DE3837411A1 - Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer - Google Patents
Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmerInfo
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Classifications
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer.
Thienoimidazol-Derivate mit magensäuresekretionshemmender
Wirkung sind aus EP-A1-234 485, EP-A2-201 094 und
EP-A-237 248 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thienoimidazol-
Derivate der Formel I
in welcher
steht, T -S-, -SO- oder -SO₂- bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder falls A wie oben unter (a) oder (c) definiert ist, auch gemeinsam -[CH₂] n - oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten können, wobei eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch O, S, SO oder SO₂ ersetzt ist, oder
R³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder eine andere physiologisch verträgliche, vorzugsweise im sauren Medium und/oder unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Nim-Schutzgruppe wie z. B. (C₁-C₁₀)-Acyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀)-Alkanoyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, Benzoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg, -NR′R″, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten,
R⁷ einen substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxyrest oder (C₇-C₁₁)-Aralkyloxyrest bedeutet, der 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxylalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R″, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkylrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] n oder -CH=CH-CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R⁵ und R⁶ gemeinsam für -[CH₂] i - stehen und R⁴, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind,
R′ und R″ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₁-C₈)-Alkyl bedeuten oder
R′ und R″ gemeinsam für -[CH₂] h - stehen, worin eine CH₂- Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann,
f = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, vorzugsweise 1 bis 5,
g = 0, 1 bis (2f+1) ist,
h = 3, 4, 5 oder 6 ist,
i = 1, 2, 3 oder 4 ist,
n = 3 oder 4 ist,
x = 0, 1, 2 oder 3 ist, vorzugsweise 0 oder 1,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder falls A wie oben unter (a) oder (c) definiert ist, auch gemeinsam -[CH₂] n - oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten können, wobei eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch O, S, SO oder SO₂ ersetzt ist, oder
R³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder eine andere physiologisch verträgliche, vorzugsweise im sauren Medium und/oder unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Nim-Schutzgruppe wie z. B. (C₁-C₁₀)-Acyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀)-Alkanoyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, Benzoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg, -NR′R″, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten,
R⁷ einen substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxyrest oder (C₇-C₁₁)-Aralkyloxyrest bedeutet, der 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxylalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R″, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkylrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] n oder -CH=CH-CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R⁵ und R⁶ gemeinsam für -[CH₂] i - stehen und R⁴, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind,
R′ und R″ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₁-C₈)-Alkyl bedeuten oder
R′ und R″ gemeinsam für -[CH₂] h - stehen, worin eine CH₂- Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann,
f = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, vorzugsweise 1 bis 5,
g = 0, 1 bis (2f+1) ist,
h = 3, 4, 5 oder 6 ist,
i = 1, 2, 3 oder 4 ist,
n = 3 oder 4 ist,
x = 0, 1, 2 oder 3 ist, vorzugsweise 0 oder 1,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
1H-Thieno[3,4-d]imidazol-Derivate der Formel I, worin A wie
oben unter (b) definiert ist, sind bevorzugt. T ist
vorzugsweise eine -SO-Gruppe.
R⁷ steht vorzugsweise für einen substituierten
Phenylalkyloxyrest der Formel
worin R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder
verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy,
-O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl,
(C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl,
(C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl,
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl,
N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy,
NR′R″, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto,
Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl,
N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl
bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam
eine Kette -[CH₂-] n oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten, wobei
eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO,
SO₂ oder NR′ ersetzt ist, y = 0, 1, 2, 3 oder 4,
vorzugsweise 0 und 1 bedeutet, und die übrigen der
Substituenten R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ wie vorstehend
definiert sind, wobei unsubstituiertes Benzyloxy und
unsubstituiertes Phenoxy ausgenommen sind, und R′, R″, f,
g, n und x wie oben definiert sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
A vorzugsweise wie oben unter (b) definiert ist,
T vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
R³ wie oben definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy und einen Fluoralkoxy-Rest der Formel -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg bedeutet,
R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie oben definiert sind,
insbesondere aber Verbindungen der Formel I, worin
A vorzugsweise wie oben unter (b) definiert ist,
T vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl, bedeuten,
R³ wie oben definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie oben definiert sind.
Von besonderer Bedeutung sind:
2-[4-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-2-picolyl-sulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[3-Methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2- picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol
2-[3-Methoxy-4-(4-fluorbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(3,5-Bistrifluormethylbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 1H-thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(4-Fluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(4-Chlorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol.
