DE3875144T2

DE3875144T2 - Verfahren zur herstellung magensaftstabiler und darmloeslicher kuegelchen von verdauungsenzymen und die auf diese weise erhaltenen arzneimittel.

Info

Publication number: DE3875144T2
Application number: DE8888830018T
Authority: DE
Inventors: Amico Paolo D
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1987-01-21
Filing date: 1988-01-18
Publication date: 1993-04-08
Anticipated expiration: 2008-01-19
Also published as: IT1205716B; ATE81289T1; EP0283442B1; EP0283442A1; IT8747546A0; GR3006716T3; ES2056122T3; DE3875144D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form sehr kleiner magensaftresistenter und dünndarmlöslicher Kugeln oder Mikrokugeln für die Verabreichung eines Verdauungsenzyms, insbesondere von Pankreaslipase, und auch auf eine aus solchen Mikrokugeln bestehende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung eines solchen Enzyms an Patienten, welche dieses im Duodenalbereich benötigen.
Pharmazeutische Zubereitungen in Form von Mikrokugeln, die ein Verdauungsenzym enthalten, sind bereits bekannt. Alle diese Mikrokugeln enthalten einen inneren Kern mit unregelmäßiger Gestalt, der einen Überzug aufweist, durch den die Mikrokugeln rund und gleichförmig gemacht und so zugleich etwas vergrößert werden und weisen einen enterischen äußeren Überzug auf, der dem sauren Milieu des Magens widerstehen kann, jedoch im alkalischen Milieu des Duodenums aufgelöst wird.
Eine bekannte Form solcher Mikrokugeln enthält einen im wesentlichen inerten inneren Kern artfremder Natur (ein Zuckerkorn, ein geschrotetes Weizenkorn und dergleichen), der durch Besprühen mit einer Bindemittellösung und Aufstäuben eines Enzympulvers mit einer Enzymschicht versehen ist. Nachdem die Kugel das gewünschte Gewicht und die gewünschte Größe erreicht hat, wird darauf ein enterischer (magensaftresistenter und dünndarmlöslicher) Überzug angeordnet. Bei diesen bekannten Mikrokugeln ist das Enzym jedoch in dem Überzug enthalten, der zum Rundmachen und Größermachen des Kerns dient, so daß es sich in innigem Kontakt mit dem Bindemittel und, während der Herstellung der Mikrokugel, auch mit dem Lösemittel befindet.
In US-A 4 079 125 werden kleine Kugeln oder Mikrokugeln beschrieben, deren Kern durch Extrusion einer Paste aus einem Enzympulver und einem Bindersystem gebildet wird, das ein Bindemittel, einen Stabilisator und ein Zerfallshilfsmittel enthält. Der so erhaltene Kern wird dann direkt mit dem schützenden enterischen Überzug versehen.
Die für die Herstellung dieser Art an pharmazeutischer Zubreitung benötigten Ausgangsmaterialien sind wohl bekannt.
Die Erfindung läßt sich zwar auf jede Art an Enzympulver anwenden, aus dem unter Druck ein zusammenhängendes Material gebildet werden kann, doch ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders vorteilhaft bei der Herstellung von Mikrokugeln für die Verabreichung von Pankreaslipase oder pankreatischen Enzymen, die in Form eines konzentrierten Pulvers verfügbar sind. Die Bindemittellösung ist bezüglich ihrer Bestandteile ebenfalls an sich bekannt. Als Lösemittel kann insbesondere Isopropylalkohol verwendet werden, während als Bindemittel Polyvinylpyrrolidon angewandt werden kann. Im folgenden wird daher auf diese Substanzen bezug genommen, ohne daß jedoch die Möglichkeit der Anwendung anderer Bestandteile ausgeschlossen sein soll, wie sie dem Stand der Technik entsprechen.
