DE3878616T2 - Sterilisierbare vorrichtung fuer die aufbewahrung von blut. - Google Patents

Description

• Diese Offenbarung betrifft Blutkonservierung im allgemeinen und besonders die Zugabe von Mitteln für eine verlängerte Aufbewahrung oder Behandlung von Blutbestandteilen, wie etwa Blutplättchen und Erythrocyten. Ein Behältersystem gemäss den Merkmalen des Oberbegriffes von Anspruch 1 ist aus EP-A-0 079 326 bekannt.
• Blutbehältervorrichtungen, die für die "abgeschlossene" Vermischung von verschiedenen Stoffen, wie etwa flüssigen und festen Komponenten, konstruiert sind, sind bekannt. Siehe z.B. US-PS 4 484 920 von Kaufman et al, die eine Vorrichtung zur Durchflussvermischung von flüssigen und festen Bestandteilen zeigt. Das in diesem Patent offenbarte System ist primär für das Mischen von festen Arzneimitteln in einem Verdünnungsmittel konstruiert. Das offenbarte Mischsystem verwendet eine innere Kammer, welche einen festen Stoff enthält (z.B. ein Arzneimittel). Die Kammer hat zwei Zugangsanschlüsse, einen an jedem Ende. Diese Anschlüsse erlauben es, dass ein Verdünnungsmittel durch die Kammer durchtritt und mit sich den Feststoff zur abschliessenden Mischung in einen grösseren Endbehälter trägt. Die Vorrichtung des Patentes scheint nicht mit der Konservierung und Langzeitaufbewahrung von Blutbestandteilen oder der Sterilisierung solcher Vorrichtungen befasst zu sein.
• Stattdessen scheint das Patent das Lösen in ursprünglicher Konzentration von lyophilisierten Arzneimitteln, besonders solchen, die zu schwer wieder in Lösung zu bringen sind, zu betreffen.
• US-PS 4 162 676 von Talcott offenbart die Verwendung eines Ca(OH)&sub2;-imprägnierten Silikoneinsatzes in einem Blutbeutel zur pH-Kontrolle. Es ist jedoch nicht klar, ob dieses System Hitzesterilisierungstemperaturen erfolgreich aushalten könnte und eine kontrollierte Puffermenge zur Verfügung stellen könnte.
• Es ist bekannt, dass die Aufbewahrung gewisser Blutbestandteile in Plastikbehältern dadurch verbessert werden kann, dass man die Aufbewahrungslösung mit gewissen Chemikalien versieht. Zum Beispiel ist die pH-Kontrolle von Blutplättchenkonzentraten kritisch bezüglich der Langzeitaufbewahrung, und der pH kann mit bestimmten Puffern wie Bicarbonatsalzen in Lösung kontrolliert werden. Siehe auch US-PS 3 847 384 von Deindoerfer et al und die oben zitierte US-PS 4 162 676 von Talcott. Idealerweise sollten solche Verbindungen in einer "abgeschlossenen" Blutbehälteraufbewahrungsvorrichtung verfügbar sein. In solch einer Vorrichtung geschieht die Sammlung von Blut, seine Trennung in verschiedene Bestandteile, seine Aufbewahrung und die schlussendliche Infusion eines gegebenen Bestandteils an einen Patienten, ohne dass der Vorrichtung die Möglichkeit des Eindringens kontaminierender Substanzen von aussen eröffnet wird. Dies kann erreicht werden, indem man vor-verbundene Mehrfach-Blutbeutel (verbunden durch Schläuche) mit von aussen bedienten Ventilen etc. verwendet. Unglücklicherweise können einige Stoffe oder Verbindungen, die zur Aufbewahrung von Blutbestandteilen nützlich wären, in Lösung nicht ohne Zersetzung sterilisiert werden. Daher müssen sie als externe Mittel einem ursprünglich geschlossenen System nach der Hitzesterilisierung zugegeben werden, wodurch verursacht wird, dass das System "offen" ist oder eine erhöhte Kontaminationschance besteht.
• Wir haben nun gefunden, dass eine abgeschlossene, aber sterilisierbare beutelartige Blutaufbewahrungsvorrichtung hergestellt werden kann, so dass sie Chemikalien einschliesst, die sich bei Mischung mit anderen Stoffen oder in wässriger Lösung unter Hitzesterilisierbedingungen zersetzen würden. Details unserer Vorrichtung werden unten offenbart.
