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DE3876402T2 - N-(2-alkyl-3-mercapto-1,5-dioxoalkyl)glycinamid-derivate und deren verwendung als kollagenase-inhibitoren. - Google Patents

N-(2-alkyl-3-mercapto-1,5-dioxoalkyl)glycinamid-derivate und deren verwendung als kollagenase-inhibitoren.

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DE3876402T2
DE3876402T2 DE8888312043T DE3876402T DE3876402T2 DE 3876402 T2 DE3876402 T2 DE 3876402T2 DE 8888312043 T DE8888312043 T DE 8888312043T DE 3876402 T DE3876402 T DE 3876402T DE 3876402 T2 DE3876402 T2 DE 3876402T2
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DE
Germany
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radical
formula
group
compound
alkyl
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DE8888312043T
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Laramie Mary Beecham Re Gaster
Ian Dr Smithkline Beech Hughes
Roger Edward Beecham Markwell
Stephen Allan Beecham Re Smith
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Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiolketon- und Thiolaldehyd-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen als Collagenase-Inhibitoren zur Behandlung von arthritischen und anderen Erkrankungen.
  • Das Gebiet der therapeutischen Anwendung der nachstehend beschriebenen Collagenase-Inhibitoren spiegelt die fundamentale Rolle von Collagen innerhalb der Bindegewebematrix im gesamten Körper wider und erstreckt sich auf zahlreiche Krankheiten nicht vorwiegend aufgrund von Collagenzerstörung, jedoch unter Beteiligung von Gewebeneuaufbau, da diese Krankheiten auf klinische Intervention mit Collagenase-Inhibitoren ansprechen. Insbesondere sollte eine Hemmung von aus Synovial- und Hautfibroblasten, Chondrozyten, peripheren mononuklearen Zellen, Keratinozyten und Zahnfleischgewebe sowie eine Hemmung von in polymorphonuklearen Leukozyten (PMNLs) gelagerter Collagenase von therapeutischem Wert sein. Die vorliegenden Verbindungen sind zur Anwendung gegen diese und verwandte Säugetier-Collagenasen vorgesehen.
  • Insbesondere gewährleisten Collagenase-Inhibitoren eine wertvolle Behandlung von arthritischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Weichgewebe- Rheumatismus, Polychondritis und Tendonitis; von Knochenresorptionskrankheiten, wie Osteoporose, Paget-Krankheit, Hyperparathyroidismus und Cholesteatom; von rezessiven Klassen von dystropher Epidermolysis bullosa; von Periodontalkrankheit und verwandten Folgen der gingivalen Collagenase-Bildung oder der PMNL-Collagenase-Bildung im Anschluß an eine zelluläre Infiltration von entzündetem Zahnfleisch; von Hornhautulzeration, die beispielsweise durch Alkalieinwirkung oder andere Verätzungen, durch Bestrahlung, durch Vitamin E-Mangel oder Retinoiddefizit hervorgerufen werden; sowie zur systemischen Chemotherapie von Krebs, wo eine Beteiligung von Collagenase bei der für eine Unterstützung von Überleben und Wachstum von Tumoren erforderlichen Gefäßneubildung und beim Durchdringen von Tumorzellen durch die Grundmembran der Gefäßwände während der Metastasenbildung angenommen wird. Ein Collagenase-Inhibitor kann auch bei einigen postoperativen Zuständen, z.B. bei Kolonanastomose, wo erhöhte Collagenase-Spiegel auftreten, von Nutzen sein.
  • Ein Beispiel für den besonderen therapeutischen Wert von Collagenase-Inhibitoren sind chronische arthritische Erkrankungen, die zu einem starken Verlust an Collagen und Proteoglykan-Komponenten innerhalb des Knorpels und Knochens der betroffenen Gelenke führen. Neutrale Metallproteasen, insbesondere Collagenasen und Proteoglykanasen, gelten derzeit als die daran hauptsächlich beteiligten Enzyme.
  • Diese Enzyme wurden in Extrakten von Synovial- und Knorpelgewebe nachgewiesen und wurden ferner in Gewebekulturen dieser Organe gründlich untersucht. Abgesehen von der Steuerung der Biosynthese oder der Ausscheidung dieser Enzyme gilt als die wichtigste natürliche Regelung der Aktivität von Collagenase und Proteoglykanase im Normalzustand und im Krankheitszustand die Bildung von Inhibitoren, wie dem Gewebeinhibitor von Metallproteasen (TIMP = Tissue Inhibitor of Metalloproteases) und α&sub2;-Macroglobulin. Ein Ungleichgewicht zwischen den Konzentrationen von proteolytischen Enzymen und natürlichen Inhibitoren führt zum fortschreitenden Abbau der Bindegewebekomponenten.
  • Eine Wiederherstellung des Enzym-Inhibitor-Gleichgewichts durch Behandlung mit synthetischen Collagenase-Inhibitoren gewährleistet somit eine wertvolle Therapie für zahlreiche Erkrankungen des Bindegewebes, bei denen eine collagenolytische Aktivität die Ursache oder einen Hauptfaktor darstellt.