Ein Nachteil der bekannten Mikrokugeln besteht darin, daß sich das Enzym während der Herstellung der Mikrokugel und auch in der Mikrokugel selbst in direktem Kontakt mit anderen Substanzen befindet, wie dem Bindemittel, dem Lösemittel, dem Zerfallshilfsmittel (insbesondere der Zitronensäure) und eventuellen Konservierungsmitteln. Dies ist von Nachteil, da der innige Kontakt mit solchen Substanzen im Laufe der Zeit zu einem Abbau des Enzyms selbst führen kann, das ja ein besonders aktives Mittel darstellt. Es wäre daher in der Tat wünschenswert, wenn das Enzym weder während des Herstellungsverfahrens noch in der Zubereitung mit anderen Substanzen in Kontakt kommen könnte.
Ferner ist zu bemerken, daß die Enzymkugel möglichst klein sein soll, damit sie sich im Duodenum unter möglichst rascher Freigabe des Enzyms leicht auflösen läßt. Zwecks einer solchen leichten Auflösbarkeit enthält die in der erwähnten US-A 4 079 125 beschriebene Mikrokugel ein Zerfallshilfsmittel. Demgegenüber ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren ohne Anwendung fremder Substanzen die Bildung genügend kleiner Körner.
In Anbetracht der hohen Kosten des Enzyms wäre es ferner wünschenswert, wenn beim Herstellungsverfahren möglichst wenig Ausschuß und Verlust auftreten würde. Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Verlust nun sehr gering, da, wie später gezeigt wird, der Siebrückstand insgesamt rückgewonnen werden kann.
In EP-A 0 021 129 wird ein Verfahren zur Herstellung von Pankreatinpellets beschrieben, bei welchem zunächst Pankreatinpulver, ein Lösemittel und Additive, wie Magnesiumstearat oder ein Kohlenwasserstoff, miteinander vermischt und die erhaltene Paste dann zu zylindrischen Formkörpern extrudiert werden, die anschließend rund gemacht (zu Kugeln geformt) und hierauf mit einem äußeren enterischen Überzug versehen werden. Hierdurch wird die vorliegende Erfindung jedoch nicht nahegelegt, da hierbei zur Bildung des inneren und von jeglichen Additiven freien Pakreatinkerns ein trockenes Verfahren angewandt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln für die Verwendung zu pharmazeutischen Verabreichung von pakreatischen Verdauungsenzymen, worin der Wirkstoff in Form eines pulverförmigen Enzymkonzentrats vorliegt, wobei:
(a) ein innerer Kern für die Mikrokugel hergestellt wird,
(b) die Mikrokugel rund gemacht wird und
(c) ein äußerer enterischer Überzug angeordnet wird,
dadurch gekennzeichnet, daß bei der Stufe (a) das pulverförmige Enzymkonzentrat zu Tabletten verpreßt und der Reihe nach unter trockenen Bedingungen granuliert wird, wodurch sich Granulate mit einer Teilchengröße von 0,5 bis 1 mm ergeben, die als innere Kerne für die Mikrokugeln verwendet werden, wobei diese granulierten Kerne nur aus dem Enzymkonzentrat bestehen, und daß bei der Stufe (b) diese granulierten Kerne mit einer Bindemittellösung besprüht und mit weiterem pulverförmigem Enzymkonzentrat bestäubt werden, während um diese granulierten Kerne herum durch Rollen ein im wesentlichen kugelförmiger Überzug aus dem Enzymkonzentrat und dem nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rest der Bindemittellösung gebildet wird.
