DE3822074A1 - 2-oxo-1-(((substituiertes sulfonyl)-amino)-carbonyl)-acetidine - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue 2-oxo-1-[[(substituiertes
Sulfonyl)-amino]-carbonyl]-acetidine, die antibakterielle Wirksamkeit
aufweisen.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel
I,
und ihre physiologisch verträglichen Salze, in der
R einen der Reste
bedeutet,
R₁ einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest darstellt,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten oder einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder einen der Reste der Formeln
R₁ einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest darstellt,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten oder einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder einen der Reste der Formeln
darstellt,
X₁ eine Azido-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituiertes Phenyl)- carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substistuiertes Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe, oder einen der Reste
X₁ eine Azido-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituiertes Phenyl)- carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substistuiertes Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe, oder einen der Reste
bedeutet,
X₂ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituiertes Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt,
einer der Reste X₃ und X₄ ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, oder X₃ und X₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest darstellen,
X₅ eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-Carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)- alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (substituiertes Amino)-carbonyl- oder Cyanogruppe bedeutet, X₆ und X₇ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, oder X₆ ein Wasserstoffatom ist und X₇ eine Amino-, substituierte Amino-, Alkanoylamino- oder Alkoxygruppe darstellt, oder X₆ und X₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, A eine der Gruppen
-CH=CH-, -(CH₂) m -, -(CH₂) m -O-, -(CH₂) m -NH- oder -CH₂-S-CH₂-;
m den Wert 0, 1 oder 2 hat,
A₁ eine Einfachbindung oder eine der Gruppen
X₂ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituiertes Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt,
einer der Reste X₃ und X₄ ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, oder X₃ und X₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest darstellen,
X₅ eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-Carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)- alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (substituiertes Amino)-carbonyl- oder Cyanogruppe bedeutet, X₆ und X₇ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, oder X₆ ein Wasserstoffatom ist und X₇ eine Amino-, substituierte Amino-, Alkanoylamino- oder Alkoxygruppe darstellt, oder X₆ und X₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, A eine der Gruppen
-CH=CH-, -(CH₂) m -, -(CH₂) m -O-, -(CH₂) m -NH- oder -CH₂-S-CH₂-;
m den Wert 0, 1 oder 2 hat,
A₁ eine Einfachbindung oder eine der Gruppen
darstellt, und
A₂ eine Einfachbindung oder eine der Gruppen
A₂ eine Einfachbindung oder eine der Gruppen
bedeutet.
Der 4-, 5-, 6- oder 7gliedrige heterocyclische Ring in der Bedeutung
von R₂ und R₃ wird nachstehend als RX bezeichnet.
Die vorstehenden Symbole (z. B. A₁ und A₂) werden zur Darstellung
von Gruppen aus mehreren Atomen verwendet. Diese Gruppen
werden in die Strukturformeln in der angegebenen Reihenfolge,
d. h. von links nach rechts eingefügt. Beispielsweise ist ein
Rest der Formel
in der A₁ die Gruppe
bedeutet und A₂ eine Einfachbindung
darstellt, ein Rest der Formel
nicht dagegen ein Rest der Formel
Nachstehend sind Definitionen für die verschiedenen Begriffe
angegeben, die zur Beschreibung der β-Lactame der Erfindung
verwendet werden. Diese Definitionen bezeichnen die Begriffe
entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe, solange
nicht in bestimmten Fällen eine andere Definition gegeben wird.
Die Begriffe "Alkylrest" und "Alkoxyrest" bezeichnen unverzweigte
und verzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
sind bevorzugt.
Die Begriffe "Cycloalkylrest" und "Cycloalkenylrest" bezeichnen
Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "substituierter Alkylrest" betrifft Alkylreste, die
mit mindestens einer (vorzugsweise 1, 2 oder 3) Azido-, Amino-
(-NH₂)-, Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, (substituiertes
Phenyl)-oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, (substituiertes
Phenyl)-thio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste
substituiert sind.
Die Begriffe "Alkanoylrest", "Alkenylrest" und "Alkinylrest"
bezeichnen unverzweigte und verzweigte Reste, wobei Reste mit
2 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Fluor-, Chlor-, Brom-
und Jodatome.
Der Begriff "substituierter Phenylrest" bezeichnet Phenylgruppen,
die mit 1, 2 oder 3 Aminogruppen (-NH₂), Halogenatomen,
Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Alkanoyl-
oxy-, Aminocarbonyl- oder Carboxygruppen substituiert sind.
Der Ausdruck "4-, 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer
Ring", bezeichnet substituierte und unsubstituierte aromatische
und nicht aromatische Reste, die ein oder mehrere
(vorzugsweise 1, 2 oder 3) Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome
enthalten.