  • Im US-Patent 4 595 700 sind Verbindungen der Formel (A) beschrieben.
  • in der:
  • Ra Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl-niederalkyl bedeutet;
  • Rb und Rd Niederalkyl bedeuten; und
  • Rc Niederalkyl, Benzyloxyalkyl, Alkoxybenzyl oder Benzyloxybenzyl bedeutet, wobei der Oxyalkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und a, b und c chirale Zentren mit wahlfreier R- oder S-Stereochemie bedeuten.
  • Diese Verbindungen werden als Inhibitoren von Collagenase beschrieben, die sich zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und verwandten Erkrankungen, bei denen eine collagenolytische Aktivität einen beteiligten Faktor darstellt, eignen.
  • Nunmehr wurde eine neue Klasse von Thiolketon- und Thiolaldehyd-Derivaten aufgefunden, die Collagenase-Inhibitoren darstellen und somit von möglichem Wert bei der Behandlung von Erkrankungen sind, bei denen eine collagenolytische Aktivität und eine Gewebeneubildung beteiligt sind.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren Salz, Solvat oder Hydrat bereitgestellt:
  • in der
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist;
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest, wie ein Rest
  • - -Alkyl oder - - Z
  • ist , worin Z ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist;
  • R&sub3; ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Rest -CH&sub2;-R&sub1;&sub0; ist, worin R&sub1;&sub0; ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Heteroarylrest ist, oder ein Rest
  • ist, worin R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Rest -CH&sub2;-Ph ist, worin Ph eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; und R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Rest
  • darstellt, worin R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, und R&sub1;&sub4; eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe oder einen Rest -NR&sub6;R&sub7; darstellt, worin jeder der Reste R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, oder R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem Stickstofatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom im Ring, das gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituiert ist.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, handelt es sich bei den Alkyl- oder Alkoxyresten jeweils um Gruppen mit 1 bis 8 und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können. Der hier verwendete Ausdruck Aryl umfaßt carbocyclische Gruppen, wie die Phenyl- und Naphthylgruppe und insbesondere die Phenylgruppe.
  • Gegebenenfalls vorhandene Substituenten an den Aryl-, Phenyl- und Heteroarylresten können unter OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen ausgewählt sein.
  • R&sub1; bedeutet vorzugsweise einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe.
  • Wenn R&sub2; die Bedeutung - -Z hat, stellt Z vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe dar.
  • R&sub2; hat vorzugsweise die Bedeutung Wasserstoff, - -CH&sub3; oder Benzoyl.
  • R&sub3; bedeutet vorzugsweise einen C&sub4;-Alkylrest, wie die n- Butyl-, Isobutyl oder sek-Butylgruppe, insbesondere die Isobutylgruppe.
  • Wenn R&sub4; die Bedeutung -CH&sub2;-R&sub1;&sub0; hat und R&sub1;&sub0; einen Heteroarylrest bedeutet, umfaßt die Bedeutung von R&sub1;&sub0; 5- oder 6- gliedrige monocyclische und 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylreste, von denen 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylreste bevorzugt sind.
  • Ferner enthalten 5- oder 6-gliedrige monocyclische und 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylreste vorzugsweise 1 oder 2 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome, die bei Vorliegen von mehr als einem Heteroatom gleich oder verschieden seien können. Wenn R&sub1;&sub0; einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylrest bedeutet, sind die beiden Ringe vorzugsweise mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring mit einem Gehalt an einem einzigen Heteroatom verschmolzen.
  • Zu den Bedeutungen für R&sub4; gehören Isobutyl, Benzyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxybenzyl, wie 4-Methoxybenzyl, 1-(Benzyloxy)-ethyl oder 9- oder 10-gliedrige, kondensierte, bicyclische Heteroarylmethylreste, wie 3-Indolylmethyl. Vorzugsweise bedeutet R&sub4; eine 4-Methoxybenzylgruppe.
  • Zu den Bedeutungen für R&sub5; gehören Wasserstoff, Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, und 1-(Methoxycarbonyl)-ethyl. Vorzugsweise bedeutet R&sub5; eine Methylgruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können Salze mit Basen, z.B. Natriumhydroxyd, bilden. Bei Vorliegen eines basischen Stickstoffatoms können die Verbindungen der Formel (I) Säureadditionssalze, z.B. mit Salzsäure, bilden. Derartige Verbindungen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Sofern die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze Solvate, wie Hydrate, bilden, stellen diese ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens ein asymmetrisches Zentrum auf und liegen daher in mehr als einer stereoisomeren Form vor. Die Erfindung umfaßt alle diese Formen und die Gemische davon, unter Einschluß von Racematen und diastereoisomeren Gemischen.
  • Bevorzugte Isomere sind solche mit der S-Konfiguration an dem chiralen Zentrum, das in der Formel (I) mit einem Stern gekennzeichnet ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze, Solvate oder Hydrate liegen vorzugsweise in einer pharmazeutisch verträglichen oder im wesentlichen reinen Form vor. Unter einer pharmazeutisch verträglichen Form ist unter anderem ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad zu verstehen, ausgenommen normale pharmazeutische Additive, wie Verdünnungsmittel und Trägerstoffe, wobei keine Materialien enthalten sind, die im normalen Dosierungsbereich als toxisch gelten.