Die auf diese Weise hergestellten Mikrokugeln weisen einen inneren Kern in Form eines komprimierten Pulvers auf, der ausschließlich aus dem Enzymkonzentrat besteht, während der darauf angeordnete kugelförmige Überzug aus einer Zusammensetzung aus diesem Enzymkonzentrat und dem nach der Verdampfung des Lösungsmittels von der Bindemittellösung zurückbleibenden Rest gebildet ist.
Gemäß der Erfindung ist das den Kern bildende Granulat, aus reiner Pankreaslipase ohne Zusatz von Hilfsstoffen und ohne Rückgriff auf artfremde kugelförmige Teilchen hergestellt.
Dies ermöglicht eine positive und nahezu gesamte Rückgewinnung jeglicher Abfallmaterialien mit ungeeigneter Größe unter hoher Produktausbeute. Ferner ist dabei keine Naßgranulierung notwendig, welche die Stabilität des Enzyms beeinträchtigen könnte. Weiter ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren eine Herabsetzung der Größe des anfänglichen granulierten Kerns auf eine Größe von etwa 0,75 ± 0,25 mm, wodurch in Anbetracht der größeren Oberfläche eine raschere und verläßlichere Verdampfung der Lösungsmittel während der Stufe des Rundmachens und der Vergrößerung der Kugel, die Bildung eines enterischen Überzugs mit besserer Qualität, eine wirksamere Freigabe der Enzyme im Intestinaltrakt und ein geringerer Fehler beim Füllen der jeweiligen Kapsel möglich sind.
Die Möglichkeit zum Erhalt kleinerer Granulate und Kerne wird dadurch bedingt, daß diese durch Mahlen harter Tabletten hergestellt werden und somit härter und weniger brüchig sind als die in bekannter Weise durch Extrusion einer Paste oder einfache Akkumulation auf einem artfremden Kern erhaltenen Produkte.
Infolge ihrer Eigenhärte neigen die Kerne nicht zur Bildung eines Pulvers während der Verarbeitung, was mit weniger Ausschuß und einer höheren Gleichförmigkeit verbunden ist.
In Anbetracht der Tatsache, daß der Kontakt mit den Lösemitteln, so "inert" sie auch immer sein mögen, sowohl während der Stufe des Rundmachens und der Vergrößerung der Kugel als auch der Stufe der Bildung des enterischen Überzugs praktisch auf ein Minimum reduziert ist, läßt sich bei einer Prüfung der Enzymaktivität der fertigen Mikrokugel praktisch keine Erniedrigung des Enzymtiters feststellen.
Die von der Geometrie der Mikrokugel herrührende Effizienz des enterischen gleichförmigen Überzugs wird durch Prüfung magensaftresistenter Kerne bestätigt, wonach mehr als 95 % der Mikrokugeln nach Durchlaufen des Tests mit einem simulierten Magensaft über eine längere Zeitdauer unverändert bleiben als dies von den pharmazeutischen Standards vorgeschrieben ist.
Bezüglich der Löslichkeit im Enterum ermöglicht die durch die Anwesenheit eines kleinen Ausgangskerns bedingte vergrößerte Oberfläche einen breiten Angriff der enterischen Flüssigkeit, wodurch sich eine vollständige Freisetzung der Pankreasenzyme und eine bessere Verfügbarkeit dieser Enzyme ergibt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.