A vorzugsweise wie oben unter (b) definiert ist,
T vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
R³ wie oben definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy und einen Fluoralkoxy-Rest der Formel -O-[CH₂-] x C f H(2f + 1-g) Fg bedeutet,
R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie oben definiert sind,
insbesondere aber Verbindungen der Formel I, worin
A vorzugsweise wie oben unter (b) definiert ist,
T vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl, bedeuten,
R³ wie oben definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie oben definiert sind.
Von besonderer Bedeutung sind:
2-[4-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-2-picolyl-sulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[3-Methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2- picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol
2-[3-Methoxy-4-(4-fluorbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(3,5-Bistrifluormethylbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 1H-thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(4-Fluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol
2-[4-(4-Chlorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol.
Alkyl und davon abgeleitete Reste wie beispielsweise
Alkoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl,
Aralkyl oder Alkanoyl können geradkettig oder verzweigt
sein.
(C₆-C₁₂)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder
Biphenylyl, bevorzugt ist Phenyl.
(C₇-C₁₁)-Aralkyl ist beispielsweise Benzyl oder
Phenethyl, vorzugsweise Benzyl. Entsprechendes gilt für
davon abgeleitete Reste wie Aralkyloxy.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Geeignete Nim-Schutzgruppen R³ sind z. B. im Zusammenhang
mit substituierten Picolylsulfinylbenzimidazolen in
EP-A-176 308 und EP-A2-221 041, für
Thienoimidazolverbindungen in EP-A-234 485 beschrieben.
Bevorzugte Nim-Schutzgruppen sind solche, die in Gegenwart
von Säuren, vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 1-6
und/oder unter physiologischen Bedingungen abgespalten
werden können.
Gegebenenfalls vorhandene chirale C- und S-Atome können
sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorkommen.
In solchen Fällen liegen Verbindungen der Formel I in
Form der reinen Enantiomeren oder als Stereoisomerengemisch
(wie Enantiomerengemisch und Diastereomerengemisch) vor.
Als Salze kommen insbesondere Alkali- und Erdalkalisalze
und Salze mit physiologisch verträglichen Aminen in Frage.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
- a) Verbindungen der Formel II
in welcher A, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und X¹
- i. eine Abgangsgruppe oder
- ii. -SH, -S-M⁺ oder -SO₂-M⁺ bedeutet,
- umsetzt mit Verbindungen der Formel III
in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind und
X² im oben genannten Fall i. -SH, -S-M⁺ oder -SO₂-M⁺ und im oben genannten Fall ii. vorzugsweise eine Abgangsgruppe oder OH bedeutet, oder - b) Verbindungen der Formel IV
in welcher A, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind,
umsetzt mit Verbindungen der Formel V
in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind
und R für eine veresternde Gruppe steht,
- i. in Verbindungen der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -S-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO- oder -SO₂-Gruppe(n) oxidiert,
- ii. in Verbindungen der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -SO-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO₂-Gruppe(n) oxidiert,
- iii. Verbindungen der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert, alkyliert oder aralkyliert,
- iv. Verbindungen der Formel I, worin R³ nicht Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls verseift und
- v. Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt,
- wobei zwei oder mehr der Maßnahmen i.-iv. auch in einer anderen als der angegebenen Reihenfolge ausgeführt werden können.
M⁺ steht für Kationen wie beispielsweise Alkali-,
Erdalkali-, Ammonium- oder Alkylammonium-Ionen,
insbesondere Natrium- oder Kalium-Ionen.
Setzt man gemäß der hier bevorzugten Verfahrensvariante (a)
Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III
um, so steht X¹ oder X² für eine Abgangsgruppe, die
nuleophil ablösbar ist, wie Cl, Br, J, -O-SO₂-CH₃,
-O-SO₂-CF₃ oder -O-SO₂-(C₆H₄-pCH₃).
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer
Verbindung der Formel III oder deren Salzen erfolgt in einem
inerten Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Methylenchlorid,
Methanol, Ethanol, Aceton, Essigsäureethylester, Toluol,
Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel
zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen oder
organischen Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid,
-carbonat, -alkoxid, -hydrid, -amid, Ammoniak, Triethylamin,
Tributylamin, Pyridin bei -20 bis +150°C, vorzugsweise
bei 0-80°C.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannte Verbindungen
(siehe z. B. Gronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic
Compounds", Band 44, "Thiophene and its Derivatives",
Parts 1-3, New York 1985-6) oder können in Analogie zu
bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch
Ringschluß entsprechend substituierter 2,3-, 3,4- oder
4,5-Diaminothiophene der oben definierten Formel IV mit
entsprechenden Schwefelverbindungen wie Schwefelkohlenstoff
(z. B. DE-A-31 32 167).
