Feld der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft transkutane Medikamenten-
Abgabesysteme oder Medikamentenanwender, und insbesondere
elektrophoretische transkutane Medikamenten-Abgabesysteme mit
elektro-osmotischen und iontophoretischen Systemen, die
dadurch arbeiten, daß ein elektrischer Strom durch ein
Medikamentenkissen hindurchgelangt.
Hintergrund der Erfindung
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Die Abgabe von Medikamenten an den Blutkreislauf eines
Patienten mit Hilfe eines
elektrophoretischen/elektro-osmotischen transkutanen Systems geschieht im allgemeinen in
erster Linie durch die Schweiß- und Talggänge und ihre
entsprechenden Drüsen. Eine gewisse Abgabe erfolgt durch das
Stratum Cornum oder die Hornschicht. Das Stratum Cornum
widersteht, obwohl es sehr dünn ist, dem Durchgang sowohl
elektrischen Stroms als auch von Flüssigkeiten. Die Hautgänge
bedecken eine Fläche von etwa einem Tausendstel des Stratum
Cornum.
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Das Medikamenten-Abgabesystem der europäischen
Patentanmeldung EP-A-282 982, ein Dokument, das unter die Vorschrift des
Art. 54(3) des EPÜ fällt, beschreibt ein halbtrockenes
Medikamentenkissen und einen ausgewählten Wert des an das
halbtrockene Kissen abgegebenen Stroms, die sich kombinieren, um
eine ein Medikament enthaltende Flüssigkeit zu begrenzen, von
dem Kissen zu der Haut durch die Schweiß- und Talggänge zu
wandern, um die Hautgänge von Flüssigkeit freizumachen und
den Strom und die elektro-osmotische Abgabe des Medikamentes
durch das Stratum Cornum zu lenken. Ein Wiederauffüllen der
Hautgänge mit Flüssigkeit tritt in periodischen Intervallen
durch eine elektro-osmotische Abgabe der Medikamentenlösung
durch die Hautgänge auf. Ein elektrischer Oszillator kann dem
System hinzugefügt werden, um periodische Stromzunahmen oder
Pulsationen anzulegen, um die Hautgänge in Intervallen vom
Wasser freizumachen und dadurch diese elektrischen
Kurzschlußbahnen von dem Abgabesystem wegzunehmen. Die Langzeit-
Intervalle zwischen den Pulsationen können im allgemeinen
zwischen einigen Minuten und einigen Stunden variieren.
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Die Haut eines Menschen ist von dem Typ mit Hautgängen, ein
Typus, der bestimmten Tieren wie beispielsweise einem Pferd
gemeinsam ist, und unterscheidet sich dadurch von den Häuten
von Tieren, die keine Hautgänge haben, beispielsweise ein
Kaninchen. Dennoch hat die menschliche Haut ebenfalls
Eigenschaften in toto genommen, nicht nur die Merkmale der
getrennten Gänge und des Stratum Cornum, und kann daher als
eine einheitliche Zellmembran betrachtet werden.
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Ein Artikel, der elektro-osmotische Vorgänge von lebenden
Membranen diskutiert, ist "Electrokinetic Membrane Processes
in Relation to Properties of Excitable Tissues" von Torsten
Teorell, veröffentlicht in Journal of General Physiology,
1959, Band 42, Nr. 4. Ein konstanter elektrischer Strom
eines ersten Wertes wurde an eine poröse geladene Membran
angelegt, die einer erregbaren Zellmembran entspricht. Das
Ergebnis war ein sich wiederholender oszillierender Vorgang,
bei der die Membran in ihrem Widerstand zunächst periodisch
ansteigt und abnimmt über etwa halbstündige Zeitperioden, in
einem Vorgang, den der Autor als Oszillationen beschreibt.
Der verringerte Wert des Zellmembran-Widerstandes entspricht
dem oszillierenden Strömen von Wasserlösung durch die
Zellmembran. Die sich wiederholenden Oszillationen wurden nach
etwa einer Stunde und etwa drei Oszillationen gedämpft. Wenn
ein konstanter elektrischer Strom eines zweiten, etwas
größeren Wertes als der erste Stromwert an die gleiche Membran
angelegt wurde, wurden die sich wiederholenden Oszillationen
ungedämpft, das heißt, die Oszillationen dauerten in etwa
halbstündigen (tatsächlich etwas weniger) Perioden an,
solange der höhere Strom angelegt blieb. Der "konstante"
elektrische Strom nahm tatsächlich natürlich als Reaktion auf
Zustände der Membran mit niedrigerem und höherem Widerstand
zu und ab.