  • Eine im wesentlichen reine Form enthält im allgemeinen mindestens 50 Gew.-% , vorzugsweise 75 %, insbesondere 90 % und ganz besonders 95 oder 99 oder mehr Prozent an der Verbindung der Formel (I) oder einem Salz oder Solvat davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze, Solvate oder Hydrate können als kristalline Feststoffe oder in Form von schaum- oder kautschukartigen Produkten isoliert werden.
  • Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe bereit, insbesondere als Wirkstoffe zur Behandlung von Muskel-Skelett-Störungen aufgrund einer collagenolytischen Aktivität, insbesondere von arthritischen Erkrankungen, und Gewebeneubildung sowie zur systemischen Chemotherapie von Krebs.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin R&sub2; Wasserstoff bedeutet, das die Abspaltung einer Gruppe L von einer Verbindung der Formel (II)
  • in der L eine herkömmliche Schwefelschutzgruppe bedeutet, X eine Carbonylgruppe oder geschützte Carbonylgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und, sofern X eine geschützte Carbonylgruppe darstellt, das Entfernen der Schutzgruppe umfaßt.
  • Typischerweise handelt es sich bei einer geschützten Carbonylgruppe um eine Ketal- oder Acetalfunktion, vorzugsweise eine Ketalfunktion, z.B. 1,3-Dioxolyl. Ketal- und Acetalfunktionen können unter saueren Bedingungen entfernt werden, beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure in Tetrahydrofuran.
  • Typischerweise handelt es sich bei der Schutzgruppe L um eine substituierte Benzylgruppe, z.B. eine Alkoxybenzylgruppe, wie die 4-Methoxybenzylgruppe, oder eine aliphatische oder Arylacylgruppe, wie die Acetyl- oder Benzoylgruppe. Wenn L die Bedeutung Acyl hat, ist diese Bedeutung selbstverständlich identisch mit R&sub2;. Wenn zusätzlich X eine Carbonylgruppe bedeutet, handelt es sich bei diesen Verbindungen der Formel (II) um die Verbindungen der Erfindung selbst.
  • Wenn L eine substituierte Benzyl-Schwefelschutzgruppe bedeutet, z.B. eine 4-Methoxybenzylgruppe, so läßt sich L durch Behandlung mit Quecksilberacetat in Trifluoressigsäure mit einem Gehalt an Anisol unter anschließender Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in Dimethylformamid entfernen, wobei dieses Verfahren analog zu dem in Chem. Pharm. Bull., Bd. 26 (1978), S.1576 beschriebenen Verfahren ist.
  • Wenn L einen Acylrest bedeutet, so kann dieser durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise wäßrigem Ammoniak oder verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd, oder durch Behandlung mit einer Säure, z.B. methanolischer Salzsäure, entfernt werden. Säurelabile Carbonylschutzgruppen, wie Ketale, lassen sich zusammen mit einer L-Acylgruppe unter sauren Bedingungen entfernen.
  • Zur Entfernung von Schwefelschutzgruppen können auch weitere herkömmliche Verfahren angewandt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (III)
  • in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und X die vorstehend für die Formel (II) angegebene Bedeutung haben und die gestrichelte Linie eine zum Rest R&sub3; α- oder β-ständige Doppelbindung darstellt, mit einem Thiol der Formel (IV)
  • L - SH (IV)
  • in der L die vorstehend für die Formel (II) angegebene Bedeutung hat, behandelt. Wenn L die Bedeutung R&sub2; hat und X eine Carbonylgruppe bedeutet, so handelt es sich bei den dabei gebildeten Verbindungen der Formel (II) um Verbindungen der Erfindung.
  • Verbindungen der Formel (II), in der L einen Acylrest bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V)
  • in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und X die für die Formel (II) angegebene Bedeutung haben und Y eine labile austretende Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Natriumsalz davon
  • L - SH (IV)
  • in der L eine Acylgruppe bedeutet, gemäß dem Verfahren von J. Houk und G.M. Whitesides, J. American Chem. Soc., Bd. 109 (1987), S. 6825 umsetzt.
  • Geeigneterweise bedeutet Y eine Tosyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe und L eine Acetylgruppe.
  • Verbindungen der Formel (V) gemäß der vorstehenden Definition lassen sich aus Verbindungen der Formel (V), in der Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Carbonsäurehalogenids oder -anhydrids in einem inerten Lösungsmittel, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, herstellen.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III), in der X eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet und die Doppelbindung sich in α-Stellung zum Rest R&sub3; befindet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VI)
  • in der X eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet und R&sub1; und R&sub3; die für die Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VII)
  • in der R&sub4; und R&sub5; die für die vorstehende Formel (I) definierten Bedeutungen haben, umsetzt.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 3- ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid durchgeführt.