Die hierfür benötigten 2,3-, 3,4- oder 4,5-Diaminothiophene
sind entweder literaturbekannt oder können in Analogie zu
bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie werden z. B.
durch Reduktion entsprechend substituierter Aminonitrothiophene
erhalten.
In den bei Verfahrensvariante (b) eingesetzten Estern der
Formel V steht R für eine veresternde Gruppe,
vorzugsweise (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer
Verbindung der Formel V gemäß Verfahrensvariante (b)
erfolgt analog der in Preston et al., Benzimidazoles and
Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, Seiten
10-13 beschriebenen Verfahrensweisen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können, falls
R³ Wasserstoff bedeutet, in physiologisch verträgliche
Salze umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel I mit T = -S- können ferner mit
geeigneten Oxidationsmitteln in solche mit T = -SO- oder
-SO₂- umgewandelt werden. In gleicher Weise lassen sich
auch -S-Gruppen in den Substituenten R¹, R² und R⁷
oxidieren.
Diese Reaktion erfolgt in einem geeigneten, inerten
Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Toluol,
Essigsäureethylester, Essigsäure, Trifluoressigsäure,
Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemischen derselben bei
-20°C bis +150°C, vorzugsweise bei -10° bis +40°C.
Als Oxidationsmittel kommen z. B. in Betracht:
Wasserstoffperoxid, Persäuren und Perester wie
Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Monoperphthalsäure,
m-Chlorperbenzoesäure und deren Ester, Ozon,
Distickstofftetroxid, Jodosobenzol, N-Chlorsuccinimid,
1-Chlorbenzotriazol, Natriumhypochlorit,
Kaliumperoxodisulfat, t-Butylhypochlorit,
Tetrabutylammoniumperjodat oder -permanganat,
Natrium-meta-perjodat, Selen- oder Mangandioxid,
Cerammonnitrat, Chromsäure, Chlor, Brom,
Diazabicyclo-[2.2.2]octan-Bromkomplex, Dioxandibromid,
Pyridiniumperbromid, Sulfurylchlorid, 2-Arylsulfonyl-3-
aryloxaziridine, Titantetraisopropylat/tert.
Butylhydroperoxid (gegebenenfalls unter Zusatz von
Dialkylestern der (D)- bzw. (L)-Weinsäure und einer
definierten Menge Wasser).
Ebenso können isolierte, ggf. immobilisierte oxidierende
Enzyme oder Mikroorganismen als Oxidationsmittel Anwendung
finden.
Die Oxidationsmittel werden in äquimolaren Mengen, ggfs.
auch in einem geringen Überschuß von 5-10 Mol-% bei der
Oxidation zu T = -SO- oder auch in größerem Überschuß und/oder
bei höherer Reaktionstemperatur eingesetzt, wenn eine
Oxidation zu T = -SO₂- gewünscht wird.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte der
Formel III. Sie können nach dem Fachmann bekannten Methoden,
wie sie beispielsweise in "The Chemistry of Heterocyclic
Compounds - Pyridine and its Derivatives", Pts. 2 and 3,
E. Klingsberg Ed. Interscience Publishers, 1962,
beschrieben sind, hergestellt werden.
Neben der Synthese der Verbindungen der Formel III, wobei
X² eine Abgangsgruppe bedeutet, aus Verbindungen der
Formel III, worin X² eine Hydroxygruppe bedeutet, können
die Verbindungen der Formel III, in der X² Chlor oder Brom
bedeuten, z. B. durch Halogenierung der entsprechenden
2-Picoline mit N-Bromsuccinimid, Trichlorisocyanursäure
(Chem. Ber. 120, 649-651 (1987)) oder anderen
N-Halogenamiden wie N-Chlorphthalimid hergestellt werden.
Ohne die Erfindung auf die folgenden Beispiele zu begrenzen,
sind nachstehend einige Herstellungsverfahren für
Verbindungen der Formel III, in denen X² Hydroxy bedeutet,
beschrieben. Deren Umwandlung in Verbindungen der Formel III,
in denen X² eine Abgangsgruppe bedeutet, erfolgt nach
Standardmethoden.
Verbindungen der Formel III, in denen X² eine Hydroxygruppe,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl,
und R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten (C₆-C₁₂)-
Aryloxy- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyloxyrest bedeutet, werden aus
Nitroverbindungen der Formel VI oder Chlorverbindungen der
Formel VII erhalten.
