DE3825170A1 - Substituted 5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxyalkyleneoxyalkyl]-isoxazoles, process, and 5-(phenoxyalkylenoxyalkyl)isoxazoles as intermediates, for their preparation and their use for the control of diseases which are caused by infection with viruses - Google Patents
Substituted 5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxyalkyleneoxyalkyl]-isoxazoles, process, and 5-(phenoxyalkylenoxyalkyl)isoxazoles as intermediates, for their preparation and their use for the control of diseases which are caused by infection with virusesInfo
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Abstract
Description
Die Bekämpfung von Virus-Infektionen bzw. durch diese hervorgerufenen Krankheiten (Viruserkrankung) mit chemotherapeutischen Mitteln ist wichtig, weil vielen Viruserkrankungen mit einer Impfung nicht vorgebeugt werden kann, da die betreffenden Virustypen häufig ihre Hülle ändern. Gegen zahlreiche Viruserkrankungen sind bereits Chemotherapeutika beschrieben worden; z. B. gegen Herpes simplex, das Acyclovir oder gegen Krankheiten, die durch Rhinoviren verursacht werden, das Enviroxime, 4,6-Dichlorflavan, Chalcone RO 09-0410 (siehe British Medical Bulletin, Vol. 41, 386-390 (1985) oder Disoxavil (siehe Science, Vol. 233, 1286-1293 (1986)). Weiterhin wurde in der deutschen Patentanmeldung P 38 19 037 bereits vorgeschlagen, 2,4-disubstituierte Oxazol-Derivate zur Bekämpfung von Rhinoviruserkrankungen einzusetzen.Combating viral infections or diseases caused by them (viral disease) with chemotherapeutic agents is important because many viral diseases cannot be prevented with vaccination because the virus types in question often change their shell. Chemotherapeutic agents have already been described for numerous viral diseases; for example, acyclovir for herpes simplex, or enviroxime, 4,6-dichloroflavan, chalcone RO 09-0410 for diseases caused by rhinoviruses (see British Medical Bulletin, Vol. 41, 386-390 (1985) or disoxavil (see Science, Vol. 233, 1286-1293 (1986)). Furthermore, the German patent application P 38 19 037 has already proposed using 2,4-disubstituted oxazole derivatives to combat rhinovirus diseases.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich bestimmte Isoxazol-Derivate zur Behandlung bzw. zur Prophylaxe von Viruserkrankungen eignen.Surprisingly, it has now been found that certain isoxazole derivatives are suitable for the treatment or prophylaxis of viral diseases.
Zum Erfindungsgegenstand gehören demzufolge Isoxazol-Derivate der Formel I
in der
A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 12 C-Atomen,
B eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
R² und/oder R³ Wasserstoff, F, Cl, Br, J, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 16 C-Atomen, der auch mit F, Cl, Br, J, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bis zu dreifach substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
The subject matter of the invention therefore includes isoxazole derivatives of the formula I
in the
A is a branched or unbranched alkylene group having 2 to 12 C atoms,
B is a branched or unbranched alkylene group having 1 to 4 C atoms,
R¹ hydrogen, C1 -C6 alkyl or C1 -C4 alkoxy,
R² and/or R³ is hydrogen, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, C₁-C₄-alkyl or C₁-C₄-alkoxy and
R⁴ is hydrogen, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy or an aromatic hydrocarbon radical having up to 16 C atoms, which may also be substituted up to three times by F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, C₁-C₄-alkyl or C₁-C₄-alkoxy,
and their physiologically acceptable salts.
Bevorzugt sind Isoxazol-Derivate der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eines der nachfolgenden Merkmale aufweisen:
A ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen,
B ist eine Methylen- oder Ethylengruppe,
R¹ ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe,
R² und/oder R³ ist Wasserstoff, Cl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder ein Phenylrest, der mit bis zu drei C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen oder Chloratomen substituiert sein kann.
Preferred isoxazole derivatives of the formula I are those which are characterized in that they have at least one of the following features:
A is a branched or unbranched alkylene chain with 2 to 6 C atoms,
B is a methylene or ethylene group,
R¹ is a C₁-C₃ alkyl group,
R² and/or R³ is hydrogen, Cl or C₁-C₃-alkyl,
R⁴ is a C₁-C₃ alkyl group or a phenyl radical which may be substituted by up to three C₁-C₃ alkyl groups or chlorine atoms.
Besonders bevorzugt sind Isoxazol-Derivate der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:
A ist eine unverzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen,
B ist eine Methylengruppe,
R¹ ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe in 4-Stellung,
R² und/oder R³ ist Wasserstoff oder Cl in 2- bzw. 6-Stellung,
R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe in 3-Stellung oder eine Phenylgruppe, die in p-Stellung mit einer Methylgruppe substituiert sein kann.
Particularly preferred are isoxazole derivatives of the formula I which are characterized in that they have at least one of the following features:
A is an unbranched alkylene chain with 2 to 6 C atoms,
B is a methylene group,
R¹ is a C₁-C₃ alkyl group in the 4-position,
R² and/or R³ is hydrogen or Cl in the 2- or 6-position,
R⁴ is a C₁-C₃ alkyl group in the 3-position or a phenyl group which may be substituted in the p-position with a methyl group.