• Die hitzesterilisierbare Blutbehältervorrichtung dieser Offenbarung umfasst eine erste flexible Plastikkammer, die an einem Rand einer zweiten flexiblen Plastikkammer, wie etwa einem konventionellen Blutbeutel, angebracht ist und in der Lage ist, mit diesem in Verbindung zu treten. Die erste Kammer ist kleiner, zusammendrückbar und hergerichtet, einen Stoff zu enthalten, wie etwa einen Feststoff, welcher ohne wesentliche Zersetzung Sterilisationsbedingungen unterworfen werden kann. Die zweite Kammer ist grösser und hergerichtet, einen zweiten Stoff zu enthalten, wie etwa eine Flüssigkeit, welche als wässriges Verdünnungsmittel für den Feststoff dient. Zwischen den Kammern und innerhalb der Vorrichtung befindet sich eine von aussen bedienbare Verschlussvorrichtung, welche gestattet, wenn sie durch Bedienung von aussen geöffnet wird, dass sich der Stoff der ersten Kammer beim Zusammendrücken der ersten Kammer mit dem Stoff der zweiten Kammer vermischt, nachdem das gesamte System sterilisiert worden ist. Dadurch, dass die erste Kammer zusammendrückbar ist, erlaubt sie, dass ein Stoff (z.B. eine Flüssigkeit) aus der zweiten Kammer in die erste Kammer hineingezogen wird, um den Mischvorgang zu beginnen. Die Behältervorrichtung und ihre verschiedenen Bestandteile können aus konventionellem und sterilisierbarem Kunststoff hergestellt werden, wie er den Fachleuten bekannt ist.
• Fig. 1 ist eine Teildraufsicht eines Blutbeutels mit einer einzelnen, zusammendrückbaren und kleineren Chemikalienkammer der hier offenbarten Art;
• Fig. 2 ist eine Draufsicht eines Blutbeutels mit einer ersten kleineren Chemikalienkammer und einer zweiten kleineren Kammer, welche zusätzlich trockene Chemikalie(n) oder eine Flüssigkeit zur Vermischung mit dem Inhalt im grösseren Behälter enthalten kann;
• Fig. 3 ist eine perspektivische Ansicht der zusammendrückbaren kleineren Chemikalienkammer der Fig. 1 und 2.
• Der Ausdruck "abgeschlossen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Blutsammelvorrichtung, mit welcher Blut oder Blutbestandteile gesammelt, aufbewahrt, verarbeitet oder übertragen werden können, und zwar innerhalb der Vorrichtung, ohne die Notwendigkeit, in die Vorrichtung auf eine Weise hineinzukommen, die zu einem Kontaminationsrisiko für die Vorrichtung aus externen Quellen führt (ausser der anfänglichen Sammlung von Blut von einem Spender). Solch eine abgeschlossene Vorrichtung kann einen einzelnen Blutbeutel oder eine Mehrfach-Blutbehältervorrichtung (d.h. eine Zweifach-, Dreifach- oder Vierfach-Vorrichtung) umfassen, welche zwei oder mehr Blutbeutel, die durch Schläuche vor-verbunden sind, umfasst. Die Bewegung verschiedener Bestandteile innerhalb einer solchen abgeschlossenen Vorrichtung kann kontrolliert werden unter Verwendung von bekannten Absperrvorrichtungen, wie etwa externen Schlauchklemmen oder vorteilhafter von aussen bedienbaren, internen Ventilen, wie etwa den sogenannten zerbrechlichen Ventilen (US-PS 4 586 928 von Barnes et al). Eine abgeschlossene Vorrichtung soll zu Beginn verbundene Blutbehältervorrichtungskomponenten (vor-verbunden) oder eine Endvorrichtung, bei welcher die Bestandteile nachfolgend verbunden wurden, unter Verwendung von "sterilen Andock-"Geräten, z.B. der in US-PS 4 507 119 gezeigten Art, einschliessen.
• Sterilisierbar bedeutet die Fähigkeit, Temperaturen von mindestens etwa 114ºC während mindestens etwa 30 Minuten (oder einer Exposition von mindestens etwa 2,5 Megarad Gammastrahlung) ohne signifikante Zersetzung eines gegebenen Produktes unterworfen zu sein. Im Falle der trockenen oder flüssigen Verbindungen, Chemikalien oder Bestandteile dieser Offenbarung heisst das, dass solche Verbindungen, Chemikalien oder Bestandteile mindestens 75 Gew.% ihrer anfänglichen chemischen Identität und Brauchbarkeit von vor der Sterilisation behalten müssen, nachdem sie den obigen Sterilisierungsbedingungen unterworfen wurden.