Eine Verbindung der Formel VI oder VII wird in einem inerten
Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan,
Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-
tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon, in Gegenwart einer
organischen oder anorganischen Base wie beispielsweise
Natriumhydroxid, -hydrogencarbonat, -carbonat, -hydrid,
-propylat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydroxid, -carbonat,
-hydrid, -hydrogencarbonat oder Kalium-tert.-butylat mit einem
Alkohol der Formel R⁷H zwischen 0°C und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel III aus
Verbindungen der Formel VII, die durch Einwirkung von
chlorierenden Agenzien wie z. B. Acetylchlorid,
Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid auf Verbindungen der
Formel VI erhalten werden, kann gegenüber der Reaktion mit
Verbindungen der Formel VI von Vorteil sein.
Auch 4-Fluor-2-picolin, (J. Prakt. Chem. 9, 164-172,
(1959)) und das zu VII analoge 4-Fluor-2-picolin-N-oxid
können Verwendung finden.
Ohne die Erfindung auf die im folgenden genannten Beispiele
zu begrenzen, werden z. B. 4-Fluor-, 4-Chlor-,
4-Trifluormethyl-, 2,4-Difluor-, 3,5-Difluor-, 3,5-Dichlor-,
3,5-Bistrifluormethyl- und Pentafluorbenzylalkohol, 4-Fluor-,
4-Chlor-, 3,4-Dichlor-, 3-Trifluormethyl-, 4-Trifluormethyl-,
2,4-Difluorphenol und Pentafluorphenol als Alkohole
eingesetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIII werden mit
Trifluoracetanhydrid bei 0°C oder mit Acetanhydrid, evtl. in
Gegenwart einer Säure, wie z. B. Eisessig bei 80-120°C zu
den Acetaten der Formel IX umgesetzt.
Deren alkalische Hydrolyse mit Alkalihydroxiden oder
-carbonaten in Methanol, Ethanol, Wasser oder ähnliches
führt zu den Verbindungen der Formel III, in denen X²
Hydroxy bedeutet.
Verbindungen der Formel III, in denen X² eine Hydroxygruppe,
R⁶ ein Alkoxyrest, Ra (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₇-C₁₀)-Aralkyl
und R⁸ Wasserstoff bedeutet, können nach folgendem
Verfahren hergestellt werden.
Maltol X reagiert beispielsweise mit einem Halogenid RaX in
Gegenwart von Silberoxid oder mit Fluoralkyltriflaten zu
3-Alkoxy-pyran-4-onen, die mit wäßrigem Ammoniak zu
2-Methyl-3-alkoxy-4-pyridonen der 30 Formel XI umgesetzt
werden (J. Org. Chem. 29, 776 (1964)).
Mit einem halogenierenden Agenz, z. B. POCl₃, werden die
Verbindungen der Formel XI in 2-Methyl-3-alkoxy-4-chlorpyridine
überführt, aus denen mit einem Alkohol R⁷H in
Gegenwart einer Base 4-Alkoxyderivate erhalten werden.
Vorteilhaft ist die Reaktion der analogen N-Oxide XIII mit
Alkoholaten zu Verbindungen der Formel XIV.
Die zur Anwendung kommenden substituierten Benzylalkohole
und Phenole sind vorstehend genannt.
Verbindungen der Formel XI können in Gegenwart von
Silberoxid auch direkt zu Verbindungen der Formel XV
umgesetzt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel III,
die dadurch erhalten werden, daß in analoger Art und
Weise anstelle von Maltol X das isomere 5-Hydroxy-2-methyl-
4-pyranon der Formel XVII, das z. B. wie in J. Chem. Soc.
1986, 2558, beschrieben, aus Kojic Säure XVI hergestellt
wird, eingesetzt werden.
Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dialkoxy-2-picolinen und
4,5-Dialkoxy-2-picolinen sind auch in den EP-A-166 287 und
EP-A-208 452 beschrieben.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion und weisen
darüber hinaus eine ausgezeichnete Magen- und
Darmschutzwirkung auf.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang
die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler
Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher
Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus
duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter
Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch
Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z. B.
Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z. B.
Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht
werden können.
Aufgrund ihrer ausgezeichneten Eigenschaften sind die
substituierten Thienoimidazole der Formel I und ihre
pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der
Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei
sie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von
Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten,
die auf einer überhöhten Magensäuresekretion beruhen,
verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß auch die Colon-H⁺/K⁺-ATPase (vgl.