Herstellungsbeispiel 1

1. Ausgangsmaterial

Die für die Herstellung von Mikrokugeln unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete Pankreaslipase entspricht den Vorschriften der XXI. Auflage von USP. Darin sind auch die Maßeinheiten für die Beurteilung der Enzymaktivität definiert.
Es wird eine Pankreaslipase verwendet, die pro mg folgende Aktivitätswerte aufweist:
Lipaseaktivität
38 USP-Einheiten entsprechend 38 FU-Einheiten, Seite 348, Band I
Amylaseaktivität
125 USP-Einheiten entsprechend 30 FU-Einheiten, Seite 348, Band I
Proteaseaktivität
100 USP-Einheiten entsprechend 1,6 FU-Einheiten Seite 348, Band I

2. Herstellung der Kerne

Mittels einer Tablettiermaschine werden 5 kg Pankreaslipase direkt ohne Zusatz irgendeines Hilfsstoffes verpreßt, wobei das Rohmaterial leicht kompressibel und irgendeine Gewichtsabweichung ohne Interesse ist. Es werden Stempel mit einer Größe von 20 mm verwendet.
Die so erhaltenen Tabletten werden vermahlen und auf einem Granulator der Firma Alexanderwerk durch ein 1 mm Sieb geschickt.
Abschließend werden die Kerne noch durch ein 0,5 mm Sieb geführt. Der auf dem 0,5 mm Sieb verbleibende Rückstand wird gesammelt, während der durch das Sieb gehende pulverförmige Anteil erneut verpreßt und granuliert wird, worauf wiederum gesiebt wird. Der auf dem 0,5 mm Sieb zurückbleibende Rückstand wird gesammelt und mit dem vorher gesammelten Siebrückstand vereinigt. Die Operation wird so lange wiederholt, bis durch aufeinanderfolgende Anreichungen die gesamte ursprünglich vorhandene Pankreaslipase zu einem Granulat mit einem gleichförmigen Durchmesser und einer Teilchengröße von nicht über 1 mm und nicht unter 0,5 mm umgewandelt ist.

3. Rundmachung

Die nach dem vorher beschriebenen Verfahren erhaltenen granulierten Kerne werden in eine sich drehende Stahlpfanne gegeben, deren Geometrie sich von der Geometrie einer herkömmlichen, sich drehenden Pfanne unterscheidet. Diese sich drehende Pfanne hat nämlich die Form einer Trommel mit einem erhabenen frustokonischen Rand, die zusätzlich zur herkömmlichen Rotierbarkeit auch über die Möglichkeit verfügt, daß sich ihre Achse in eine horizontale Stellung bringen läßt. Ferner soll diese Trommel mit einem Aspirator und einem Gebläse zwecks Einstellung der Temperatur von Warmluft ausgerüstet sein. Die Trommel ermöglicht ein leichtes Rollen der Kerne. Nach Beginn des Rotierens der Trommel wird auf die rollenden Kerne eine 7 %-ige Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropylalkohol (Bindemittellösung) gesprüht, wobei darauf geachtet wird, daß lediglich die rollende Masse benetzt wird, nicht jedoch auch die Wände der Trommel.
Es werden etwa 120 bis 150 g Lösung angewandt.
Der Vorgang wird weitere 5 Mal wiederholt, bevor die granulierten Kerne vollständig getrocknet werden.
Im Anschluß daran werden die Kerne mit pulverförmiger Pankreaslipase überzogen, wie sie auch zu Anfang verwendet wird, nämlich mit einer Amylaseaktivität, die 30 FU-Einheiten entspricht.
Zu diesem Zweck werden 100 g Pankreaslipase auf die getrockneten Kerne aufgebracht, indem die Masse, die zwecks Erzielung einer möglichst homogenen Verteilung über ein hohes Teilchengrößendifferential verfügt, akkurat gerührt und mit 150 g Bindemittellösung benetzt wird, wobei den oben erwähnten Vorsichtsmaßnahmen Rechnung getragen wird.
Bei dieser Stufe empfiehlt sich ein kräftiges Rühren der rotierenden Masse, wobei darauf zu achten ist, daß die Kerne genügend feucht sind und eine Bildung von Agglomeraten der Kerne möglichst vermieden wird. Sollte dies trotzdem der Fall sein, dann muß unter kräftigem Rühren so lange weitere pulverförmige Pankreaslipase zugegeben werden, bis die agglomerierten Kerne vollständig getrennt sind.
Das gesamte oben beschriebene Verfahren wird so oft wiederholt, bis insgesamt 200 g pulverförmige Pankreaslipase absorbiert sind. Die Verdampfung von Lösemittel sollte durch Anwendung eines schwachen Gegenluftstroms unterstützt werden. Zusätzlich zu dieser Unterstützung der Verdampfung wird das Bedienungspersonal durch ausreichendes Absaugen auch vor den Dämpfen des Isopropanols geschützt.
Während der aufeinanderfolgenden und wiederholten Stufen des Rundmachens und des Größermachens soll die Neigung der Achse der Pfanne möglichst horizontal bleiben, da die Kerne gerade in dieser Stellung beim Springen dazu neigen, eine kugelige Form anzunehmen. Die Neigung der Achse kann natürlich den Bedürfnissen der verschiedenen Stufen der Vergrößerung angepaßt werden.
Nach Verteilung der gewünschten pulverförmigen Pankreaslipase entleert man die Pfanne und sammelt die Kugeln auf einem mit einem perforierten Boden versehenen Blech, das dann zwei Stunden in einen auf einer Temperatur von 40ºC gehaltenen Trockenofen gegeben wird.
Von den so erhaltenen Mikrokugeln werden die Kugeln ausgewählt, die durch ein 1,4 mm Sieb gehen, nicht jedoch durch ein 1,25 mm Sieb.
Die durch das 1,25 mm Sieb gehenden Kugeln werden wieder in eine sich drehende Pfanne gegeben und durch erneutes Bestäuben mit pulverförmiger Pankreaslipase weiter vergrößert und rund gemacht.
Die Selektion wird unter Durchführung weiterer Sammlungen so lange fortgeführt, bis nur mehr eine so geringe Menge an Kernen zurückbleibt, daß eine zufriedenstellende Rotation nicht mehr möglich ist.
Der aus nicht mehr verarbeitbaren Kernen bestehende Rückstand wird infolge seines Gehalts an Rohmaterial für das anschließende Verfahren gewonnen.
Die Ausbeute beträgt in jedem Fall mehr als 90 %.