Beispiele für diese Substituenten sind Oxogruppen (=O),
Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-,
C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Phenyl-,
substituiertes Phenyl-, 2-Furfurylidenamino
Benzylidenamino- und substituierte C1-4-Alkylreste.
Eine Art von 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen
Ringen sind die "Heteroarylreste". Der Begriff "Heteroarylrest"
bezeichnet solche 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen
Ringe, die aromatisch sind.
Beispiele für Heteroarylreste sind substituierte und unsubstituierte
Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-,
1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-,
Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen.
Beispiele für nicht-aromatische heterocyclische Ringe, d. h.
vollständig oder teilweise gesättigte heterocyclische Reste,
sind substituierte und unsubstituierte Acetidinyl-, Oxetanyl-,
Thiethanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-,
Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl-
und Hexahydroazepinylreste.
Beispiele für substituierte 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen
heterocyclische Reste sind die 1-Alkyl-3-azetidinyl-, -2-Oxo-
1-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-,
3-Benzylidenamino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-oxo-1-
imidazolidinyl-, 3-Phenyl (oder substituiertes Phenyl)-2-oxo-
1-imidazolidinyl-, 3-Benzyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-(2-
Aminoäthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-oxo-1-
imidazolidinyl-, 3-[(Alkoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl-,
3-[2-[(Alkoxycarbonyl)-amino]äthyl]-2-oxo-1-imidazolidinyl-,
2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-oxazolidinyl-,
4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl-, 2-Oxo-1-hexahydroazepinyl-,
2-Oxo-3-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-tetrahydrofuranyl-, 2,3-Dioxo-1-
piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl-2,3-dioxo-1-
piperazinyl- und 4-Phenyl-2,3-dioxo-1-poperazinylgruppe.
Der Begriff "substituierter Aminorest" betrifft Reste der
Formel -NX₈X₉, in denen X₈ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-,
Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, oder (substituiertes
Phenyl)-alkylrest bedeutet und X₉ ein Alkyl-, Phenyl-,
substituierter Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-
alkyl-, Hydroxy-, Cyano-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Amino-
(-NH₂)-Rest ist.
Der Begriff "Acyl" steht für alle organischen Reste, die von
einer organischen Säure (d. h. einer Carbonsäure) durch Entfernung
der Hydroxylgruppe erhalten werden. Bestimmte Acylreste
sind natürlich bevorzugt, aber diese Bevorzugung sollte
nicht als Begrenzung des Erfindungsbereichs angesehen werden.
Beispielhafte Acylreste sind solche Acylreste, die in der
Vergangenheit zur Acylierung von β-Lactam-Antibiotika einschließlich
6-Aminopenicillansäure und Derivaten davon und
von 7-Aminocephalosporansäure und Derivaten davon verwendet
wurden,vgl. beispielsweise "Cephalosporins and Penicillins",
herausgegeben von Flynn, Academic Press (1972), DE-OS
2 716 677, BE-PS 8 67 994, US-PS 41 52 432, US-PS 39 71 778,
US-PS 41 72 199 und GB-PS 13 48 894. Die folgende Aufzählung
verschiedener Acylreste gibt weitere Beispiele für den Begriff
"Acyl", sie soll aber nicht als Beschränkung des Begriffes
gesehen werden. Beispiele für Acylreste sind die folgenden:
(a) Aliphatische Reste mit der allgemeinen Formel
in der RA einen Alkylrest, Cycloalkylrest, Alkoxyrest, Alkenylrest,
Cycloalkenylrest oder einen Cyclohexadienylrest bedeutet,
oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, die mit einem
oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-,
Alkylthio- oder Cyanomethylresten substituiert sind.
(b) Carbocyclische aromatische Reste mit der allgemeinen Formel
in denen n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, Rb, Rc und Rd jeweils
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine
Hydroxylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethylgruppe,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminomethylgruppe
bedeuten, und Re eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe,
ein Carboxylsalz, eine geschützte Carboxylgruppe,
eine Formyloxygruppe, ein Sulfonsalz, ein Sulfonaminosalz,
eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazinogruppe, einen
Alkylhydrazinorest, eine Phenylhydrazinogruppe oder einen
[(Alkylthio)-thioxomethyl]-thiorest bedeutet.
Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste sind solche
mit den Formeln
wobei Re vorzugsweise ein Carboxylsalz oder ein Sulfonsalz
ist, und
wobei Re vorzugsweise ein Carboxylsalz oder ein Sulfonsalz
ist.
(c) Heteroaromatische Reste der allgemeinen Formeln
in denen n den Wert 0, 1, 2 oder 3 aufweist, Re die vorstehend angegebene
Bedeutung hat, und Rf einen substituierten oder unsubstituierten
5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring
mit 1, 2, 3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Stickstoff-, Sauerstoff-
und Schwefelatomen bedeutet. Beispiele für heterocyclische
Ringe sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl,
Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl und
Tetrazolyl. Beispiele für Substituenten sind Halogen, Hydroxyl,
Nitro, Amino, geschützte Amino, Cyano, Trifluormethyl,
C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder
Bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind die Reste der
vorstehenden Formeln, in denen Rf einen 2-Amino-4-thiazolyl-,
2-Amino-5-halo-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-
1,2,4-thiadiazol-3-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-
Aminopyridin-2-yl-Rest bedeutet.