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Zwei unterschiedliche Typen von Drogen bzw. therapeutischen
Zusammensetzungen können dem Körper abgegeben werden. Die
therapeutische Zusammensetzung kann entweder ein erster Typ
sein, der einer natürlicherweise freigegebenen
Körperzusammensetzung entspricht, beispielsweise in Hormon wie Insulin,
oder ein zweiter Typ, der dem Körper fremd ist, wie zum
Beispiel Nitroglyzerin, ein Herzgefäßmedikament, ein
Krebsmedikament und ein analgetisches Medikament.
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Es ist ein Phänomen vieler therapeutischer Zusammensetzungen
des ersten Typus, daß dann, wenn sie an den Blutkreislauf des
Patienten in einer oszillierenden oder pulsierenden Weise
abgegeben werden, zwei unterschiedliche Wirkungen auftreten, in
Abhängigkeit von der Frequenz der Medikamentenabgabezeit in
Relation zu dem natürlichen Abgaberhythmus des Körpers. Wenn
eine therapeutische Zusammensetzung des ersten Typus in
periodischen Variationen abgegeben wird, die in einem ähnlichen
Rhythmus wie dem natürlichen Abgaberhythmus des Körpers
angelegt werden, so wird die Aktivität der natürlicherweise
freigesetzten Körperzusammensetzung simuliert. Wenn eine solche
therapeutische Zusammensetzung in periodischen elektrischen
Variationen abgegeben wird, die häufiger als der natürliche
Abgaberhythmus des Körpers angelegt werden, so wird die
natürliche Aktivität der Körperzusammensetzung gehindert oder
ausgelöscht.
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Es ist ebenfalls ein Phänomen vieler therapeutischer
Zusammensetzungen des zweiten Typus, daß, wenn sie in den
Blutkreislauf des Patienten in einer oszillierenden Betriebsart
im Gegensatz zu einer konstanten Abgabeform abgegeben werden,
eine unterschiedliche Wirkung auf den Patienten auftritt als
bei der konstanten Abgabe. Die oszillierende Betriebsart wird
in Übereinstimmung mit den Erfordernissen des Körpers
ausgewählt.
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Ein Beispiel einer therapeutischen Zusammensetzung des ersten
Typus, die einer natürlichen Zusammensetzung des Körpers
entspricht, ist ein luteinisierendes, Hormon-freigebendes
Hormon, LHRH, das ebenfalls als ein Gonadotrophin-freigebendes
Hormon bekannt ist, GnRH, und das die Erzeugung von
Testosteron in männlichen Personen und das Auslösen einer Ovulation
bei weiblichen Personen steuert. LHRH wird in Übereinstimmung
mit dem natürlichen Rhythmus des Körpers für etwa 6 Minuten
in jeder Stunde freigegeben. Ein transkutanes Medikamenten-
Abgabesystem, das LHRH in einer konstanten Betriebsart oder
mit einer gegenüber der natürlichen Frequenz vergrößerten
Frequenz abgibt, löscht eine gonadotrophische Sekretion aus:
Das bedeutet, daß entweder die Produktion von Testosteronen
bei männlichen Personen oder die Ovulation bei weiblichen
Personen aufhört. Andererseits simuliert ein transkutanes
Abgabesystem, das LHRH in einer korrekten pulsierenden
Betriebsart in Übereinstimmung mit dem natürlichen Rhythmus
des Körpers abgibt, die erwähnten Vorgänge oder gewährleistet
sie. Eine natürliche Zusammensetzung des Körpers wie
beispielsweise LHRH wird in Übereinstimmung mit einem
natürlichen Abgaberhythmus des Körpers abgegeben. Im Fall des LHRH
und vieler anderer natürlicher Zusammensetzungen gibt es
aktive Analoga, die bestimmte Vorteile gegenüber der
speziellen
natürlichen Zusammensetzung aufweisen. Diese aktiven
Analoga werden häufig lieber als die natürlichen
Zusammensetzungen zum Auslösen oder Hindern oder Auslöschen von
Körperreaktionen verwendet.
