peptids FK-565

im Gemisch mit dem Futter.

13. Futterzusammensetzung nach Anspruch 12, worin FK-565 zugesetzt ist zu oder verwendet wird im Gemisch mit der Futterzusammensetzung in einer Menge von 11 bis 110 mg/kg (10 bis 100 g pro Tonne) Futter.

14. Zusammensetzung, geeignet zur Kontrolle von Helminthparasiten im Tier, in Form eines Implantates, umfassend:

* ein biokompatibles Implantatmaterial; und

* eine Helminthparasiten-kontrollierende Menge des Peptids FK-565

verwendet im Gemisch mit dem Implantatmaterial.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das Implantat so ausgelegt ist, daß es 0,001 bis 5 mg/kg Körpergewicht/Tag abgibt.