  • Die Entfernung der Carbonylschutzgruppe unter sauren Bedingungen liefert eine Verbindung der Formel (III), in der die durch die gestrichelte Linie wiedergegebene Doppelbindung sich in α- oder β-Stellung zum Rest R&sub3; befinden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (V), in der X eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet und Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIII)
  • in der X eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet und R&sub1; und R&sub3; die für die Formel (I) definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VII) gemäß der vorstehenden Definition umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind entweder bekannte Aminosäurederivate oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus derartigen Derivaten herstellen.
  • Bei den hier offenbarten Zwischenprodukten der Formel (III), (V), (VI) und (VIII) handelt es sich in einigen Formen um neue Verbindungen, die zusammen mit den beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teilaspekt der vorliegenden Erfindung bilden.
  • Sofern erhältlich, lassen sich pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) durch herkömmliche Umsetzung mit einer entsprechenden Säure oder Base bilden. Solvate lassen sich durch Kristallisation aus dem entsprechenden Lösungsmittel bilden.
  • Wie vorstehend erwähnt, liegen die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer diastereoisomeren Form vor. Sofern die erfindungsgemäßen Verfahren zur Bildung von Gemischen führen, lassen sich die einzelnen Isomeren voneinander durch Chromatographie, z.B. HPLC, trennen.
  • Alternativ lassen sich getrennte diastereoisomere Verbindungen der Formel (I) erhalten, indem man stereoisomer reine Ausgangsmaterialien verwendet oder die gewünschten Isomeren von Zwischenprodukten in einer beliebigen Stufe des gesamten Herstellungsverfahrens abtrennt und diese Zwischenprodukte in Verbindungen der Formel (I) überführt.
  • Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
  • Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eignet sich zur Behandlung von Rheumatismus und Arthritis sowie zur Behandlung von anderen collagenolytischen Zuständen.
  • Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel läßt sich durch Zusammenmischen herstellen. Es kann in üblicher Weise Verdünnungsmittel, Bindemittel, Füllstoffe, Sprengstoffe, Aromastoffe, farbgebende Mittel, Gleitmittel oder Konservierungsmittel enthalten. Diese herkömmlichen Zusatzstoffe können auf übliche Weise angewandt werden, wie es beispielsweise bei der Herstellung von Arzneimitteln mit verwandten Peptid-Enzyminhibitoren, wie dem ACE-Inhibitor Enalapril, der Fall ist.
  • Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel kann für die orale, topische, perkutane, rektale oder parenterale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intradermale oder intraartikuläre Verabreichung vorgesehen sein, wobei jedoch die orale Verabreichung bevorzugt wird.
  • Vorzugsweise liegt ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in einer Einheitsdosierungsform sowie in einer Form, die es zur Anwendung auf medizinischem oder tiermedizinischem Gebiet geeignet macht, vor. Beispielsweise können derartige Präparate in verpackter Form unter Hinzufügung von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung als Mittel bei der Behandlung oder Prophylaxe von beliebigen vorerwähnten Störungen vorliegen.
  • Der geeignete Dosierungsbereich für die Verbindungen der Erfindung kann je nach Verbindung variieren und kann vom zu behandelnden Zustand abhängen. Er hängt unter anderem auch von der Beziehung zwischen Wirkungsstärke und Resorbierbarkeit sowie vom gewählten Verabreichungsweg ab.
  • Die Verbindung oder das Arzneimittel der Erfindung können für eine Verabreichung auf beliebigem Weg konfektioniert werden, wobei der bevorzugte Verabreichungsweg von der behandlungsbedürftigen Störung abhängt. Vorzugsweise liegt eine Einheitsdosierungsform oder eine solche Form vor, daß ein Humanpatient sich selbst eine einzelne Dosis verabreichen kann.
  • Die Arzneimittel können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Säckchen, Fläschchen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Präparaten, wie Lösungen oder Suspensionen, oder Suppositorien vorliegen.
  • Die Arzneimittel, beispielsweise solche für die orale Verabreichung, können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, z.B. Bindemittel, wie Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, wie Magnesiumstearat; Sprengstoffe, wie Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natrium-stärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Bindemittel, wie Natriumlaurylsulfat.
  • Feste Präparate lassen sich nach herkömmlichen Verfahren zum Mischen, Füllen, Tablettieren oder dergl. erhalten. Wiederholte Mischvorgänge können angewandt werden, um den Wirkstoff in Präparaten mit einem Gehalt an großen Füllstoffmengen gründlich zu verteilen. Liegt das Präparat in Tabletten-, Pulver- oder Pastillenform vor, so können beliebige, für die Konfektionierung von festen pharmazeutischen Präparaten geeignete Träger verwendet werden, wobei Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kreide Beispiele hierfür sind. Tabletten können nach in der üblichen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet werden, insbesondere mit einem erst im Darm löslichen Überzug. Das Präparat kann auch in Form einer einnehmbaren Kapsel vorliegen, beispielsweise als Gelatinekapsel, die die Verbindung gegebenenfalls zusammen mit einem Trägerstoff oder anderem Zusatzstoff enthält. Beispielsweise enthält eine Hartgelatinekaspel die erforderliche Menge einer Verbindung der Erfindung in Form eines Pulvers oder Granulats in innigem Gemisch mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, einem Füllstoff, wie mikrokristalliner Cellulose und einem Sprengmittel, wie Natrium-stärkeglykolat.