Weiterhin gehört zum Erfindungsgegenstand ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
in der die Substituenten die zur Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
in der X F, Cl, Br oder J ist und R&sup4; und B die zu Formel I genannten Bedeutungen haben,
umsetzt.The subject matter of the invention further includes a process for the preparation of compounds of formula I, which is characterized in that a compound of formula II
in which the substituents have the meanings given for formula I, with a compound of formula III
in which X is F, Cl, Br or J and R⁴ and B have the meanings given for formula I,
implemented.
Die Umsetzung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird zweckmäßig mit äquimolaren Mengen der jeweiligen Ausgangsstoffe (Verbindungen der Formeln II und III) durchgeführt, vorteilhaft in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Ethylmethylketon, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Um die bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffe zu neutralisieren, werden vorzugsweise Basen wie z. B. Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin oder Pyridin zugesetzt.The reaction for preparing the compounds according to the invention is conveniently carried out with equimolar amounts of the respective starting materials (compounds of the formulae II and III), advantageously in a polar aprotic solvent such as acetone, ethyl methyl ketone, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide. In order to neutralize the hydrogen halides formed in the reaction, bases such as sodium hydride, lithium hydride, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine or pyridine are preferably added.
Die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als basische Substanzen zur Bildung von Salzen befähigt. Die Herstellung von pharmazeutischen akzeptablen Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I erfolgt nach allgemein üblichen und jedem Fachmann geläufigen Methoden. Für die Verbindungen der Formel I kommen sowohl Salze mit anorganischen als auch Salze mit organischen Säuren in Betracht, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Fumarate, Tartrate, Citrate, Maleinate, Ascorbate oder Acetate.The compounds of general formula I prepared by the process described are capable of forming salts as basic substances. The preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I is carried out by generally customary methods familiar to any person skilled in the art. For the compounds of formula I, both salts with inorganic and salts with organic acids are possible, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, fumarates, tartrates, citrates, maleates, ascorbates or acetates.
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise durch die Umsetzung von Phenolen der allgemeinen Formel IV
worin R¹, R² und R³ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit geeigneten ω-Halogenalkanolen der Formel V
X-A-OH (V)
worin X Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet und A die zu Formel I genannten Bedeutungen hat, hergestellt.The compounds of formula II are preferably prepared by reacting phenols of general formula IV
wherein R¹, R² and R³ have the meanings given for formula I, with suitable ω- haloalkanols of the formula V
XA-OH (V)
wherein X is fluorine, chlorine, bromine or iodine and A has the meanings given for formula I.
Die Verbindungen der Formel IV können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden (siehe z. B. EP 2 07 454). Die Verbindungen der Formel V sind käuflich oder lassen sich nach allgemein bekannten Methoden herstellen. Die Verbindungen der Formel III können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (siehe z. B. deutsche Offenlegungsschrift 25 49 962).The compounds of formula IV can be prepared by methods described in the literature (see, for example, EP 2 07 454). The compounds of formula V are commercially available or can be prepared by generally known methods. The compounds of formula III can be prepared by methods known from the literature (see, for example, German laid-open specification 25 49 962).
Ein weiteres Verfahren für die Synthese der Verbindungen der Formel I, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird in nachfolgendem Schema erläutert:
Die einzelnen Umsetzungen können unter unterschiedlichen Bedingungen ablaufen; die angegebenen Bedingungen und Reagenzien sind als beispielhaft anzusehen. Die in den Formeln angegebenen Substituenten R¹ bis R&sup4; sowie A und B haben dieselbe Bedeutung, wie zu Formel I angegeben:
Another process for the synthesis of the compounds of formula I, which is also the subject of the present invention, is explained in the following scheme:
The individual reactions can take place under different conditions; the conditions and reagents given are to be regarded as examples. The substituents R¹ to R⁴ and A and B given in the formulas have the same meaning as given for formula I:
Das gegebenenfalls substituierte 4-Hydroxybenzonitril (VI) kann mit einem Essigsäurehalogenalkanylester, vorzugsweise Essigsäurejodalkanylester (VII), vorteilhaft in einem polar aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie z. B. K&sub2;CO&sub3; in mehrstündiger Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca. 100°C, zu einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt werden. Das erhaltene Produkt läßt sich hydrolysieren durch Versetzen mit einer wäßrigen Base, z. B. 2 n NaOH unter Zusatz von Alkohol, vorzugsweise Ethanol, zu Verbindungen der Formel IX.The optionally substituted 4-hydroxybenzonitrile (VI) can be reacted with a haloalkanyl acetate, preferably iodoalkanyl acetate (VII), advantageously in a polar aprotic solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a base, such as K₂CO₃, in a reaction lasting several hours at elevated temperature, preferably at about 100°C, to give a compound of formula VIII. The product obtained can be hydrolyzed by treating with an aqueous base, e.g. 2N NaOH with the addition of alcohol, preferably ethanol, to give compounds of formula IX.