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Ein Beispiel eines Arzneimittels des zweiten Typus, das
körperfremd ist, ist Nitroglyzerin. Es ist bekannt, daß die
konstante Abgabe von Nitroglyzerin an das Herz eines Patienten
über ein transkutanes Medikamenten-Abgabesystem zu einem
Aufbau einer Toleranz des Körpers des Patienten gegenüber dem
Arzneimittel in weniger als 24 Stunden führt, so daß das
Medikament für die 24-stündige Prophylaxe stabiler Angina
pectons nutzlos gemacht wird. Diese Tatsache wird in einer
Veröffentlichung mit dem Titel "Transdermal Nitroglycerin
Patches in Angina Pectoris" von Udho Thadani et al.,
veröffentlicht in "Annals of Internal Medicine", Oktober 1986,
Band 105, Nr. 4 diskutiert.
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Es ist bereits ein iontophoretisches Gerät (EP-A1 0 138 347)
bekannt, das Medikamentenspeichermittel, Leistungsmittel,
elektrische Schaltungsmittel und elektrische Pulsationsmittel
zum Anlegen periodischer elektrischer Variationen aufweist.
Mit diesen Pulsationsmitteln sollen die elektrischen
Potentiale beider Elektroden auf einen vorbestimmten Wert
abgesenkt werden, so daß eine ungewünschte Irritation der Haut
vermieden werden kann, insbesondere ein Brennen und ein
Rotwerden. Der von den Pulsationsmitteln erzeugte Impuls weist
eine Frequenz von 50 kHz.
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Weiterhin ist eine implantierbare elektrophoretische Pumpe
bekannt (US-A 4 639 244), die eine Extradose Insulin während
Perioden eines besonderen Bedarfs abgeben soll. Um dies zu
tun, muß der Patient aktiv die implantierte Pumpe betätigen.
Es ist bekannt, daß ein pulsierender elektrischer Strom an
eine elektrische Schaltung mit Hilfe verschiedener Mittel
angelegt werden kann, beispielsweise mit Hilfe eines
Oszillators in der Schaltung. Pulsationen des Potentials oder des
Stroms in einem elektrophoretischen
Medikamenten-Abgabesystem, die in Übereinstimmung mit einem Zwischenspiel von in
dem Medikamenten-Abgabesystem vorhandenen Kräften abgegeben
werden, wozu die Haut als eine Transmembran gehört, können
zeitlich abgestimmte Medikamentenabgaben erreichen, die
präziser, zuverlässiger und wirksamer sind als mit Abgaben, die
von den natürlichen ungedämpften rhythmischen Veränderungen
des Transmembranpotentials und des Widerstandes gemacht
werden, die von einem an das System angelegten konstanten
elektrischen Strom verursacht werden. Der Ausdruck Pulsation, wie
er hierin verwendet wird, ist ein periodisches Ansteigen oder
Abnehmen eines Wertes, wobei der Wert hierin den Wert
entweder des Potentials oder des Stromes oder der Menge einer
Flüssigkeit mit einem durch die transkutane Hautmembran
transportierten Arzneimittel bedeutet.
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Im allgemeinen ist die vorliegende Erfindung anwendbar auf
Medikamenten-Abgabesysteme, die Medikamente oder
therapeutische Zusammensetzungen umfassen, deren Abgabe von der
Zeitsteuerung, der Größe und der Richtung des Stromflusses
abhängig ist.
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Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, ein
elektrophoretisches/elektro-osmotisches transkutanes
Medikamenten-Abgabesystem zu schaffen, das rhythmisch eine therapeutische
Zusammensetzung oder Arzneimittel an den Blutkreislauf eines
Patienten als Reaktion auf die Anwendung von Strompulsationen
an das System abgibt, das sonst stromfrei ist.
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Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein
elektrophoretisches/elektro-osmotisches transkutanes
Medikamenten-Abgabesystem zu schaffen, das rhythmisch eine therapeutische
Zusammensetzung an den Blutkreislauf eines Patienten durch
Anlegen positiver Strompulsationen mit einem abwechselnd an
das System angelegten negativen Strom abgibt.
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Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein
elektrophoretisches/elektro-osmotisches transkutanes
Medikamenten-Abgabesystem zu schaffen, das rhythmisch eine therapeutische
Zusammensetzung an den Blutkreislauf eines Patienten abgibt,
durch Anwenden negativer Strompulsationen mit einem
abwechselnd an das System angelegten positiven Strom.
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Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein
elektrophoretisches/elektro-osmotisches transkutanes
Medikamenten-Abgabesystem zu schaffen, das rhythmisch eine therapeutische
Zusammensetzung an den Blutkreislauf eines Patienten abgibt,
durch Anwendung positiver Strompulsationen mit einem
abwechselnd an das System abgegebenen unterschiedlich positiven
Strom.