  • Präparate für die orale Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können beispielsweise als Emulsionen, Sirups oder Elixiere vorliegen oder sie können als trockene Produkte dargereicht werden, die vor der Anwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert werden. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Additive, z.B. Suspendiermittel, wie Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wäßrige oder nicht-wäßrige Träger unter Einschluß von Speiseölen, wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, z.B. Glycerinester, oder Propylenglykol, Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder normale Kochsalzlösung; Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und gegebenenfalls herkömmliche Aromastoffe oder farbgebende Mittel enthalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch auf nichtoralem Wege verabreicht werden. Gemäß routinemäßiger pharmazeutischer Vorgehensweise können die Präparate beispielsweise für die rektale Verabreichung als Suppositorien oder für die parenterale Verabreichung in injizierbarer Form konfektioniert werden. Für die Injektion, z.B. durch intraartikuläre Injektion als schwach dispergierte Depotprodukte können die Verbindungen der Erfindung in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einem Flüssigkeitsgemisch, die bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsmittel, Puffer oder gelöste Bestandteile, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten, dargereicht werden. Derartige Formen werden in sterilen Einheitsdosisformen, wie Ampullen oder Wegwerfinjektionsvorrichtungen, oder in Mehrfachdosisformen, wie Fläschchen, aus denen die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder in Form von Feststoffen oder Konzentraten, die zur Herstellung eines injizierbaren Präparats verwendet werden können, dargereicht.
  • Für die topische und perkutane Verabreichung können die Präparate auch als Salben, Cremes, Lotionen, Gele, Spülmittel, Aerosole, Waschflüssigkeiten, Hautfärbemittel oder Pflaster dargereicht werden.
  • Eine Einheitsdosis zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen enthält üblicherweise 10 bis 1000 mg und vorzugsweise 10 bis 500 mg, insbesondere 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Das Präparat kann einmal oder mehrmals täglich, beispielsweise 2-, 3- oder 4-mal täglich verabreicht werden, so daß die gesamte Tagesdosis für einen Erwachsenen von 70 kg normalerweise im Bereich von 10 bis 3000 mg liegt. Alternativ kann insbesondere für Injektionszwecke die Dosiseinheit 2 bis 200 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, die gegebenenfalls mehrfach verabreicht wird, so daß sich die gewünschte Tagesdosis ergibt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines collagenolytischen Zustands, wie Rheumatismus und/oder arthritische Zustände, oder von Krebs oder anderen Erkrankungen, bei denen ein enzymbedingter Zusammenbruch von Bindegewebskomponenten eine Rolle spielt, bei Säugetieren, wie Menschen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon an das Säugetier umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als aktive therapeutische Substanz, insbesondere bei der Behandlung von collagenolytischen Zuständen, wie Rheumatismus, Krebs, Knochenstörungen, Hauterkrankungen, periodontale Krankheiten oder Hornhautulzerationen, bei Säugetieren.
  • Die nachstehenden Beschreibungsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen der Erfindung. Die anschließenden biologischen Daten erläutern die pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen. Sämtliche Temperaturen sind in ºC angegeben.
    • Beschreibungsbeispiel 1 α-(2-Methvlpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan-2-but-2'-ensäure-methylester (D1)
  • 2-(Diethylphosphono)-4-methylpentansäure-methylester¹ (5,0 g, 0,0188 Mol) wurde in trockenem Toluol (22 ml) bei 20ºC mit Natriumhydrid (0,614 g, 80 % Suspension in Öl, 0,0205 Mol) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt.
  • Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und innerhalb von 10 Minuten mit 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-acetaldehyd² (2,72 g, 0,02 Mol) in trockenem Toluol (5 ml) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Ether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein farbloses Öl (3,06 g, 66 %).
  • δ (CDCl&sub3;):0,86 (6H, m); 1,30 (3H, s); 1,2-1,6 (1H, m); 2,1-2,2 (2H, m); 2,5 und 2,75 (2H, jeweils d, J=8Hz); 3,65 (3H, s); 3,85 (4H, s); 5,76 und 6,72 (1H jeweils t, J=8Hz).
    • Literatur
  • 1. US-Patent 4 595 700 (1986)
  • 2. T.Ross Kelly et al., Tetrahetron, Bd. 40 (1984), S. 4569.
    • Beschreibungsbeispiel 2 α-(2-Methylpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan-2-but-2'-ensäure (D2)
  • α-(2-Methylpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan-2-but-2'-ensäure-methylester (D1) (3,0 g, 0,0124 Mol) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst. Kaliumhydroxid (1,38 g, 0,0246 Mol) in Wasser (20 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in Wasser und Citronensäurelösung gegossen, bis die Lösung den pH-Wert 4 erreicht hatte. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt ein blaß-orangefarbenes Öl (2,47 g, 88 %).