Die Verbindung der Formel IX kann durch Umsetzen mit
- 1. Alkalihydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, in geeignetem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran und
- 2. einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in eine Verbindung der Formel X
umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel X sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Das erhaltene Produkt läßt sich durch Versetzen mit einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise Methanol, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, vorzugsweise Dialkylether, und einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise HCl, zweckmäßigerweise bei Temperaturen im Bereich von 0°C, zu den neuen Verbindungen der Formel XI umsetzen. Das entstandene Produkt läßt sich anschließend z. B. mit einem Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid bei Temperaturen von zweckmäßigerweise ca. 0 bis 20°C, zu der Verbindung der Formel XII umsetzen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. Das Zielprodukt der Formel I läßt sich aus der Verbindung der Formel XII durch Umsetzen mit der Verbindung der Formel XIII, in der der Substituent R¹ in 2- oder 3-Stellung gebunden sein kann, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca. 120°C, erhalten.The compound of formula IX can be prepared by reacting with
- 1. Alkali hydride, preferably sodium hydride, in a suitable inert solvent, e.g. tetrahydrofuran and
- 2. a compound of formula III, preferably at room temperature, into a compound of formula X
The compounds of formula X are new and also subject of the present invention. The product obtained can be converted by adding an alcohol with 1 to 3 C atoms, preferably Methanol, in the presence of an aprotic solvent, preferably dialkyl ether, and a hydrogen halide, preferably HCl, advantageously at temperatures in the range of 0°C, to give the new compounds of formula XI. The resulting product can then be reacted, for example, with a trialkylamine, preferably triethylamine, in an inert solvent, preferably methylene chloride, at temperatures of advantageously about 0 to 20°C, to give the compound of formula XII, which is also the subject of the present invention. The target product of formula I can be obtained from the compound of formula XII by reaction with the compound of formula XIII, in which the substituent R¹ can be bonded in the 2- or 3-position, at elevated temperature, preferably at about 120°C.
Die Verbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder werden aus den entsprechenden 4-Hydroxybenzonitril durch Halogenierung oder Alkylierung nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Die Verbindungen der Formel VII werden nach literaturbekannten Methoden (z. B. Tetrahedron Letters 23, 681-684 (1982)) hergestellt.The compounds of formula VI are either known or are prepared from the corresponding 4-hydroxybenzonitrile by halogenation or alkylation using methods known per se. The compounds of formula VII are prepared using methods known from the literature (e.g. Tetrahedron Letters 23, 681-684 (1982)).
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antivirale Wirkung, vor allem gegen Picornaviren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen verschiedene Picornaviren wirksam und eignen sich daher zur Bekämpfung von Infektionen mit Picornaviren und unterschiedlicher, durch Viren verursachter Krankheiten, wie z. B. Erkrankungen des oberen Respirationstraktes, Endokarditis oder Erkrankungen des Darms sowohl bei Menschen als auch bei Tieren. Besondere Bedeutung haben die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Bekämpfung von Infektionen mit Rhinoviren und von Erkrankungen, die durch Infektion mit Rhinoviren verursacht worden sind.The compounds of formula I have valuable pharmacological properties, in particular an antiviral effect, especially against picornaviruses. The compounds according to the invention are effective against various picornaviruses and are therefore suitable for combating infections with picornaviruses and various diseases caused by viruses, such as, for example, diseases of the upper respiratory tract, endocarditis or intestinal diseases in both humans and animals. The compounds according to the invention are particularly important in combating infections with rhinoviruses and diseases caused by infection with rhinoviruses.
Die Erfindung betrifft daher weiter die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere bei der Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen des oberen Respirationstraktes, Endokarditis oder Erkrankungen des Darms.The invention therefore further relates to the use of the compounds according to the invention, in particular in the treatment and prophylaxis of diseases of the upper respiratory tract, endocarditis or diseases of the intestine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen vermischt als Arzneimittel angewandt werden. Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,1-10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,2-8 mg/kg/Tag oder parenteral (z. B. intravenös, subcutan oder intramuskulär) in Dosen von 0,05-5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1-2 mg/kg/Tag, rectal oder lokal (topisch) insbesondere als Aerosol appliziert werden. Sie werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten verabreicht, die mindestens die wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, bevorzugt 30-300 mg, besonders bevorzugt 50-250 mg enthalten. Diese Werte beziehen sich auf einen erwachsenen Menschen mit einem Gewicht von 75 kg. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen.The compounds according to the invention can be used as medicaments either alone or mixed with physiologically acceptable excipients and/or carriers. For this purpose they can be administered orally in doses of 0.1-10 mg/kg/day, preferably 0.2-8 mg/kg/day, or parenterally (e.g. intravenously, subcutaneously or intramuscularly) in doses of 0.05-5 mg/kg/day, preferably 0.1-2 mg/kg/day, rectally or locally (topically), in particular as an aerosol. They are expediently administered in dosage units which contain at least the effective amount of the compounds according to the invention, preferably 30-300 mg, particularly preferably 50-250 mg. These values refer to an adult weighing 75 kg. The dosage can also be increased in severe cases. In many cases, however, lower doses are sufficient.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere Antivirusmitteln und Immunstimulantien, wie z. B. Interferonen oder Interferon-Induktoren verabreicht werden.The compounds according to the invention can also be administered in combination with other active ingredients, in particular antiviral agents and immunostimulants, such as interferons or interferon inducers.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.The invention further comprises the use of the compounds according to the invention in the preparation of medicaments which are used for the treatment and prophylaxis of the above-mentioned diseases.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und/oder mindestens eines ihrer pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.The invention further relates to medicaments which contain at least one of the compounds of the formula I according to the invention and/or at least one of their pharmacologically acceptable salts.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoff) entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa 95%, vorteilhafterweise zwischen 10 und 75% beträgt.The drugs are manufactured according to processes known per se and familiar to the person skilled in the art. As drugs, the pharmacologically active compounds (= active ingredient) according to the invention are used either as such or preferably in combination with suitable pharmaceutical excipients and/or carriers in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, emulsions, suspensions or solutions, the active ingredient content being up to about 95%, advantageously between 10 and 75%.