• Die abgeschlossene, sterilisierbare Vorrichtung dieser Offenbarung ist in Fig. 1 erläutert. Diese Figur zeigt den oberen Teil eines Aufbewahrungsbehälters (2), der ein Teil der Mehrfach-Blutbehältervorrichtung ist und über einen Schlauch mit einer abgeschlossenen Mehrfach-Blutbehältervorrichtung mittels Schlauch (4) verbunden ist. Schlauch (4) kann direkt an einen Blutspender-Sammelbeutel (Spenderbeutel) oder einen Satellitenbeutel angeschlossen sein, welche beide nicht gezeigt sind. Alternativ dazu kann Behälter (2) ein Spenderbeutel ein und Schlauch (4) kann direkt an eine Spendernadel zum Zweck der Phlebotomie angeschlossen sein.
• Die wässrige Lösung (18) kann eine antikoagulierende oder eine Blutbestandteils-Konservierungslösung sein oder ein Blutbestandteil, der bereits in einer wässrigen Lösung vorliegt.
• Verschluss (5) stellt ein typisches Abziehgummi-Siegel dar, welches, wenn durch Ziehen am eingekerbten Teil (5a) abgezogen, sterilen Zugang zum Inneren von Behälter (2) erlaubt, gewöhnlich nach Durchdringung der Quermembran (5b).
• Verbunden mit dem Behälter (2) über die Leitung (12) ist die kleinere Kammer (6), welche eine vorbestimmte Menge eines Stoffes enthält, welcher nicht leicht in einer wässrigen Lösung wie etwa (18) sterilisierbar ist. In Fig. 1 ist die Verbindung (16) von der Flüssigkeit (18) vorzugsweise mittels einer von aussen bedienten zerbrechbaren Absperrvorrichtung, wie der, die in US-PS 4 586 928 von Barnes et al gezeigt ist, abgetrennt. Wegen der Nähe der kleineren Kammer (6) zum Behälter (2) und der Notwendigkeit, die Mischung der getrennten Stoffe dadurch zu beginnen, dass man die Kammer (6) wiederholt zusammendrückt, ist es vorteilhaft, dass eine Absperrvorrichtung (14) ausserhalb der Leitung (12) angebracht wird. Dies ist im Unterschied zu anderen zerbrechbaren Absperrvorrichtungen, die physikalisch innerhalb solcher behälterverbindenden Leitungen angebracht sind. Siehe z.B. US-PS 4 007 738 und US-PS 4 181 140.
• Es ist wichtig für den Mischprozess insgesamt und zur Verwendung dieser Erfindung, dass die kleinere Kammer (6) zusammendrückbar ist. Wie hier verwendet, bedeutet zusammendrückbar, dass die kleinere Kammer aus einem elastischen Material hergestellt sein muss (vorzugsweise ein transparenter Kunststoff, wie weichgemachtes PVC), dessen Konstruktion die Kammer zwingt, ihre ursprüngliche Gestalt wieder einnehmen zu wollen, nachdem sie durch externen Druck (z.B. manuell) auf die Kammerwände deformiert wurde. Die Zusammendrückbarkeit gestattet, dass die kleinere Kammer Material aus der grösseren Kammer zieht, sobald die kleinere Kammer nach dem Zusammendrücken wieder ihre Originalform annimmt. Vorzugsweise wird der Beutel (2) während dieses Zusammendrück-(Misch)-schrittes so umgedreht, dass der Inhalt der grösseren Kammer sofort durch die geöffnete Absperrvorrichtung in die kleinere Kammer eintritt.
• Durch das wiederholte Zusammendrücken von Kammer (6), nachdem die Absperrvorrichtung (14) geöffnet und der Behälter (2) umgedreht worden ist, wird ein gründliches Vermischen der Verbindung (16) mit der Flüssigkeit (18) sichergestellt. Nachdem das Mischen vervollständigt ist und die Chemikalie oder Verbindung (16) in der Flüssigkeit (18) vollkommen gelöst ist, kann die Kammer (6) entleert werden, indem man einfach die Vorrichtung mit der Kammer (6) über den Behälter (2) hält und Kammer (6) leicht zusammendrückt. Kammer (6) kann dann optimalerweise nach Versiegelung an der Leitung (12) entfernt werden. Alternativ dazu kann, wegen ihres relativ kleinen inneren Volumens (weniger als 5 ml) die Kammer (6) an ihrer Stelle während der übrigen Verwendungsdauer des Behälters bleiben. Diese Alternative ist vorteilhaft, da sie die Chance von externer Kontamination verringert, welche auftreten könnte, wenn die Kammer (6) entfernt würde.