  • δ (CDCl&sub3;): 0,88 (6H, m); 1,35 (3H, s); 1,4-1,8 (1H, m); 2,1-2,3 (H, m); 2,55 und 2,8 (2H, jeweils d, J=7Hz); 3,9 (4H, s); 5,95 und 6,95 (1H, jeweils t, J=7Hz).
    • Beschreibungsbeispiel 3 N-[2-(4-Methoxyphenyl)-1-S-(methylaminocarbonyl)- ethyl]-α-(2-methylpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan-2-but-2'-enamid (D3)
  • α-(2-Methylpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan-2-but-2'-ensäure (D2) (2,39 g, 0,0105 Mol) wurde in trockenem Dichlormethan (30 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt. 3- Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (2,02 g, 0,0105 Mol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und sodann mit 0-Methyl-L-tyrosin-N-methylamid (2,39 g, 0,0105 Mol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) versetzt. Man ließ das Gemisch sodann auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es über Nacht. Das organische Gemisch wurde 2 mal mit Wasser gewaschen, sodann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt ein blaß-orangefarbenes kautschukartiges Produkt (3,54 g).
  • Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines ansteigenden (bis 5%) Gradienten von Methanol in Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 1,53 g (35%) der Titelverbindung als Gemisch der E-und Z-Isomeren.
    • E-Isomer:
  • δ (CDCl&sub3;): 0,84 (6H, d, J=6Hz); 1,32 (3H, s); 1,58 (1H, m); 2,18 (2H, d, J=7Hz); 2,48 (2H, d, J=7Hz); 2,73 (3H, d, J=5Hz); 2,94-3,16 (2H, m); 3,79 (3H, s); 3,88-3,98 (4H, m); 4,58 (1H, q, J=6Hz); 5,91 (1H, m); 6,22 (1H, t, J=7Hz), 6,36 (1H, d, J=8Hz); 6,82 (2H, d, J=8Hz); 7,13 (2H, d, J=8Hz).
    • Z-Isomer:
  • δ (CDCl&sub3;): 0,71 (3H, d, J=7Hz); 0,8 (3H, d, J=7Hz); 1,33 (3H, s); 1,44 (1H, m); 1,95 und 2,26 (2H, jeweils dd, J=7Hz und 12Hz); 2,42 und 2,55 (2H, jeweils dd, J=7Hz und 12 Hz); 2,75 (3H, d, J=5Hz); 2,94-3,15 (2H, m); 3,79 (3H, s); 3,88-4,0 (4H, m); 4,64 (1H, q, J=7Hz); 5,53 (1H, t, J=8Hz); 6,24 (1H, m); 6,805 (2H, d, J=8Hz); 7,13 (2H, d, J=8Hz); 7,70 (1H, d, J=8Hz).
    • Beschreibungsbeispiel 4 β-Acetylmercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-S- (methylaminocarbonyl)-ethyl]-α-(2-methylpropyl)-2-methyl- 1,3-dioxolan-2'-butanamid (D4)
  • N-[2-(4-Methoxyphenyl)-1-S-(methylaminocarbonyl)- ethyl]-α-(2-methylpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan-2-but-2'-enamid (D3) (830 mg, 1,9 mMol) wurde in Thioessigsäure (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 4 Wochen stehen gelassen. Überschüssige Thioessigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ether und anschließend mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines Isomerengemisches.
  • δ (CDCl&sub3;): 0,9 (6H, m); 1,38 (3H, s); 2,43 (3H, m); 2,65 (1H, m); 2,85 (3H, d, J=5Hz); 3,85 (m); 3,07 (1H, dd, J=7,14Hz); 3,20 (1H, dd, J=6,14Hz); 3,90 (3H, s); 3,8-4,15 (m); 4,3 (mm); 4,65 (1H, q, J=7Hz); 5,63 (brs); 5,77 (brs); 6,23 (1H, d, J=7Hz); 6,95 (2H, d, J=9Hz) und 7,28 (2H, d, J=9Hz).
    • Beschreibungsbeispiel 5 N-[2-(4-Methoxylphenyl)-1-S-(methylaminocarbonyl)- ethyl]-2-(2-methylpropyl)-5-oxohex-2-(und3)-enamid (D5)
  • Eine eiskalte Lösung von N-[2-(4-Methoxyphenyl)-1-S- (methylaminocarbonyl)-ethyl]-α-(2-methypropyl)-2-methyl-1,3- dioxolan-2-but-2'-anamid (D3) (3,62 g, 8,66 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit 18 % Salzsäure (10 ml) behandelt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verblieb die Titelverbindung (2,53 g, 78 %) als Isomerengemisch vom F. 60-65ºC.
    • Beispiel 1 3-Acetylmercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-S- (methylaminocarbonyl)-ethyl]-2-(2-methylpropyl)-5-oxohexanamid (E1) Verfahren (a)
  • β-Acetylmercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-S- (methylaminocarbonyl)-ethyl]-α-(2-methylpropyl)-2-methyl- 1,3-dioxolan-2'-butanamid (D4) wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit 18 % HCl versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und gißt es sodann in Wasser. Das Produkt wird in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält die Titelverbindung.