Geeignete Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind beispielsweise neben Lösemitteln, Gelbildner, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffe und anderen Wirkstoffträgern auch Antioxidatien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe.Suitable excipients or carriers for the desired drug formulation include, for example, solvents, gelling agents, suppository bases, tablet excipients and other active ingredient carriers, as well as antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavor correctors, preservatives, solubilizers or colorants.
Die Wirkstoffe können oral, intranasal, parenteral, intravenös oder rektal appliziert werden, wobei neben der oralen Applikation insbesondere die intranasale Applikation als Aerosol bevorzugt ist.The active ingredients can be administered orally, intranasally, parenterally, intravenously or rectally, whereby in addition to oral administration, intranasal administration as an aerosol is particularly preferred.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie z. B. Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.For oral administration, the active compounds are mixed with suitable additives such as carriers, stabilizers or inert diluents and converted into suitable dosage forms such as tablets, dragees, capsules, aqueous or oily solutions using the usual methods. Inert carriers can be gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, particularly corn starch. The preparation can be made either as dry or wet granules. Vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil can be used as oily carriers or solvents.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür geeigneten Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds or their physiologically acceptable salts are dissolved, suspended or emulsioned, if desired with suitable substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliary substances. Possible solvents include physiological saline solution or alcohols, e.g. ethanol, propanol, glycerin, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below using examples.
3,9 g (0.09 Mol) Natriumhydrid (55-60%) werden mit Petrolether gewaschen und in 10 ml THF (rein) vorgelegt, dazu eine Lösung von 18,6 g (0.09 Mol) 2-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-ethanol in 100 ml THF (rein) bei ca. 20°C getropft. Die Temperatur steigt dabei bis auf 42°C. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß gerührt, dann ohne zu heizen eine Lösung von 15,8 g (0.09 Mol) 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol in 15 ml THF (rein) gelöst langsam zugetropft. Durch die exotherme Reaktion steigt die Temperatur bis auf 68°C an. Nachträglich wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgut in 500 ml Eiswasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur wird das Produkt aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 19 g, Schmp.: 98-101°C.3.9 g (0.09 mol) of sodium hydride (55-60%) are washed with petroleum ether and placed in 10 ml of THF (pure), to which a solution of 18.6 g (0.09 mol) of 2-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-ethanol in 100 ml of THF (pure) is added dropwise at approx. 20°C. The temperature rises to 42°C. The mixture is stirred under reflux for 20 minutes, then, without heating, a solution of 15.8 g (0.09 mol) of 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole dissolved in 15 ml of THF (pure) is slowly added dropwise. The exothermic reaction causes the temperature to rise to 68°C. The reaction mixture is then stirred under reflux for 1 hour and left to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is then poured into 500 ml of ice water, the precipitate is filtered off and washed with water. After drying at room temperature, the product is recrystallized from ethyl acetate. Yield: 19 g, mp: 98-101°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 aus 3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Schmp. 70-74°C.The title compound is prepared analogously to Example 1 from 3-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol and 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole. M.p. 70-74°C.