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Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein
elektrophoretisches/elektro-osmotisches transkutanes
Medikamenten-Abgabesystem zu schaffen, das rhythmisch eine therapeutische
Zusammensetzung an den Blutkreislauf eines Patienten durch
Anlegen negativer Strompulsationen abgibt, wobei abwechselnd
ein unterschiedlich negativer Strom an das System angelegt
wird.
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Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein
elektrophoretisches/elektro-osmotisches transkutanes
Medikamenten-Abgabesystem zu schaffen, das rhythmisch eine therapeutische
Zusammensetzung an den Blutkreislauf eines Patienten durch
Anlegen von Strompulsationen zur Verstärkung des natürlichen
Abgaberhythmus des Körpers abgibt.
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Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein
elektrophoretisches/elektro-osmotisches transkutanes
Medikamenten-Abgabesystem
vorzusehen, das rhythmisch eine therapeutische
Zusammensetzung an den Blutkreislauf eines Patienten durch
Anlegen von Strompulsationen zur Verhinderung oder
Auslöschung des natürlichen Abgaberhythmus des Körpers abgibt.
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In Übereinstimmung mit diesen und anderen Aufgaben schlägt
die Erfindung ein elektrophoretisches/elektro-osmotisches
transkutanes Medikamenten-Abgabesystem mit den Merkmalen des
Anspruchs 1 vor. Das System kann verändert werden, um
unterschiedliche Typen therapeutischer Zusammensetzung mit
verschiedenen Merkmalen und Zwecken aufzunehmen. Das System
enthält einen Stromoszillator, der periodische elektrische
Veränderungen an das System anlegt, um rhythmische
Veränderungen des Potentials und des Widerstandes der Hautmembran in
Synchronisierung mit dem Oszillator auszulösen, um ein
oszillierendes elektro-osmotisches Strömen der Flüssigkeit mit der
therapeutischen Zusammensetzung durch die Hautmembran in den
Blutkreislauf des Patienten als Reaktion auf die rhythmischen
Variationen zu veranlassen. Der Oszillator veranlaßt die
Leistungsquelle, einen periodischen pulsierenden Strom
abzugeben, der sich mit Perioden ohne Strom in dem System
abwechselt oder der mit Perioden eines unterschiedlichen Stroms als
der pulsierende Strom abwechselt. Der pulsierende Strom kann
für relativ kurze Perioden im Verhältnis zu den stromfreien
Perioden oder den Perioden mit verschiedenem Strom abgegeben
werden, oder kann für lange Perioden im Verhältnis zu den
stromfreien Perioden oder den Perioden mit verschiedenem
Strom angewandt werden. Der unterschiedliche Strom kann
entweder ein positiver oder ein negativer Strom sein. Während
der Perioden mit negativem Strom tendiert die Flüssigkeit mit
der therapeutischen Zusammensetzung dazu, von der Hautmembran
in das Medikamentenkissen zurückgezogen zu werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Figur 1 ist eine schematische Darstellung eines
elektrophoretischen Medikamenten-Abgabesystems mit einem
Medikamentenkissen in osmotischem Kontakt mit der Haut eines
Patienten und mit einem Oszillator, der als ein Schalter für
die Batterie in dem System wirkt;
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Figur 2 ist eine Modell-Darstellung, die die Abgabe
einer therapeutischen Zusammensetzung an die Haut eines
Patienten durch Anlegen eines pulsierenden Stroms an ein
normalerweise stromfreies System in Übereinstimmung mit dem in
Figur 1 dargestellten System zeigt;
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Figur 3 ist eine Modell-Darstellung, die die Abgabe
einer therapeutischen Zusammensetzung an die Haut eines
Patienten durch eine positive Stromabgabe und eine positive
pulsierende Stromabgabe in Übereinstimmung mit dem in Figur 1
gezeigten System darstellt;
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Figur 4 ist eine schematische Darstellung eines
elektrophoretischen Medikamenten-Abgabesystems, das sowohl einen
positiven als auch einen negativen Strom an das
Medikamentenkissen liefert und zwei Batterien entgegengesetzter Polarität
parallelgeschaltet in dem System und einen Schalter zum
Umkehren des Stromflusses zur Lieferung von abwechselnden
posltiven und negativen Pulsationen enthält;
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Figur 5 ist eine schematische Darstellung eines
elektrophoretischen Medikamenten-Abgabesystems, das sowohl einen
positiven als auch einen negativen Strom an das
Medikamentenkissen liefert und einen doppelpoligen polaritätsumkehrenden
Doppelschalter zur Lieferung abwechselnder positiver und
negativer Pulsationen enthält;
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Figur 6 ist eine modellmäßige Darstellung, die die
Abgabe einer therapeutischen Zusammensetzung an die Haut eines
Patienten durch abwechselnde negative und positive
pulsierende Stromabgabe erläutert;
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Figur 7 stellt in einem isolierten Querschnitt eine
integrale Zellmembran dar, die eine semipermeable Membran
enthält, die mit der Abdeckung des Medikamentenreservoirs in
adhäsivem und osmotischem Kontakt mit der Haut zur Bildung
einer mit der Haut integralen Zellmembran verbunden ist; und
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Figur 8 ist eine Modell-Darstellung, die die Strömung
der Medikamentlösung durch die Haut als Reaktion auf die
Anlegung einer pulsierenden Spannung an das System erläutert.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
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Es wird jetzt im einzelnen auf die Zeichnungen Bezug
genommen, in denen die Bezugszeichen sich auf die gleichen oder
ähnliche Elemente beziehen.