  • Drastischere Reaktionsbedingungen (z.B. eine längere Reaktionszeit, eine erhöhte Temperatur und dergl.) führen ferner direkt zur Bildung der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung.
    • Verfahren (b)
  • Eine Lösung von N-[2-(4-Methoxyphenyl)-1-S- (methylaminocarbonyl)-ethyl]-2-(2-methylpropyl)-5-oxohex-2- (und 3)-enamid (D5) (2,44 g, 6,5 mMol) in Thioessigsäure (90 ml) wurde 4 Wochen bei Raumtemperatur belassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Durch Säulenchromatographie (250 g, SiO&sub2;) des Rückstands unter anfänglicher Elution mit Ether und dann mit 50 % Ether/Essigsäureethylester erhielt man 2 Paare von isomeren Produkten.
    • Isomere A und B (etwa 2:1)
  • δ (CDCl&sub3;): 0,85 (6H, t, J=7Hz); 1,2-1,7 (3H, m); 2,05 (3H, 2 Singuletts); 2,30 (3H, 2 Singuletts); 2,60 (2H, d, J=6Hz); 2,6-2,8 (1H, m); 2,73 (3H, d, J=5Hz); 3,05 (2H, d, J=7Hz); 3,77 (3H, s); 3,95 (1H, m); 4,55 (1H, q, J=7Hz); 5,75 (1H, m); 6,35 (1/3H, d, J=8Hz); 6,43 (2/3H, d, J=8Hz); 6,83 (2H, d, J=8Hz) und 7,16 (2H, d, J=8Hz).
    • Isomere C und D (etwa 2:1)
  • δ (CDCl&sub3;): 0,72 (3H, d, J=6Hz); 0,78 (3H, d, J=6Hz); 1,05-1,6 (3H, m); 2,13 (1/3H, s); 2,16 (2/3H, s), 2,30 (1H, 2 Singuletts); 2,5-2,9 (3H, m); 2,77 (3H, d, J=5Hz); 3,0 (2H, m); 3,78 (3H, s); 4,05 (1H, m); 4,58 (1H, m); 6,0-6,2 (2H, m); 6,83 (2H, d, J=8Hz) und 7,10 (2H, d, J=8Hz).
    • Beispiel 2 3-Mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-S- (methylaminocarbonyl)-ethyl]-2-(2-methylpropyl)-5-oxohexanamid (E2)
  • Die einzelnen Isomerengemische von 3-Acetylmercapto-N- [2-(4-methoxyphenyl)-1-S-(methylaminocarbonyl)-ethyl]-2-(2- methylpropyl)-5-oxohexanamid (E1) wurden in mit Stickstoff gespültem Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Wäßriges Ammoniak (35 %) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Petrolether (60-80ºC) verrieben. Durch Säulenchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester erhielt man die Titelverbindung, nämlich die Isomeren A/B und C/D.
  • Das rohe Gemisch der Isomeren A/B wurde mit Ether verrieben. Man erhielt ein einzelnes Isomer (E2A) als weißen Feststoff vom F. 135-138ºC.
  • δ (CDCl&sub3;): 0,74 (3H, d, J=6Hz); 0,80 (3H, d, J=6Hz); 1,1-1,4 (2H, m); 2,03 (1H, d, J=9Hz); 2,14 (3H, s); 2,42 (1H, m); 2,68 (1H, dd, J=7,15Hz); 2,76 (3H, d, J=5Hz); 2,87 (1H, dd, J=5,15Hz); 2,99 (1H, dd, J=7,15Hz); 3,10 (1H, dd, J=6,15Hz); 3,32 (1H, m); 3,77 (3H, s); 4,67 (1H, q, J=7Hz); 6,06 (1H, brd, J=8Hz); 6,22 (1H, brs); 6,83 (2H, d, J=9Hz) und 7,13 (2H, d, J=9Hz).
  • Beobachteter M&spplus;-Wert 408,2085. Für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;O&sub4;N&sub2;S ergibt sich ein theoretischer Wert von M = 408,2084.
  • Das rohe Isomerengemisch C/D wurde mit Ether verrieben. Man erhielt ein Isomerengemisch von (E2 C/D) als weißen Feststoff vom F. 160-171ºC.
  • Beobachteter M&spplus;-Wert 408,2081. Für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;O&sub4;N&sub2;S ergibt sich ein theoretischer Wert von M = 408,2084.
    • Collagenase-Inhibitor-Test
  • Der Test wird im wesentlichen gemäß den Angaben von Cawston und Barrett, Anal. Biochem., Bd. 99 (1979), S. 340- 345 durchgeführt. Die zu testenden Verbindungen werden in Methanol gelöst und zu gereinigter humaner Collagenase gegeben, die aus Kulturüberständen der humanen Lungenfibroblasten-Zellinie WI-38, verdünnt in einem geeigneten wäßrigen Puffer, gereinigt worden ist. Nach einer 5-minütigen Vorinkubation bei 37ºC werden die Teströhrchen auf 4ºC gekühlt und mit ¹&sup4;C-acetyliertem Rattenhaut-Typ I-Collagen versetzt. Die Teströhrchen werden über Nacht bei 37ºC inkubiert. Das ¹&sup4;C-Collagen bildet unlösliche Fibrillen, die das Substrat für das Enzym darstellen.