0,96 g (0.022 Mol) Natriumhydrid (55-60%) werden in 10 ml DMF (rein) suspendiert, dazu 4,7 g (0.02 Mol) 4-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol in 60 ml DMF (rein) gelöst bei Raumtemperatur unter Rühren getropft. Es wird 20 Minuten bei 40°C, dann 30 Minuten bei 50-60°C gerührt. Zu diesem Gemisch wird dann eine Lösung von 3,52 g (0.02 Mol) 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol in 10 ml DMF (rein) getropft, anschließend wird 3 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 100 g Eiswasser gegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (4,4 g) wird über eine 120 g Kieselgel (Amicon-Grace, 70-200 µ)-Säule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol-Gemisch 9 : 1). Ausbeute: 2,0 g, Schmp.: 49-51°C.0.96 g (0.022 mol) of sodium hydride (55-60%) is suspended in 10 ml of DMF (pure), to which 4.7 g (0.02 mol) of 4-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol dissolved in 60 ml of DMF (pure) is added dropwise at room temperature with stirring. The mixture is stirred for 20 minutes at 40°C, then for 30 minutes at 50-60°C. A solution of 3.52 g (0.02 mol) of 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole in 10 ml of DMF (pure) is then added dropwise to this mixture, followed by stirring for 3 hours at 70°C. The reaction mixture is cooled, poured into 100 g of ice water and extracted with ether. The organic phase is dried over MgSO₄ and evaporated in vacuo. The oily residue (4.4 g) is purified chromatographically on a 120 g silica gel (Amicon-Grace, 70-200 µ) column (mobile phase: methylene chloride/methanol mixture 9:1). Yield: 2.0 g, mp: 49-51°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 3 aus 5-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Schmp.: 58-60°C.The title compound is prepared from 5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentanol and 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole analogously to Example 3. M.p.: 58-60°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 3 aus 6-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Schmp.: 68-72°C.The title compound is prepared from 6-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol and 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole analogously to Example 3. M.p.: 68-72°C.
1,1 g (0.024 Mol) Natriumhydrid (55-60%) werden mit Petrolether gewaschen und in 10 ml THF (rein) unter Argon suspendiert. Dazu wird eine Lösung von 4,8 g (0.02 Mol) 2-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-ethanol in 40 ml THF (rein) unter Rühren getropft und das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Zu diesem Gemisch wird dann eine Lösung von 4,5 g (0.024 Mol) 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol in 10 ml THF (rein) getropft und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgut wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Eiswasser verrührt und der Niederschlag abgesaugt. Das so erhaltene Produkt wird über 80 g Kieselgel (Amicon-Grace, 70-200 µ)-Säule gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester-Gemisch 1 : 1). Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,4 g, Schmp.: 96-98°C.1.1 g (0.024 mol) of sodium hydride (55-60%) are washed with petroleum ether and suspended in 10 ml of THF (pure) under argon. A solution of 4.8 g (0.02 mol) of 2-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-ethanol in 40 ml of THF (pure) is added dropwise while stirring and the reaction mixture is stirred under reflux for 30 minutes. A solution of 4.5 g (0.024 mol) of 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole in 10 ml of THF (pure) is then added dropwise to this mixture and stirred under reflux for 4 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, the residue is stirred in ice water and the precipitate is filtered off with suction. The product thus obtained is purified over an 80 g silica gel (Amicon-Grace, 70-200 µ) column (mobile phase: methylene chloride/ethyl acetate mixture 1:1). The product is recrystallized from methanol. Yield: 4.4 g, mp: 96-98°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 6 aus 3-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Schmp.: 98-101°C.The title compound is prepared analogously to Example 6 from 3-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol and 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole. M.p.: 98-101°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 6 aus 4-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Schmp.: 77-80°C.The The title compound is prepared analogously to Example 6 from 4-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol and 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole. M.p.: 77-80°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 6 aus 5-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Schmp.: 89-91°C.The title compound is prepared analogously to Example 6 from 5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentanol and 5-bromomethyl-3-methylisoxazole. M.p.: 89-91°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 6 aus 6-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Schmp.: 46-48°C.The title compound is prepared analogously to Example 6 from 6-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol and 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole. M.p.: 46-48°C.
2,9 g (0.01 Mol) 3-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol und 3,62 g (0.02 Mol) 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol werden in 40 ml reinem THF vorgelegt und unter Rühren werden bei 15-20°C 0,52 g (0.012 Mol) Natriumhydrid (55-60%) portionsweise eingetragen. Es wird 24 Stunden bei ca. 20°C gerührt und dann vorsichtig in 100 g Eiswasser gegeben. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über 200 g Kieselgel (Amicon-Grace, 70-200µ)-Säule chromatographiert (eluiert zunächst mit Methylenchlorid und anschließend mit Methylenchlorid/Methanol-Gemisch 99 : 1). Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt die Substanz als reines Festprodukt zurück. Ausbeute: 1,05 g, Schmp.: 60-64°C.2.9 g (0.01 mol) of 3-[2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol and 3.62 g (0.02 mol) of 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole are placed in 40 ml of pure THF and 0.52 g (0.012 mol) of sodium hydride (55-60%) are added in portions at 15-20°C while stirring. The mixture is stirred for 24 hours at about 20°C and then carefully poured into 100 g of ice water. The mixture is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO₄ and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed over a 200 g silica gel (Amicon-Grace, 70-200µ) column (eluted first with methylene chloride and then with a methylene chloride/methanol mixture 99:1). After evaporating the solvent in vacuo, the substance remains as a pure solid product. Yield: 1.05 g, mp: 60-64°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 11 aus 4-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Schmp.: 67-71°C.The title compound is prepared analogously to Example 11 from 4-[2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol and 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole. M.p.: 67-71°C.