[Gustin, Goodman, J. Biol. Chem. 256 [1981] 10 651-10 656 in
vitro stark durch Verbindungen gehemmt wird, die beim
Behandeln der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
mit Säure (z. B. mit Natriumacetat/HCl-Puffer mit einem
pH-Wert von etwa 4-5,5) entstehen. Solche Umwandlungsprodukte
können sich auch in vivo bei der Passage der Verbindungen
der Formel I durch den Magen-Darm-Trakt bilden. In welchem
Umfang sie gebildet werden, hängt vom Substitutionsmuster
und vom pH ab.
Der Colon-H⁺/K⁺-ATPase wird ein entscheidender Einfluß auf das
Elektrolytgleichgewicht an der Darmschleimhaut zugeschrieben.
Colon-H⁺/K⁺-ATPase-Hemmer, wie die oben genannten, können
daher in dieses Gleichgewicht eingreifen und zur Behandlung
von Krankheiten mit gestörtem Elektrolytgleichgewicht
dienen.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung von
Verbindungen der Formel I bzw. deren Säure-Umwandlungsprodukte
bei der Behandlung von Durchfallerkrankungen. Beispiele
solcher Krankheiten sind entzündliche Darmerkrankungen, wie
Cholera, Paratyphus, Reisediarrhoe oder andere Formen der
sekretorischen Diarrhoe aber auch colitis ulcerosa, Morbus
Crohn und regionale Enteritis.
Die Erfindung betrifft weiterhin Umwandlungsprodukte, die
beim Behandeln von Verbindungen der Formel I mit Säure
gebildet werden.
Die Erfindung betrifft daher weiter die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung
und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von
Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der
vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel,
die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I
und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten
sowie Einschlußverbindungen aus Verbindungen der Formel I
und Cyclodextrin, vorzugsweise β-Cyclodextrin.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem
Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel
werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen
Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder
vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen
Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln,
Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen
eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise
zwischen 0,1 und 96% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte
Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann
aufgrund seines Wissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen
und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise
Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer,
Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral oder parenteral appliziert
werden, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als
vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler
Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg
Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer,
vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des
gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei der
parenteralen Applikation können ähnliche bzw. (insbesondere
bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der
Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die
Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung
und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden
Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre
Salze zur Behandlung der obengenannten Krankheiten
eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen
Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch
aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie
Antibiotika, beispielsweise Ofloxazin, Antacida,
beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat,
Sucralfat, Bi-Salze, Tranquilizer, wie Benzodiazepine,
beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z. B.
Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z. B.
Pirenzepin, Telezepin, Oxyphencyclimin, Phencarbamid;
Lokalanaesthetika, wie z. B. Tetracain, Procain;
gegebenenfalls auch Gastrinantagonisten, Fermente,
Vitamine oder Aminosäuren enthalten.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven
Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie
Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in
geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten,
Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige
Suspensionen oder wäßrige alkoholische oder ölige Lösungen.
Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia,
Magnesiumcarbonat, Milchzucker, Glucose oder Stärke,
insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die
Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat
erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen
beispielsweise pflanzliche und tierische Öle in Betracht,
wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die
aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche
Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen
wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren
Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion
gebracht. Als Lösungsmittel für die neuen aktiven
Verbindungen und die entsprechenden physiologisch
verträglichen Salze kommen z. B. in Frage: Wasser,
physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B.
Ethanol, Propanol oder Glycerin, daneben auch
Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch
eine Mischung aus den verschiedenen genannten
Lösungsmitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen
Verfahrensweisen erläutern, ohne die Erfindung auf die hier
stellvertretend genannten Substanzen zu beschränken.
Die angegebenen Schmelz- und Zersetzungspunkte sind nicht
korrigiert oder standardisiert.
75 ml Acetylchlorid werden bei 0°C portionsweise mit 15,4 g
(0,1 Mol) 4-Nitro-2-picolin-N-oxid versetzt. Beim Erwärmen
auf Raumtemperatur entsteht eine klare Lösung, die unter
Rühren auf Eis getropft wird. Nach Hinzufügen von K₂CO₃
wird mehrfach mit Dichlormethan und Ethylacetat extrahiert.
Nach Eindampfen wird das Produkt chromatographisch an
Kieselgel gereinigt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim
Stehen, Fp. 37°C.
25 ml (183 mMol) 4-Trifluormethylbenzylalkohol werden bei
25°C unter N₂-Atmosphäre mit 11,2 g (100 mMol) Kalium-
tert. Butylat versetzt. Anschließend tropft man 7,2 g
(50 mMol) 4-Chlor-2-picolin-N-oxid hinzu, versetzt dann
mit 10 ml tert. Butanol, rührt 1 h bei 25°C und 30 min bei
75-80°C. Sodann wird mit Wasser versetzt und dreimal mit
Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und der
Rückstand mit Dichlormethan/Methanol an Kieselgel
chromatographiert. Aus entsprechenden Fraktionen erhält
man das Produkt, Fp. 113-115°C.