• Fig. 2 stellt einen Beutel dar, der ähnlich dem von Fig. 1 ist, mit der Ausnahme, dass zwei kleinere zusammendrückbare Kammern in potentiellen Kontakt mit dem grösseren Behälter (2), nachdem die Ventilvorrichtungen (14) geöffnet sind, gezeigt werden. In Fig. 2 kann die Kammer (6) dieselbe oder verschiedene Verbindungen oder Chemikalien enthalten, und eine der Kammern kann sogar eine Flüssigkeit enthalten, welche wünschenswerterweise mit dem Inhalt von Behälter (2) zu einer späteren Zeit vermischt wird.
• Fig. 3 zeigt eine vorgezogene zusammendrückbare Kammer, eingerichtet dazu, an einem Teil eines Blutbeutels via Leitung (12) durch bekannte Mittel, wie Quellschweissen oder eine Kombination von Quellschweissen und Reibungseinpassen, angebracht zu werden. Wie gesehen werden kann, ist die Kammer (6) so hergestellt, dass die Zusammendrückbarkeit (wie hier definiert) gewährleistet ist, indem sie zwei Enden hat, deren Design Zusammendrückbarkeit gewährleistet. Die Kammer (6) schliesst an einem Ende mit einer linearen versiegelten Linie (8) ab und schliesst am anderen Ende mit Flügeln (10) ab, die so entworfen sind, um jede Möglichkeit eines linearen Verschlusses zu vermeiden, wenn Druck auf die Kammerwände (6) durch Zusammendrücken ausgeübt wird. Die Flügel (10) stellen sicher, dass, wenn die Kammer (6) zusammengedrückt wird, sie ihre ursprüngliche Gestalt wieder einnehmen wird, wodurch das Teilvakuum in Leitung (12) geschaffen wird, das benötigt wird, um die Flüssigkeit zur Vermischung mit dem Feststoff (oder vielleicht einer anderen Flüssigkeit) in die Kammer (6) hineinzuziehen, nachdem die Absperrvorrichtung (14) geöffnet ist. Zusätzlich helfen, wenn die Kammer (6) zusammengedrückt wird, insbesondere wiederholt, die Flügel (10), sicherzustellen, dass bereits in Kammer (6) vorhandene Flüssigkeit durch die Leitung (12) in den Behälter (2) in strahlartiger Weise gezwungen wird. Beim Blick auf Fig. 3 ist es klar, dass die Enden von der zusammendrückbaren Kammer (6) eine Vorrichtung zur Vermeidung von Deformation der Kammer (6) (wie etwa die Flügel (10)) einschliessen müssen, welche die Kammer (6) gegen Deformation an einem Ende stärkt. In diesem Beispiel wird das erreicht, indem man dieses Ende in eine im wesentlichen zylindrische Form zwingt.
• In unten stehendem Beispiel wurde ein Behälter ähnlich zu dem in Fig. 1 gezeigten (aber ohne Flüssigkeit in Behälter (2)) Sterilisierbedingungen mit etwa 60 mg Natriumhydrogencarbonat in Kammer (6) unterworfen. Der Kunststoffilm, der zur Herstellung des Behälters verwendet wurde, ist in US-PS 4 280 497 beschrieben, die hier als Referenz eingeschlossen ist. Ebenfalls in diese Anmeldung als Referenz eingeschlossen ist die PCT-Patentanmeldung WO 84/01292, die im Namen von G. Grode eingereicht wurde. Diese Anmeldung beschreibt die Beziehung von Plastikfilmdicke, Weichmachertyp und Weichmachermenge zur Kontrolle des pH-Wertes von Behältern zur Aufbewahrung von Blutplättchen. Die nach der Sterilisation erhaltenen Ergebnisse werden unten beschrieben. Obwohl das Beispiel die Wirkungen von Hitzesterilisation auf Natriumhydrogencarbonat in trockener Form betrifft, kann geschätzt werden, dass jeder beliebige solche hitzeempfindliche feste oder flüssige Stoff (z.B. Arzneimittel etc.) in der Kammer (6) enthalten sein kann, in Abhängigkeit vom Blutbestandteil, der im Hauptbehälter aufbewahrt werden soll. Gleicherweise kann jede beliebige wässrige Lösung (z.B. rote Blutzellen-Konservierungssysteme, Antikoagulantien, Blutplättchen-Aufbewahrungslösungen usw.), die die Sterilisierungsbedingungen aushält, im Hauptbehälter vorliegen.