1,1 g (0.024 Mol) Natriumhydrid (55-60%) werden unter Argonatmosphäre mit Pentan gewaschen und in 10 ml reinem Dimethoxyethan suspendiert. Dazu werden bei ca. 25°C eine Lösung von 6,4 g (0.02 Mol) 5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentanol in 30 ml Dimethoxymethan getropft. Die Suspension wird 1 Stunde bei 50-60°C gerührt, eine Lösung von 4,4 g (0.024 Mol) 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol in 10 ml Dimethoxyethan werden tropfenweise zugegeben und es wird 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der feste Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Ether verrührt, vom ungelösten Produkt abfiltriert und das Filtrat wieder eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird über 80 g Kieselgel (Amicon-Grace, 70-200 µ)-Säule chromatographiert (Laufmittel: Essigester-Cyclohexan-Gemisch 6 : 4). Schmp.: 39-41°C.1.1 g (0.024 mol) of sodium hydride (55-60%) are washed with pentane under an argon atmosphere and suspended in 10 ml of pure dimethoxyethane. A solution of 6.4 g (0.02 mol) of 5-[2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentanol in 30 ml of dimethoxymethane is added dropwise at approx. 25°C. The suspension is stirred for 1 hour at 50-60°C, a solution of 4.4 g (0.024 mol) of 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole in 10 ml of dimethoxyethane is added dropwise and the mixture is stirred under reflux for 5 hours. The solvent is then evaporated in vacuo, the solid residue is mixed with ice water and extracted with methylene chloride. After evaporating the solvent, the residue is stirred with ether, the undissolved product is filtered off and the filtrate is evaporated again. The residue thus obtained is chromatographed on an 80 g silica gel (Amicon-Grace, 70-200 µ) column (mobile phase: ethyl acetate-cyclohexane mixture 6:4). Melting point: 39-41°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 13 aus 6-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol und 5-Brommethyl-3-methyl-isoxazol hergestellt. Das Produkt ist ölig.The title compound is prepared analogously to Example 13 from 6-[2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol and 5-bromomethyl-3-methyl-isoxazole. The product is oily.
0,44 g (0.01 Mol) Natriumhydrid (55-60%) werden mit Petrolether gewaschen und in 10 ml THF (rein) suspendiert. Dazu werden unter Rühren eine Lösung von 2,07 g (0.01 Mol) 2-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-ethanol in 40 ml THF (rein) getropft und das Gemisch 20 Minuten bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20°C abgekühlt und eine Lösung von 2,52 g (0.01 Mol) 5-Brommethyl-3-(4-tolyl)-isoxazol in 10 ml THF (rein) zugetropft. Es wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,4 g, Schmp.: 118-121°C.0.44 g (0.01 mol) of sodium hydride (55-60%) is washed with petroleum ether and suspended in 10 ml of THF (pure). A solution of 2.07 g (0.01 mol) of 2-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-ethanol in 40 ml of THF (pure) is added dropwise while stirring and the mixture is stirred for 20 minutes at 60°C. The reaction mixture is then cooled to 20°C and a solution of 2.52 g (0.01 mol) of 5-bromomethyl-3-(4-tolyl)-isoxazole in 10 ml of THF (pure) is added dropwise. The mixture is boiled under reflux for a further 3 hours. The solvent is then evaporated in a vacuum and the residue poured into ice water. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol. Yield: 2.4 g, mp: 118-121°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol und 5-Brommethyl-3-(4-tolyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 123-125°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 3-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol and 5-bromomethyl-3-(4-tolyl)-isoxazole. M.p.: 123-125°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 4-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol und 5-Brommethyl-3-(4-tolyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 83-85°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 4-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol and 5-bromomethyl-3-(4-tolyl)-isoxazole. M.p.: 83-85°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 5-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentanol und 5-Brommethyl-3-(4-tolyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 113-115°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentanol and 5-bromomethyl-3-(4-tolyl)-isoxazole. M.p.: 113-115°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 6-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol und 5-Brommethyl-3-(4-tolyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 88-92°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 6-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol and 5-bromomethyl-3-(4-tolyl)-isoxazole. M.p.: 88-92°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 2-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-ethanol und 5-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 124-126°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 2-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]ethanol and 5-bromomethyl-3-(4-chlorophenyl)isoxazole. M.p.: 124-126°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 3-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-propanol und 5-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 120-122°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 3-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propanol and 5-bromomethyl-3-(4-chlorophenyl)isoxazole. M.p.: 120-122°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 4-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol und 5-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 89-91°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 4-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-butanol and 5-bromomethyl-3-(4-chlorophenyl)-isoxazole. M.p.: 89-91°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 5-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentanol und 5-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 117-120°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentanol and 5-bromomethyl-3-(4-chlorophenyl)isoxazole. M.p.: 117-120°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 15 aus 6-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-hexanol und 5-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol hergestellt. Schmp.: 106-108°C.The title compound is prepared analogously to Example 15 from 6-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]hexanol and 5-bromomethyl-3-(4-chlorophenyl)isoxazole. M.p.: 106-108°C.