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Ein in Figur 1 dargestelltes elektrisches schematisches
Diagramm eines erfindungsgemäßen elektrophoretischen
Medikamenten-Abgabesystems enthält ein Medikamentenspeicherkissen 12,
das für die Zwecke der Darstellung als ein Reservoir 12
gezeichnet ist, sowie eine Elektrode 14, die beide in Kontakt
mit der Haut oder Zellmembran 16 eines Patienten sind. Das
Reservoir 12 und die Elektrode 14 sind mit Hilfe von Leitern
18 bzw. 20 mit den positiven und negativen Anschlüssen bzw.
Polen einer Batterie 22 verbunden. Das Reservoir 12 enthält
eine Flüssigsuspension, oder Lösung, 24, die eine an den
Blutkreislauf des Patienten abzugebende therapeutische
Zusammensetzung enthält. Die Lösung 24 ist innerhalb einer
Abdeckung 25 und einem halbdurchlässigen adhäsiven Gel 26
eingeschlossen, das mit der Abdeckung 25 verbunden ist und in
Kontakt mit der Haut 16 steht. Die an den Patienten
abzugebende therapeutische Zusammensetzung ist als Beispiel so
dargestellt, daß sie in dem beschriebenen Membran-abgedichteten
Medikamentenreservoir gespeichert ist. Die therapeutische
Zusammensetzung könnten jedoch auch in einem Gel oder einer
Matrix gespeichert sein, die die therapeutische Zusammensetzung
in einer flüssigen Suspension oder Lösung hält. Ein
Zeitschaltglied oder Oszillator 28 ist mit der Schaltung
verbunden. Das Zeitschaltglied oder der Oszillator 28 veranlaßt,
daß von der Batterie 22 empfangener Strom als Strompulsatio
nen an das Reservoir 12 in ausgewählten periodischen oder
rhythmischen Intervallen angelegt wird, so daß die in Lösung
24 befindliche Flüssigkeit zusammen mit der therapeutischen
Zusammensetzung aus dem Reservoir 12, das in osmotischem
Kontakt mit der Haut 16 steht, durch die Haut 16 in den
Blutkreislauf des Patienten in ungedämpften oszillatorischen
Vorgängen transportiert wird, als Reaktion auf das rhythmische
Anlegen des Stroms.
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Der Oszillator 28 veranlaßt, daß periodische elektrische
Pulsationen an die Schaltung angelegt werden, und insbesondere
das Reservoir 12, um dadurch rhythmische Veränderungen des
Potentials und des Widerstandes der Hautmembran 16 synchron
zu dem Oszillator 28 auszulösen, um dadurch ein
oszillierendes elektro-osmotisches Strömen der Flüssigkeit mit dem
Medikament aus dem Reservoir 12 durch die Hautmembran 16 in
den Blutkreislauf des Patienten als Reaktion auf die
erwähnten rhythmischen Veränderungen der Hautmembran 16 zu
veranlassen.