BEISPIEL
• Wie zuvor bemerkt, geht die Lebensfähigkeit von Blutplättchen irreversibel verloren, falls der pH auf 6,0 oder darunter fällt. Natriumhydrogencarbonat kann den pH-Wert während der Blutplättchenaufbewahrung kontrollieren, kann aber wegen seiner Instabilität während des Autoklavierens nicht in gängigen flüssigen Konservierungssystemen eingesetzt werden. Natriumhydrogencarbonat in wässrigem Zustand beginnt in Kohlendioxid und Natriumcarbonat bei etwa 20ºC zu zerfallen und zerfällt vollständig beim Kochen. Das Testsystem war ein System wie das in Fig. 1, welches 60 mg Natriumhydrogencarbonat in der kleineren Kammer (6) einschloss. Das System wurde dann hitzesterilisiert und danach wurde das Natriumhydrogencarbonat mit einer Lösung von Blutplättchenkonzentrat vermischt.
• Acht Blutplättchenkonzentrate (PC), die während 5 Tagen aufbewahrt worden waren, wurden verwendet, um die offenbarte Vorrichtung zu testen. Alle PC hatten eine gute diskoide Morphologie, wie aus ihrem "Strömungserscheinen" beurteilt wurde (Fratantoni et al, J. Lab. Clin. Med. 103:620, 1984). Vier Pools von je 2 PC wurden hergestellt, und zur Messung von pH und Blutplättchenzahl wurden Proben entnommen. Eine Hälfte eines jeden Pools wurde in einen Testbehälter übertragen, welcher die Trockenchemikalienpackung mit 60 mg autoklaviertem NaHCO&sub3; enthielt, und die andere Hälfte wurde in einen Kontrollbehälter überführt. Nachdem die trockene Chemikalie zum Test-PC zugegeben worden war, wurden sowohl Test- wie Kontrollbehälter wieder zur Aufbewahrung zurückgestellt und am Tag 10 getestet. Ergebnisse sind in unten stehender Tabelle gegeben. TABELLE Tag Pool Blutplättchen, Zahl/ul Einheit Strömungskategorie* * 4 = am besten 0 = am schlechtesten
• Alle Testeinheiten hatten einen pH-Wert von mehr als 7,0 (Mittelwert 7,22) und eine vernünftige diskoide Morphologie. Zwei Kontrolleinheiten hatten pH-Werte unter 6,5 und eine sehr schlechte Morphologie.
• Die obigen Offenbarungen gegeben, wird angenommen, dass den Fachleuten Abwandlungen einfallen. Demgemäss ist beabsichtigt, dass die obigen Beispiele als lediglich erläuternd verstanden werden sollten und dass die offenbarte Erfindung nur durch die folgenden Ansprüche beschränkt sein sollte.

Claims (4)

1. Eine abgeschlossene, hitzesterilisierbare, beutelartige Blutbehältervorrichtung, umfassend mindestens einen flexiblen Behälter, eingerichtet, um einen Blutbestandteil aufzunehmen und aufzubewahren, wobei die Vorrichtung mindestens eine zusammendrückbare, elastische Kammer hat, welche an dem Beutel via eine Leitung angebracht ist, wobei die Kammer einen Feststoff enthält, der vom Inneren des flexiblen Behälters mittels einer von aussen bedienbaren Verschlussvorrichtung getrennt ist, welche nach Öffnung die Vermischung des Feststoffes mit dem Inhalt des Behälters gestattet, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammer zwei Enden hat, von denen ein Ende in einem linearen Abschluss endet und das andere Ende mit Flügeln endet, die dieses Ende in eine im wesentlichen zylindrische Form zwingen, wenn auf die Kammerwände Druck durch Zusammendrücken ausgeübt wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der Feststoff Natriumhydrogencarbonat umfasst, in einer Menge, welche in der Lage ist, den pH-Wert einer Einheit von Blutplättchen innerhalb des Bereiches von 6,8 bis 7,4 während mindestens etwa 10 Tagen zu erhalten.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, worin das Natriumhydrogencarbonat in Form eines Pulvers oder in Tablettenform vorliegt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Verschlussvorrichtung (14) ein zerbrechbares Ventil umfasst.