4. Überziehen der Mikrokugeln mit einem gastroresistenten Lack

Das Überziehen der Mikrokugeln wird unter Anwendung von Methoden durchgeführt, wie sie zum Schutz von Tabletten oder sonstigen Granulaten oder Körnern gegenüber den im Magen herrschenden Bedingungen üblich sind. Hierzu wird Celluloseacetophthalat verwendet, bei dem es sich um ein bekanntes und wohl erprobtes Polymer handelt, dessen Wirksamkeit als Schutz von pankreatischen Enzymen gegenüber dem im Magen herrschenden Milieu dem Fachmann ebenfalls bekannt ist.
Die Überzugslösung wird aus folgender Zusammensetzung hergestellt:
Celluloseacetophthalat 120 g
Diethylphthalat 30 g
Aceton 500 ml
Methylenchlorid bis auf 1 000 ml
Die Anwesenheit des Diethylphthalats ergibt eine Üterzugslösung mit verbesserten plastifizierenden Eigenschaften.
Die Überzugslösung wird vor ihrem Einsatz mit einem 1:1 Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid unter einem Verhältnis von 2:1 verdünnt und dann unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben worden ist, derart aufgebracht, daß sich im fertigen Zustand 60 g Celluloseacetophthalat je anfänglichem kg an Mikrokugeln ergeben.
Während des Aufbringens des gastroresistenten Lacks empfiehlt sich eine Bestäubung der sich drehenden Masse der Mikrokugeln mit geringen Mengen an Magnesiumstearat, was zur Verringerung einer Aggregation beiträgt.
Bei dieser Verarbeitungsstufe empfiehlt sich auch eine Unterstützung der Verdampfung des Lösungsmittels durch einen Strom an Warmluft oder durch eine mäßige Aspiration.
Das Schüttgewicht der so erhaltenen fertigen Mikrokugeln beträgt etwa 0,7 g pro ml.