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Figur 2 zeigt eine modellhafte grafische Darstellung, die ein
spezielles Medikamenten-Abgabesystem in Übereinstimmung mit
der vorliegenden Erfindung und dem in Figur 1 dargestellten
schematischen Diagramm erläutert. Stromimpulse 30 werden an
das Reservoir 12 geliefert, und pulsierende Mengen des
Medikaments 32 werden durch die Haut 16 durch ein oszillierendes
Strömen in den Blutkreislauf des Patienten als Reaktion auf
die rhythmischen Veränderungen der Pulsationen 30
transportiert. Die Strompulsationen 30 sind zur Darstellung so
dargestellt, daß sie in periodischen Einstunden-Intervallen
abgegeben werden. Die Intervalle können jedoch zwischen einigen
wenigen Minuten und einer Zahl von Stunden liegen.
Oszillierende Mengen des abgegebenen Medikaments nehmen als Reaktion
auf die Pulsationen 30 nach und nach zu und dann über die
nächste Stunde nach und nach ab in Übereinstimmung mit dem
Abbau des Medikaments in der Haut 16. Eine kleine Menge des
Medikamentes wird noch in der Haut 16 zurückgehalten, wenn
der nächste Stromimpuls 30 durch den Oszillator 28 ausgelöst
wird und die Haut 16 wieder in einem oszillierenden Vorgang
durch Transportieren des Medikamentes in den Blutkreislauf
des Patienten antwortet. Auf diese Weise wird eine
voraussagbare Versorgung des Medikamentes an den Patienten in einer
vorbestimmten Weise abgegeben. Die Abgabe von Medikamenten A,
B, und C mit einer langen, mittleren und kurzen Halbwertszeit
32A, 32B und 32C ist dargestellt. Die Zeit in der
Ordinatenachse ist ebenfalls eine Funktion der Durchgangszeit für das
spezielle Medikament. Ein Medikament A mit langer
Halbwertszeit wird in einer Abgabeart mit im wesentlichen stationärem
Zustand abgegeben, die gegenüber einer Abgabe mit einem
konstanten Strom darin vorteilhaft ist, daß die Gesamtmenge des
abgegebenen Stroms verringert wird, mit dem Ergebnis, daß
elektrochemische Änderungen des Medikamentes A in dem
Medikamentenreservoir durch den Strom verringert werden. Ein
Medikament B mit mittlerer Halbwertszeit ist mit einer im
wesentlichen pulsierenden Abgabe an den Blutkreislauf dargestellt.
Ein Medikament C mit kurzer Halbwertszeit, beispielsweise
LHRH, weist definierte Impulse 32C auf. Wenn beispielsweise
elektrische Impulse 30 so angelegt würden, daß die
Medikamentenimpulse 32C für jede Stunde 6 Minuten dauern, so würde
dieses Medikamentensystem eine natürliche Versorgung mit LHRH
über eine ausgedehnte Zeitdauer gewährleisten mit dem
Ergebnis, daß die Produktion von Testosteron in männlichen
Personen oder die Auslösung einer Ovulation in weiblichen Personen
hervorgerufen würde. Wenn das System so entworfen wird, daß
es elektrische Pulsationen 30 beispielsweise zwei- oder
mehrmals in der Stunde abgibt, würde die gonadotrophische
Sekretion in männlichen und weiblichen Personen ausgelöscht. Ein
solches System ist nützlich bei der Geburtenkontrolle und bei
der Behandlung von Krebs. Der Beginn und das Ende jedes
Medikamenten-Abgabeimpulses ist gegenüber dem Beginn und Ende
jedes elektrischen Impulses leicht verzögert.
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In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist ein
elektrophoretisches Medikamenten-Abgabesystem in Übereinstimmung
mit dem in Figur 1 dargestellten schematischen Diagramm in
einer modellhaften grafischen Darstellung in Figur 3
erläutert. Die Batterie 22 liefert gewöhnlicherweise einen
positiven Strom 38 und als Reaktion wird eine Menge des
Medikamentes 40 an den Blutkreislauf des Patienten abgegeben. Der
Oszillator 36 veranlaßt, daß Stromwerterhöhungen oder
Pulsationen 42, die größer als der Strom 38 sind, an die Haut 16
abgegeben werden, was als Reaktion die Flüssigkeit mit dem
Medikament in einem ungedämpften oszillierenden Strömen durch
die Haut 16 in den Blutkreislauf des Patienten transportiert,
was als oszillierende Mengen der abgegebenen Droge 44
dargestellt ist. Aus Gründen der Darstellung werden die Impulse 42
in periodischen Ein-Stunden-Intervallen abgegeben, jedoch
können die periodischen Intervalle einen Abstand zwischen
wenigen Minuten bis zu einer Anzahl von Stunden aufweisen. Die
abgegebenen Mengen 44 des Medikamentes nehmen als Reaktion
auf die Impulse 42 nach und nach zu und nehmen dann über die
nächste Stunde nach und nach wieder ab bis auf den Wert des
Medikamentes 40, der mit der Entfernung der Flüssigkeit in
der Haut 16 in Übereinstimmung steht. Wenn von dem Oszillator
36 der nächste Stromimpuls 42 ausgelöst wird, reagiert die
Haut 16 wieder in dem oszillierenden Vorgang, indem sie
wieder das Medikament in den Blutkreislauf des Patienten
transportiert. Auf diese Weise werden abwechselnde Mengen 40 des
Medikamentes und pulsierende Mengen 44 des Medikamentes in
den Blutkreislauf des Patienten abgegeben. Obwohl nur ein
Medikament dargestellt ist, können Veränderungen der Abgabe
von Medikamenten mit langen, mittleren und kurzen
Halbwertszeiten, wie in Figur 2 dargestellt, ebenfalls in dem System
der Figur 3 verwendet werden.