3,4 g (12 mMol) der Titelverbindung aus Beispiel 2 werden
in 5 ml Eisessig auf 80°C erwärmt und unter Rühren bei
dieser Temperatur tropfenweise mit 10 ml Acetanhydrid
versetzt. Dann erwärmt man 2 h auf 110-120°C, läßt auf
80°C abkühlen, gibt 10 ml Methanol zu, erhitzt weitere
15 min zum Rückfluß und engt anschließend ein. Der
Rückstand wird in 10 ml Methanol aufgenommen und bei 10°C
rasch in 50 ml 2 N methanolische NaOH eingetropft. Die
Lösung wird über Kohle geklärt, eingeengt, der Rückstand
mit 50 ml behandelt, dreimal mit 50 ml Dichlormethan
extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt.
Der auskristallisierte Rückstand wird mit einem Petrolether/
Diisopropylether-Gemisch (1 : 1) verrieben, das Produkt
abgesaugt, mit wenig Diisopropylether gewaschen und im
Vakuum getrocknet, Fp. 96-98°C.
2,2 g (7,8 mMol) der Titelverbindung aus Beispiel 3 werden
in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und bei -10°C
tropfenweise mit einer Lösung von 2 ml Thionylchlorid in
6 ml Dichlormethan versetzt. Man erwärmt auf
Raumtemperatur, rührt noch 30 min, engt ein. Der
kristalline Rückstand wird mit Diisopropylether zur
Kristallisation gebracht und an der Ölpumpe getrocknet,
Fp. 133-135°C.
1,35 g (4 mMol) der Titelverbindung aus Beispiel 4 werden in
50 ml Ethanol bei 25°C mit 0,625 g (4 mMol) 2-Mercapto-
thieno[3,4-d]imidazol versetzt und 1,5 h bei 60°C gerührt.
Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, der
Rückstand mit Aceton behandelt, abgesaugt, mit Aceton
gewaschen und im Vakuum getrocknet, Fp. 180-182°C.
1,5 g (3,0 mMol) des Dihydrochlorid aus Beispiel 5 werden
unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre in 25 ml Methanol
suspendiert und tropfenweise mit 1,7 ml (ca. 12 mMol)
Triethylamin versetzt, wobei sich eine klare Lösung bildet,
die anschließend über Aktivkohle geklärt und eingeengt
wird. Beim Behandeln mit Wasser kristallisiert der
Rückstand, wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet, Fp. 141-143°C unter Zersetzung.
Zu 1,0 g (2,37 mMol) der Titelverbindung aus Beispiel 6
im Zweiphasengemisch aus 200 ml Dichlormethan und 100 ml
wäßriger KH₂PO₄/Na₂HPO₄-Pufferlösung (pH = 7,5) wird unter
Rühren bei 0 bis 5°C eine Lösung von 0,5 g (2,5 mMol, 85%)
m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Dichlormethan zugetropft.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter
wäßriger NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt, über MgSO₄
getrocknet, über Aktivkohle geklärt und eingeengt. Der
kristalline Eindampfrückstand wird mit Ethylacetat
behandelt, abgesaugt und zweimal mit wenig Ethylacetat
gewaschen. Das farblos kristalline Produkt wird im Vakuum
getrocknet, Fp. 149°C unter Zersetzung.
Zu einer Mischung aus 4,6 g (35 mMol) 2,4-Difluorphenol in
25 ml N,N-Dimethylacetamid und 4,9 g (35 mMol) fein
gepulvertem Kaliumcarbonat gibt man 4,3 g (30 mMol) 4-Chlor-
2-picolin-N-oxid und erwärmt unter Rühren 3 h auf 140°C.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 250 ml
Wasser gegossen, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die
organische Phase über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit
gesättigter wäßriger NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Nach dem
Trocknen und Befreien vom Lösungsmittel wird mit
Diisopropylether zur Kristallisation gebracht und mit
Ethylacetat gewaschen. Farblose Kristalle, Fp. 112-124°C.