Herstellungsbeispiel 2

1. Herstellung der Kerne

Die Kerne werden durch anfängliches Verpressen von Pankreatin 5,5 NF (38 FIP) hergestellt.
Die Herstellung wird durch Verpressen von Pankreatin direkt in einer sich drehenden Maschine von Ronchi durchgeführt. Die so erhaltenen Tabletten werden granuliert und erneut in die Preßmaschine gegeben. Der Druck wird auf 1000 kg/cm² eingestellt, damit sich möglichst harte und feste Tabletten ergeben.
Die so erhaltenen Tabletten werden vermahlen und auf einem Granulator der Firma Alexanderwerk durch ein 1,25 mm Sieb geschickt. Der feinere Anteil des Granulats wird durch Sieben mittels eines 1 mm Siebs entfernt.
Man gibt 1,25 kg Granulat in eine sich drehende zylindrische Pfanne und läßt das Ganze etwa 2 Stunden bei einer mittleren Geschwindigkeit laufen. Durch dieses Vorgehen werden die Körner abgestumpft und die gebildeten Kerne gleichförmiger gemacht.

2. Herstellunag der Lösungen

Lösung A (Bindemittellösung)

Polyvinylpyrrolidon 0,100 kg
Isopropylalkohol 0,900 l

Suspension B

Lösung A 0,850 l
Pankreatin 38 FIP 0,150 kg

Lösung C

Ethylalkohol 0,800 l
Schellack 0,200 kg

Lösung D (gastroresistenter Lack)

Aceton 0,500 l
Methylenchlorid 0,500 l
Celluloseacetophthalat 0,100 l

3. Herstellung der Mikrokugeln

Nach dem Einschalten der sich drehenden Pfanne werden die Kerne mit 60 bis 70 ml der Lösung C benetzt. Man läßt die Kerne trocknen und benetzt sie dann erneut mit der gleichen Menge an Lösung. Dieses Verfahren wird fünfmal wiederholt.
Die granulatartigen Kerne werden in einen Warmluftofen gebracht und während etwa einer Stunde bei einer Temperatur von 38 bis 40ºC getrocknet.
Die Kerne werden erneut in die Pfanne gegeben und zunächst mit 50 ml der Suspension B befeuchtet. Dieses Verfahren wird fünfmal wiederholt, wobei darauf geachtet wird, daß das in der Pfanne befindliche Material von einem zum anderen Verfahren trocken ist, jedoch nicht so trocken, daß dies zur Bildung von pulverförmigem Pankreatin führen könnte. Während dieser Maßnahmen empfiehlt sich eine Trocknung durch Aspiration von Luft.
Zur Bildung der Mikrokugeln erfolgt zunächst eine Befeuchtung mit der Suspension B und eine Bestäubung mit dem pulverförmigen Pankreatin 38 FIP. Bei jeder Behandlung des Materials mit der Suspension B sollen 20 bis 30 g Pankreatin aufgenommen werden. Diese Mengen können entsprechend den Bedingungen, unter denen sich das Granulat befindet, erhöht oder erniedrigt werden. Das Verfahren wird so lange fortgeführt, bis das Material etwa 400 g Pulver absorbiert hat.
An dieser Verfahrensstufe sind runde Mikrokugeln von Pankreatin entstanden.
Es ist notwendig, daß alle Mikrokugeln durch ein Sieb Nr. 12 gehen, jedoch nicht auf einem Sieb Nr. 20 zurückbleiben.

4. Überziehen der Mikrokugeln mit einem gastroresistenten Lack.