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Das in Figur 3 dargestellte System ist vorteilhaft für die
Abgabe von Insulin an einen Patienten. Die
Körpererfordernisse des Insulins sind so, daß es kontinuierlich an einen
Patienten abgegeben werden muß, jedoch sind zu bestimmten
Zeiten, beispielsweise nach einem Essen, Extramengen nötig.
Der Oszillator 36 kann so eingestellt oder ausgelöst werden,
daß er den Mahlzeiten des Patienten folgt.
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Eine weitere Medikamentenart, die mit dem in Figur 3
dargestellten Medikamenten-Abgabesystem verwendet werden kann, ist
eines der Antikrebsmittel, die in den Nachtstunden besonders
wirksam sind, wenn ein solches Medikament für den Patienten
weniger toxisch ist als es während der Tagstunden sein kann.
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Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist
ein in einem elektrischen schematischen Diagramm in Figur 4
dargestelltes Medikamenten-Abgabesystem. Ein Paar von
parallelen Batterien 22A und 22B in der Schaltung sind in
entgegengesetzter Polarität bezüglich der Schaltung angeordnet.
Ein mit beiden Batterien 22A und 22B verbundener Schalter 48
kann so betätigt werden, daß er alternativ entweder die
Batterie 22A oder die Batterie 22B in die Schaltung bringen
kann, mit dem Ergebnis, daß die Richtung des Stromflusses in
der Schaltung abwechselnd umgekehrt wird. Ein Zeitschaltglied
oder ein Oszillator 50 veranlaßt, daß der Schalter 48 in
periodischen Intervallen betätigt wird. Die Batterie 22B
erzeugt einen negativen Strom an dem Medikamentenreservoir 12.
Negativer Strom an dem Medikamentenreservoir 12 zieht in der
Hautmembran 16 vorhandene Flüssigkeit mit dem Medikament in
die Lösung 24 in dem Medikamentenreservoir 12. Diese Wirkung
verhindert, daß Reste des Medikamentes in der Hautmembran 16
in den Blutkreislauf des Patienten gelangen. In ausgewählten
periodischen Intervallen aktiviert das Zeitglied den
Oszillator 50 zur Betätigung des Schalters 48, um die Batterie 22A
in die Schaltung zu bringen und die Batterie 22B aus der
Schaltung zu isolieren. Der von der Batterie 22A erzeugte
positive Strom ist ein viel größerer Strom als der niedrige
von der Batterie 22B erzeugte negative Strom und wird
zusätzlich für kurze Pulsationsperioden angelegt anstelle der
langen Pulsationsperioden des negativen Stroms. Als Reaktion auf
das rhythmische Anlegen des positiven Stroms wird die
Flüssigkeit in Lösung 24 mit dem Medikament aus dem Reservoir 12
in die Haut 16 zu dem Blutkreislauf des Patienten in
oszillierenden Vorgängen transportiert. Am Ende jeder
Pulsationsperiode betätigt der Oszillator 50 den Schalter 48 zum
Deaktivieren der Batterie 22A und zum Aktivieren der Batterie
22B, um wiederum einen abwechselnden negativen Strom an dem
Reservoir 12 zu erzeugen.