3,8 g (0.0117 Mol) 3-Chlor-4-(3-methyl-isoxazol-5-yl-methoxyethoxy)-benzimidomethyleste-r und 1,04 g (0.0117 Mol) 2-Aminobutanol werden unter Feuchtigkeitsausschluß 4 Stunden auf 120°C (Badtemperatur) erhitzt, das entstandene Produkt (Öl) über eine 80 g Kieselgel (Amicon-Grace, 70-200 µ)-Säule chromatographiert (erst mit Methylenchlorid dann mit Methylenchlorid-Methanol-Gemisch 99 : 1 eluiert). Nach Eindampfen des Lösungsmittels werden 2,1 g von dem erwünschten Produkt rein erhalten. Das Produkt ist ölig.3.8 g (0.0117 mol) of 3-chloro-4-(3-methyl-isoxazol-5-yl-methoxyethoxy)-benzimidomethyl ester and 1.04 g (0.0117 mol) of 2-aminobutanol are heated to 120°C (bath temperature) for 4 hours with exclusion of moisture, the resulting product (oil) is chromatographed on an 80 g silica gel (Amicon-Grace, 70-200 µ) column (eluted first with methylene chloride and then with a methylene chloride-methanol mixture 99:1). After evaporating the solvent, 2.1 g of the desired product are obtained in pure form. The product is oily.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 25 aus 3-Chlor-4-(3-methyl-isoxazol-5-yl-methoxypropoxy)-benzimidomethylest-er und 2-Aminobutanol hergestellt. Schmp.: 53-55°C.The title compound is prepared analogously to Example 25 from 3-chloro-4-(3-methyl-isoxazol-5-yl-methoxypropoxy)-benzimidomethyl ester and 2-aminobutanol. M.p.: 53-55°C.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 25 aus 3-Chlor-4-(3-methyl-isoxazol-5-yl-methoxybutoxy)-benzimidomethyleste-r und 2-Aminobutanol hergestellt. Das Produkt ist ölig.The title compound is prepared analogously to Example 25 from 3-chloro-4-(3-methyl-isoxazol-5-yl-methoxybutoxy)-benzimidomethyl ester and 2-aminobutanol. The product is oily.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 25 aus 3-Chlor-4-(3-methyl-isoxazol-5-yl-methoxypentyloxy)-benzimidomethyle-ster und 2-Aminobutanol hergestellt. Das Produkt ist ölig.The title compound is prepared analogously to Example 25 from 3-chloro-4-(3-methyl-isoxazol-5-yl-methoxypentyloxy)-benzimidomethyl ester and 2-aminobutanol. The product is oily.
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in in-vitro Versuchen geprüft. Dazu wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Verdünnungen zu Zellkulturen von Hela-Zellen in Mikrotiterplatten gegeben. Nach 3 Stunden wurden die Kulturen mit verschiedenen humanpathogenen Rhinoviren und anderen Picornaviren infiziert. 48-72 Stunden nach der Infektion wurde der Therapieerfolg anhand des cytopathogenen Effektes mikroskopisch und nach Neutralrotaufnahmen (Farbtest nach Finter) photometrisch bestimmt (Finter, N. B., in "Interferones" (N. B. Finter et al.), North Holland Publishing Co., Amsterdam (1966)). Die minimale Konzentration, bei der etwa die Hälfte der infizierten Zellen keinen cytopathogenen Effekt zeigen, wird als minimale Hemmkonzentration (MHK) betrachtet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle I
The antiviral effect of the compounds according to the invention was tested in in vitro experiments. For this purpose, the compounds according to the invention were added in various dilutions to cell cultures of Hela cells in microtiter plates. After 3 hours, the cultures were infected with various human pathogenic rhinoviruses and other picornaviruses. 48-72 hours after infection, the therapeutic success was determined microscopically based on the cytopathogenic effect and photometrically using neutral red images (Finter's color test) (Finter, NB, in "Interferones" (NB Finter et al.), North Holland Publishing Co., Amsterdam (1966)). The minimum concentration at which about half of the infected cells show no cytopathogenic effect is considered the minimum inhibitory concentration (MIC). The results are summarized in Table I. Table I
Claims (18)
in denen
A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 12 C-Atomen,
B eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
R² und/oder R³ Wasserstoff, F, Cl, Br, J, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 16 C-Atomen, der auch mit F, Cl, Br, J, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bis zu dreifach substituiert sein kann,
bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. 1. Isoxazole derivatives of formula I
in which
A is a branched or unbranched alkylene group having 2 to 12 C atoms,
B is a branched or unbranched alkylene group having 1 to 4 C atoms,
R¹ hydrogen, C1 -C6 alkyl or C1 -C4 alkoxy,
R² and/or R³ is hydrogen, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, C₁-C₄-alkyl or C₁-C₄-alkoxy and
R⁴ is hydrogen, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy or an aromatic hydrocarbon radical having up to 16 C atoms, which may also be substituted up to three times by F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, C₁-C₄-alkyl or C₁-C₄-alkoxy,
and their physiologically acceptable salts.
A ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen,
B ist eine Methylen- oder Ethylengruppe,
R¹ ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe,
R² und/oder R³ ist Wasserstoff, Cl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder ein Phenylrest, der mit bis zu drei C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen oder Chloratomen substituiert sein kann.
2. Isoxazole derivatives of formula I according to claim 1, characterized in that they have at least one of the following features:
A is a branched or unbranched alkylene chain with 2-6 C atoms,
B is a methylene or ethylene group,
R¹ is a C₁-C₃ alkyl group,
R² and/or R³ is hydrogen, Cl or C₁-C₃-alkyl,
R⁴ is a C₁-C₃ alkyl group or a phenyl radical which may be substituted by up to three C₁-C₃ alkyl groups or chlorine atoms.
A ist eine unverzweigte Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen,
B ist eine Methylengruppe,
R¹ ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe in 4-Stellung,
R² und/oder R³ ist Wasserstoff oder Cl in 2- bzw. 6-Stellung,
R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe in 3-Stellung oder eine Phenylgruppe, die in p-Stellung mit einer Methylgruppe substituiert sein kann.
3. Isoxazole derivatives of formula I according to claim 1, characterized in that they have at least one of the following features:
A is an unbranched alkylene chain with 2-6 C atoms,
B is a methylene group,
R¹ is a C₁-C₃ alkyl group in the 4-position,
R² and/or R³ is hydrogen or Cl in the 2- or 6-position,
R⁴ is a C₁-C₃ alkyl group in the 3-position or a phenyl group which may be substituted in the p-position with a methyl group.
in der die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
in der X F, Cl, Br oder J ist und R&sup4; und B die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, umsetzt. 4. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that a compound of formula II
in which the substituents have the meanings given in claim 1, with a compound of formula III
in which X is F, Cl, Br or I and R⁴ and B have the meanings given in claim 1.
mit einer Verbindung der Formel VII
zu einer Verbindung der Formel VIII
zu einer Verbindung der Formel X
zu einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1,
with a compound of formula VII
to a compound of formula VIII
to a compound of formula X
to a compound of formula I according to claim 1,
in der die Substituenten R² bis R&sup4;, A und B die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben. 7. Compounds of formula X
in which the substituents R² to R⁴, A and B have the meanings given in claim 1.
in der die Substituenten R² bis R&sup4; sowie A und B die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, sowie deren Säureadditionssalze. 9. Compounds of formula XII
in which the substituents R² to R⁴ and A and B have the meanings given in claim 1, and their acid addition salts.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883825170 DE3825170A1 (en) | 1988-07-23 | 1988-07-23 | Substituted 5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxyalkyleneoxyalkyl]-isoxazoles, process, and 5-(phenoxyalkylenoxyalkyl)isoxazoles as intermediates, for their preparation and their use for the control of diseases which are caused by infection with viruses |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DE19883825170 DE3825170A1 (en) | 1988-07-23 | 1988-07-23 | Substituted 5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxyalkyleneoxyalkyl]-isoxazoles, process, and 5-(phenoxyalkylenoxyalkyl)isoxazoles as intermediates, for their preparation and their use for the control of diseases which are caused by infection with viruses |
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|---|---|
| DE3825170A1 true DE3825170A1 (en) | 1990-01-25 |
Family
ID=6359463
Family Applications (1)
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| DE19883825170 Withdrawn DE3825170A1 (en) | 1988-07-23 | 1988-07-23 | Substituted 5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxyalkyleneoxyalkyl]-isoxazoles, process, and 5-(phenoxyalkylenoxyalkyl)isoxazoles as intermediates, for their preparation and their use for the control of diseases which are caused by infection with viruses |
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| DE (1) | DE3825170A1 (en) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| US5112825A (en) * | 1989-05-16 | 1992-05-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antirhinoviral heteroamine-substituted pyridazines |
| US7473711B2 (en) | 2004-04-22 | 2009-01-06 | Pfizer Inc. | Androgen modulators |
| US7507860B2 (en) | 2004-04-13 | 2009-03-24 | Pfizer Inc. | Androgen modulators |
| US7576128B2 (en) | 2004-02-13 | 2009-08-18 | Pfizer Inc. | Androgen receptor modulators |
| US7670613B2 (en) | 2004-07-08 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Androgen modulators |
| US7674819B2 (en) | 2005-05-05 | 2010-03-09 | Warner-Lambert Company Llc | Androgen modulators |
| US8624025B2 (en) | 2000-12-18 | 2014-01-07 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| JP2019006688A (en) * | 2017-06-21 | 2019-01-17 | オイケム合同会社 | Oxazoline compound, crosslinker and resin composition |
-
1988
- 1988-07-23 DE DE19883825170 patent/DE3825170A1/en not_active Withdrawn
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