Die Mikrokugeln werden in einen Trockner gegeben und darin etwa 4 Stunden auf einer Temperatur von 30 bis 40ºC gehalten. Hierauf werden sie wieder in die sich drehende Pfanne gegeben und zehnmal mit der Lösung C behandelt, wobei man die Mikrokugeln nach jeder Behandlung durch Aspiration von Luft jeweils gut trocknet. Die Mikrokugeln werden etwa eine Stunde in einen auf 30 bis 40ºC gehaltenen Ofen gegeben, worauf man sie erneut in die Pfanne gibt und in einer Reihe kleiner Dosen mit einem Sprüher mit der Lösung D behandelt. Nach Verbrauch von etwa 1 l der Lösung werden die Mikrokugeln bezüglich ihres Schutzes gegenüber den im Magen herrschenden Bedingungen geprüft. 5. Analyseergebnisse verwendetes Material erhaltene Mikrokugeln Granulat pulverförmige Pankreaslipase Schellack PVP Talkum CAP Exzipientien Ausbeute ANALYTISCHE DATEN Ausgedrückt als FIP-Einheiten pro mg und USP-Einheiten pro mg Anfängliche Enzyme Enzyme in den Mikrokugeln Lipase Amylase Protease FIP-Einheiten USP-Einheiten
Die oben beschriebene Herstellung kann in der pharmazeutischen Industrie in einem technischen Maßstab angewandt werden.
Die Erfindung ist zwar allgemein und anhand der Beispiele eingehend beschrieben werden, doch ist es für den Fachmann selbstverständlich, daß auch unter deren Schutzumfang fallende alternative Ausführungsformen ins Auge gefaßt werden können.

Claims

1.- Ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln für die Verwendung zur pharmazeutischen Verabreichung von Pankreas-Verdaungsenzymen worin sich der Wirkstroff in Form eines pulverförmigen Enzymkonzentrats befindet umfasst die Stufen

a.) Herstellung eines inneren Keims der Mikrokugel,

b.) Gestaltung der Mikrokugel und

c.) Anbringen einer äusseren darmlöslichen Schicht dadurch gekennzeichnet, dass für die Stuffe a.) das pulverförmige Enzymkonzentrat auf an sich bekannte Weise in Tabletten verpresst und sukzesive trockengranuliert wird um Granulate mit einer Teilchengrösse von 0,5 bis 1 mm zu erhalten, die als innerer Keim der Mikrokugeln verwendet werden, wobei diese Granulate nur aus dem Enzymkonzentrat bestehen; und für die Stufe b.) diese Granulate mit einer an sich bekannten, als Bindemittel dienenden, Lösung besprüht und mit weiterem pulverförmigem Pulverkonzentrat bestäubt werden, währenddessen diese Granulate so gestaltet werden, dass man eine im wesentlichen kugelförmige Schicht erhält die aus dem besprochenen Enzymkonzentrat und dem Rückstand der als Bindemittel verwendeten Lösung nach Verdampfen des Lösungsmittels besteht.

2) Ein Verfahren gemäss Anspruch 1.) worin die Trockengranulierung durch Vermahlen der Tabletten und Sieben der so erhaltenen Granulate erfolgt.

3.) Ein Verfahren gemäss Anspruch 2.) worin das bei der Siebeoperation verworfene Granuliermaterial neuerlich verpresst und dem Trockengranulierungsvorgang zugeführt wird.

3.) Ein Verfahren gemäss Anspruch 1.) worin die als Bindemittel verwendete Lösung Polyvinylpyrrolidon und Isopropylalkohol enthält.

TEXT FEHLT

5.) Ein Verfahren gemäss Anspruch 4.) worin die Konzentration von Polyvinylpyrrolidon 7% beträgt.

6.) Eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung von Pankreas-Verdaungsenzymen in Form von Mikrokugeln enthaltend einen dünndarmlöslichen inneren Keim, eine kugelförmige Zwischenschicht und eine äussere darmlösliche Schicht dadurch gekennzeichnet, dass der innere Keim der Mikrokugeln ausschliesslich aus einem Konzentrat des Enzyms in Form eines verpressten Pulvers, das gemäss Anspruch 1.) hergestellte wurde, besteht und die kugelförmige Zwischenschicht aus einer an sich bekannten Zusammensetzung enthaltend a.) das besprochene Enzymkonzentrat und b.) den Rückstand der als Bindemittel verwendeten Lösung nach Verdampfen des Lösungsmittels besteht.

7.) Zubereitung gemäss Anspruch 6.) worin die Keime eine Teilchengrösse von 1 bis 0,5 mm besitzen.