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Figur 5 illustriert ein schematisches Diagramm einer
alternativen Ausführungsform gegenüber dem in Figur 4 gezeigten
System. Eine einzige Batterie 22C ist mit einem doppelpoligen
Festkörperschalter 52 verbunden, der von einem Oszillator 54
zum Umkehren der Richtung des Stromflusses von positiv nach
negativ und umgekehrt aktiviert werden kann. Der Oszillator
54 veranlaßt, daß ein positiver Strom durch das
Medikamentenreservoir 12 fließt, wenn der Schalter 52 in einer
Stromflußrichtung aktiviert ist, und veranlaßt, daß ein negativer
Strom zu dem Medikamentenreservoir 12 fließt, wenn der
Schalter 52 in der entgegengesetzten Stromflußrichtung aktiviert
ist.
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Figur 6 zeigt eine Modell-Darstellung, die ein Medikamenten-
Abgabesystem nach Figur 4 und 5 erläutert. Ein negativer
Strom 56 wird entweder von der Batterie 22B oder von der
Batterie 22C erzeugt, so daß eine sehr niedrige Menge des
Medikamentes 58 mit einem Wert, der im wesentlichen Null ist, an
dem Blutkreislauf des Patienten während der Anwendung des
negativen Stroms 56 abgegeben wird. Der Grund für dieses
Phänomen
liegt darin, daß es schwierig ist, vollständig ein
Wandem des Medikaments in den Körper des Patienten zu
verhindem, sobald das Medikament in der Hautmembran 16 ist.
Positive Strompulsationen 60 werden entweder von der Batterie 22A
oder von der Batterie 22B erzeugt, um dadurch rhythmische
Veränderungen des Potentials und des Widerstandes der
Hautmembran synchron mit den Strompulsationen 60 auszulösen, um
ein oszillierendes elektro-osmotisches Strömen der
Flüssigkeit mit dem Medikament durch die Hautmembran 16 in den
Blutkreislauf des Patienten in Medikamentenmengen zu veranlassen,
die als Reaktion auf die erwähnten rhythmischen Variationen
abgegeben werden. Medikamente mit langen, mittleren und
kurzen Halbwertszeiten entsprechend den Medikamenten A, B und C,
siehe Figur 2, können in dem in Figur 6 illustrierten System
verwendet werden.
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Ein invertiertes Bild des elektrischen Stroms der in Figur 6
dargestellten Kurve ist möglich, wie dies durch die
umgekehrten in Klammern gesetzten positiven und negativen Vorzeichen
angedeutet ist. Die Darstellung der Figur 6 und das
invertierte Bild der Darstellung beziehen sich auf Medikamente,
die von verschiedenen Polen aus wandern.
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Figur 7 illustriert eine integrale erregbare oder
oszilherende Membran 68, die eine adhäsive halbdurchlässige Gel-
Membran 26A verbunden mit einer die Medikamentenlösung 24
umgebenden Abdeckung 25 enthält. Die integrale oszillierende
Membran 26A steht in Kontakt mit der Haut 16 eines Patienten.
Eine klebende Hydrogel-Schnittstelle 70 ist zwischen der
integralen oszillierenden Membran 26A und der Haut 16
positioniert. Die Haut 16 ist ein Teil einer integralen
oszillierenden Membran 68. Wenn die integrale oszillierende Membran 68
in den in den Figuren 1, 4 und 5 illustrierten schematischen
Systemen positioniert wird, lassen sich den in den grafischen
Darstellungen der Figur 2, 6 und 7 dargestellten
Medikamenten-Abgabesystemen
analoge Ergebnisse erreichen, wobei die
integrale oszillierende Membran 68 als eine vereinheitlichte
oszillierende Membran anstelle der Haut 16 allein wirkt.
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Figur 8 ist eine grafische Darstellung, die eine an die in
Figur 1 beschriebenen Systeme angelegte pulsierende Spannung
72 zeigt. Eine Nettoströmung (Flux) der Medikamentenlösung
ist in der Bewegung durch die Haut 16 oder die integrale
Membran 68 gezeigt. Ein positiver Flux 74 ergibt sich, wenn die
Spannung 72 vergrößert wird, und ein negativer Flux 76 ergibt
sich, wenn die Spannung 72 verringert wird. Der Grund für
diese Erscheinung ist die Kopplung zwischen drei
Antriebskräften des pulsierenden Systems, nämlich die Gradienten der
Medikamentenkonzentration, das Membranpotential und der
hydrostatische Druck innerhalb einer geladenen Membran und
zusätzlich das Vorhandensein einer Zeitverzögerung der
Widerstandsänderung der Membran.