  • Zur Beendigung des Tests werden die Teströhrchen 25 min bei 12000 U/min geschleudert. Nicht-verdautes ¹&sup4;C-Collagen verbleibt in Form von unlöslichen Fibrillen und wird pelletisiert, während verdautes ¹&sup4;C-Collagen in Form von löslichen Peptiden im Überstand verbleibt. Eine Probe des Überstands wird für die Flüssigszintillationszählung herangezogen.
  • Die Aktivität von Collagenase-Inhibitoren (IC&sub5;&sub0;: 50 % Hemmkonzentration) wird als die Konzentration einer Verbindung, die eine bekannte (Standard)-Konzentration des Enzyms um 50 % hemmt, oder als die prozentuale Hemmung des durch die bekannte (Standard)-Konzentration des Enzyms hervorgerufenen Collagen-Abbaus bei einer gegebenen Konzentration der Verbindung angegeben.
  • Die Aktivitäten von repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt. Hemmung von humaner Lungenfibroblasten-Collagenase Beispiel Nr. Isomer

Claims (17)

1. Verbindung der Formel (I) oder deren Salz, Solvat oder Hydrat:
in der
R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist;
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest, wie ein Rest
- -Alkyl oder - - Z
ist, worin Z ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist;
R&sub3; ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
R&sub4; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Rest -CH&sub2;-R&sub1;&sub0; ist, worin R&sub1;&sub0; ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Heteroarylrest ist, oder ein Rest
ist, worin R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Rest -CH&sub2;-Ph ist, worin Ph eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; und
R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen Akylrest oder einen Rest
darstellt, worin R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, und R&sub1;&sub4; eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe oder einen Rest -NR&sub6;R&sub7; darstellt, worin jeder der Reste R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, oder R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom im Ring, das gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituiert ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest
- -Alkyl
bedeutet.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R&sub3; einen n-Butyl-, Isobutyl- oder sek.-Butylrest bedeutet.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R&sub4; eine Benzyl-, 4-Hydroxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 3- Indolylmethylgruppe bedeutet.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder 1-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl)ethylrest bedeutet.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet; R&sub3; eine Isobutylgruppe bedeutet; R&sub4; eine 4-Methoxybenzylgruppe ist; und R&sub5; eine Methylgruppe darstellt.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in der das mit einem Stern markierte chirale Zentrum der Formel (I) die S-Konfiguration aufweist.
9. Verbindung ausgewählt aus:
3-Acetylmercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-S- (methylaminocarbonyl)ethyl] 2-(2-methylpropyl)-5-oxohexanamid, oder
3-Mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-S- (methylaminocarbonyl)ethyl)-2-(2-methylpropyl)-5-oxohexanamid.
10. Pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, umfassend:
(a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X eine Carbonylgruppe oder eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet und die gestrichelte Linie eine zum Rest R&sub3; α- oder β-ständige Doppelbindung darstellt; mit einer Verbindung der Formel (IV)
L - 5H (IV)
in der L eine übliche Schwefelschutzgruppe ist; oder
(b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X eine Carbonylgruppe oder eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, und Y eine labile Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (IV) oder deren Natriumsalz
L - SH (IV)
in der L ein Acylrest ist; wobei das Produkt von Verfahrensvariante (a) eine Verbindung der Formel (II) ist:
in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die für Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X eine Carbonylgruppe oder eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, und L eine übliche Schwefelschutzgruppe ist; und das Produkt der Verfahrensvariante (b) eine Verbindung der Formel (II) ist, in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die für Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X eine Carbonylgruppe oder eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, und L ein Acylrest ist; und anschließend das Abspalten der Gruppe L, wenn diese kein Acylrest ist, gegebenenfalls das Abspalten einer Gruppe L, wenn diese einen Acylrest bedeutet, und falls X eine geschützte Carbonylgruppe ist, Entfernen der Schutzgruppe.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, in dem L eine Acetylgruppe ist, X ein Carbonylrest oder eine 1,3-Dioxolan-2-yl- gruppe darstellt und falls anwendbar Y eine Tosyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet.
13. Verbindung der Formel (II):
in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die für Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X eine Carbonylgruppe bedeutet und L eine übliche Schwefelschutzgruppe ist, die kein Acylrest ist, oder X eine geschützte Carbonylgruppe und L eine übliche Schwefelschutzgruppe bedeuten.
14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
15. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
16. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat zur Verwendung bei der Behandlung des Zustands der Collagenolyse in Säugetieren.
17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Zustands der Collagenolyse in Säugetieren.
DE8888312043T 1987-12-22 1988-12-19 N-(2-alkyl-3-mercapto-1,5-dioxoalkyl)glycinamid-derivate und deren verwendung als kollagenase-inhibitoren. Expired - Fee Related DE3876402T2 (de)

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