Die folgenden Beispiele 9 bis 72 wurden analog den
Beispielen 1 bis 8 sowie den aufgeführten Syntheseschemata
hergestellt:
Falls nicht explicit beschrieben, werden die nachfolgenden
Beispiele analog den Beispielen 2-8 erhalten:
6,2 g (55 mMol) 4-Fluorphenol werden in 75 ml
N,N-Dimethylacetamid gelöst und mit 20,7 g (150 mMol) fein
gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Zu dieser Suspension
gibt man 7,7 g (50 mMol) 4-Nitro-2-picolin-N-oxid und
erwärmt 3 Stunden auf 80°C. Anschließend werden weitere
7 g (50 mMol) Kaliumcarbonat zugegeben und eine Stunde bei
100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird in Vakuum vom
N,N-Dimethylacetamid befreit, der Rückstand in Wasser
aufgenommem, mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, über
MgSO₄ getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit
Diisopropylether zur Kristallisation gebracht, Fp. 122-124°C.
1,60 g (10 mMol) 2-Mercapto-thieno[3,4-d]imidazol werden in
100 ml Methanol suspendiert und mit 7 ml 5,5 m
Natriummethylat-Lösung versetzt. Zu der entstandenen klaren
Lösung tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g
(10 mMol) der Titelverbindung aus Beispiel 75 in 20 ml
Methanol und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Die Lösung
wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit
Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über
MgSO₄ getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit
Diethylether zur Kristallisation gebracht. Das hellbraune
Rohprodukt wird aus Ethylacetat/Aktivkohle
umkristallisiert, Fp. 157-159°C.
- a) Zu 3,45 g (15 mMol) 3,5-Bistrifluormethylphenol, gelöst in 10 ml tert. Butanol, werden bei 20°C unter kräftigem Rühren und Stickstoffatmosphäre portionsweise 1,84 g (16,5 mMol) Kalium-tert. Butylat eingetragen. Anschließend wird tert. Butanol abdestilliert, der Rückstand in 10 ml N,N-Dimethyl-acetamid aufgenommen und bei 20°C 1,66 g (15 mMol) 4-Fluor-2-picolin in 2 ml N,N-Dimethylacetamid zugetropft. Dann wird 4 Stunden auf 135-140°C erhitzt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert. Das ölige Rohprodukt wird mit Ethylacetat/ Toluol (5 : 1) an Kieselgel chromatographiert. (Rf = 0,4).
- b) 4,3 g (13,3 mMol) des Produkts aus Bsp. 83a) werden in Dichlormethan bei 20°C unter Rühren mit 2,7 g (13,3 mMol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure oxidiert. Die organische Phase wird nach 2 Stunden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃- Lösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt, öliges Produkt, Rf (Ethylacetat/Methanol = 8 : 1) = 0,08.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen
der Formel
herstellen:
y = 1;
y = 1;
y = 0;
Claims (12)
1. Verbindung der Formel I
in welcher
steht, T, -S-, -SO- oder -SO₂- bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)- alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder, falls A wie oben unter (a) oder (c) definiert ist, auch gemeinsam -[CH₂] n - oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten können, wobei eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch O, S, SO oder SO₂ ersetzt ist, oder
R³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder eine andere physiologisch verträgliche, vorzugsweise im sauren Medium und/oder unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Nim-Schutzgruppe wie z. B. (C₁-C₁₀)Acyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀)-Alkanoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzoyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₁-C₆)Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg, -NR′R″, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten,
R⁷ einen substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxyrest oder (C₇-C₁₁)-Aralkyloxyrest bedeutet, der 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N,-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R″, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N,-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] n oder -CH=CH-CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R⁵ und R⁶ gemeinsam für -[CH₂] i - stehen und R⁴, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind,
R′ und R″ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₁-C₈)-Alkyl bedeuten oder
R′ oder R″ gemeinsam für -[CH₂] h - stehen, worin eine CH₂- Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann,
f = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist,
g = 0, 1 bis (2f + 1) ist,
h = 3, 4, 5 oder 6 ist,
i = 1, 2, 3 oder 4 ist,
n = 3 oder 4 ist,
x = 0, 1, 2 oder 3 ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)- alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder, falls A wie oben unter (a) oder (c) definiert ist, auch gemeinsam -[CH₂] n - oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten können, wobei eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch O, S, SO oder SO₂ ersetzt ist, oder
R³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder eine andere physiologisch verträgliche, vorzugsweise im sauren Medium und/oder unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Nim-Schutzgruppe wie z. B. (C₁-C₁₀)Acyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀)-Alkanoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzoyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₁-C₆)Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg, -NR′R″, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten,
R⁷ einen substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxyrest oder (C₇-C₁₁)-Aralkyloxyrest bedeutet, der 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N,-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R″, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N,-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] n oder -CH=CH-CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R⁵ und R⁶ gemeinsam für -[CH₂] i - stehen und R⁴, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind,
R′ und R″ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₁-C₈)-Alkyl bedeuten oder
R′ oder R″ gemeinsam für -[CH₂] h - stehen, worin eine CH₂- Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann,
f = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist,
g = 0, 1 bis (2f + 1) ist,
h = 3, 4, 5 oder 6 ist,
i = 1, 2, 3 oder 4 ist,
n = 3 oder 4 ist,
x = 0, 1, 2 oder 3 ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher A
wie im Anspruch 1 unter b) substituiert ist, sowie deren
physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in
welcher T für eine -SO-Gruppe steht, sowie deren
physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 3, in welcher R⁷ für einen
substituierten Phenylalkyloxyrest der Formel
steht, worin R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder
verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy,
-O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl,
(C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl,
(C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl,
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-
Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl,
(C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R″, wie Amino, Anilino,
N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl,
Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder
N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei
benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH₂-] n
oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der
Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′
ersetzt ist, y = 0, 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0 und 1
bedeutet, und die übrigen der Substituenten R⁹, R¹⁰,
R¹¹, R¹² und R¹³ wie vorstehend definiert sind, wobei
unsubstituiertes Benzyloxy und unsubstituiertes Phenoxy
ausgenommen sind, und R′, R″, f, g, n und x wie oben
definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche
Salze.
5. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4, in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
R³ wie in Anspruch 1 definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy und einen Fluoralkoxy-Rest der Formel -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg bedeutet,
R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
R³ wie in Anspruch 1 definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy und einen Fluoralkoxy-Rest der Formel -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg bedeutet,
R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
6. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 5, in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R³ wie in Anspruch 1 definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R³ wie in Anspruch 1 definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
R⁷ einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
7. 2-[4-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-2-picolyl-sulfinyl]-1H-
thieno[3,4-d]imidazol,
2-[3-Methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2- picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-[3-Methoxy-4-(4-fluorbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol,
2-[4-(3,5-Bistrifluormethylbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 1H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazo-l,
2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol,
2-[4-(4-Fluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol oder
2-[4-(4-Chlorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2-[3-Methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2- picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-[3-Methoxy-4-(4-fluorbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol,
2-[4-(3,5-Bistrifluormethylbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 1H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazo-l,
2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol,
2-[4-(4-Fluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol oder
2-[4-(4-Chlorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) Verbindungen der Formel II
in welcher A, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und
X¹
- i. eine Abgangsgruppe oder
- ii. -SH, -S-M⁺ oder -SO₂-M⁺ bedeutet,
- umsetzt mit Verbindungen der Formel III
in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind und
X² im oben genannten Fall i. -SH, -S-M⁺ oder -SO₂-M⁺ und im oben genannten Fall ii. vorzugsweise eine Abgangsgruppe oder OH bedeutet, oder - b) Verbindungen der Formel IV,
in welcher A, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind,
umsetzt mit Verbindungen der Formel V
in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind
und R für eine veresternde Gruppe steht,
- i. in Verbindungen der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -S-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO- oder -SO₂-Gruppe(n) oxidiert,
- ii. in Verbindungen der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -SO-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO₂-Gruppe(n) oxidiert,
- iii. Verbindungen der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert, alkyliert oder aralkyliert.
- iv. Verbindungen der Formel I, worin R³ nicht Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls verseift und
- v. Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt,
- wobei zwei oder mehr der Maßnahmen i.-iv. auch in einer anderen als der angegebenen Reihenfolge ausgeführt werden können.
9. Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 7 zur Anwendung als Heilmittel.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9 zur Anwendung als
Magensäuresekretionshemmer.
11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung
gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, 9 und 10.
12. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß
Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel I zusammen mit einem physiologisch
annehmbaren Träger und gegebenenfalls weiteren Zusatz-
oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform
bringt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883837411 DE3837411A1 (de) | 1987-11-13 | 1988-11-04 | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3738520 | 1987-11-13 | ||
| DE19883837411 DE3837411A1 (de) | 1987-11-13 | 1988-11-04 | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3837411A1 true DE3837411A1 (de) | 1989-06-01 |
Family
ID=25861749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19883837411 Withdrawn DE3837411A1 (de) | 1987-11-13 | 1988-11-04 | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3837411A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3840372A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-31 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3,5-dimethyl-4-methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
-
1988
- 1988-11-04 DE DE19883837411 patent/DE3837411A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3840372A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-31 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3,5-dimethyl-4-methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
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