(d) [[(4-Substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-
amino]-arylacetylreste der allgemeinen Formel
in der Rg einen aromatischen Rest bedeutet (einschließlich
carbocyclischer aromatischer Reste, wie die der allgemeinen
Formel
und heteroaromatischer Reste, wie sie in der Definition von
Rf eingeschlossen sind), und Rh einen Alkylrest, substituierten
Alkylrest, wobei der Alkylrest mit einem oder mehreren
Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen
substituiert ist, einen Arylmethylenaminorest (d. h. -N=CH-Rg,
wobei Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat), einen
Arylcarbonylaminorest (d. h.
wobei Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einen
Alkylcarbonylaminorest darstellt.
Bevorzugte [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-
carbonyl]-amino]-arylacetylreste sind die, in denen Rh eine
Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe
bedeutet.
(e) (Substituierte Oximino)-arylacetylreste der allgemeinen
Formel
in der Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Ri ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen
Rest
eine 2-Pyrrazolylmethylgruppe, eine (2-Oxo-3-pyrrolidinyl)-
methylgruppe, einen Alkylaminocarbonylrest, einen Arylaminocarbonylrest
(d. h.
wobei Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einen
substituierten Alkylrest darstellt (wobei der Alkylrest mit
einem oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino-,
Mercapto-, Alkylthio-, einem durch Rg definierten aromatischen
Rest, Carboxyl- (einschließlich der Salze davon), Amido-, Alkoxycarbonyl-,
Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-,
Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-
(phenylmethoxy)-phosphinyl-, Dialkoxyphosphinyl- oder Tetrazolylresten
substituiert ist).
Bevorzugte (substituierte Oxyimino)-arylacetylreste sind
solche, in denen Rg eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet.
Ebenso bevorzugt sind die Gruppen, in denen Ri eine Methyl-,
Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-äthyl-, 1-Carboxy-1-methyl
äthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe bedeutet.
(f) (Acylamino-arylacetylreste der allgemeinen Formel
in der Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Rj
einen Rest
eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest, einen Cyanoalkylaminorest,
eine Amidogruppe, einen Alkylamidorest, einen Cyanoalkylamidorest
oder die Reste
bedeutet.
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylreste der vorstehenden Formel
sind solche Reste, in denen Rj eine Amino- oder Amidogruppe
bedeutet. Ebenso bevorzugt sind die Reste, in denen
Rg eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe darstellt.
(g) [[[3-Substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-
amino]-arylacetylreste der allgemeinen Formel
in der Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Rk ein
Wasserstoffatom, einen Alkylsulfonylrest, Arylmethylenaminorest
(d. h. -N=CH-Rg, wobei Rg die vorstehend angegebene Bedeutung
hat),
(wobei Rm ein Wasserstoffatom, einen
Alkylrest oder einen mit Halogen substituierten Alkylrest bedeutet),
einen wie vorstehend durch Rg definierten aromatischen
Rest, einen Alkylrest oder einen substituierten Alkylrest,
wobei der Alkylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen,
Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert
ist, bedeutet.
Bevorzugte [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]carbonyl]-
amino]-arylacetylreste der vorstehenden Formel sind solche
Reste, in denen Rg eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Reste, in denen Rk ein Wasserstoffatom,
eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder
2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Erfindung bilden basische
Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen
Basen, die auch innerhalb des Bereichs der Erfindung liegen.
Solche Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze,
Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin,
Benzathin, N-Methyl-D-glucamin oder Hydrabamin. Die
pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl
auch die anderen Salze wertvoll sind, z. B. für die Isolierung
oder Reinigung des Produkts.
Einige der Verbindungen der Erfindung können
aus wasserhaltigen Lösungsmitteln kristallisiert oder umkristallisiert
werden. In diesen Fällen kann Hydratwasser gebildet
werden. Die Erfindung umfaßt stöchiometrische Hydrate
ebenso wie Verbindungen, die variable Mengen von Wasser enthalten,
das durch Verfahren wie z. B. Lyophilisation entsteht.
Die β-Lactame der allgemeinen Formel I enthalten mindestens
ein chirales Zentrum, das Kohlenstoffatom in 3-Stellung des
β-Lactamkernes, an das der Acylaminosubstituent (R₁-NH) geknüpft
ist. Die Erfindung ist auf die β-Lactame gerichtet,
welche vorstehend beschrieben wurden, wobei die Stereochemie
am chiralen Zentrum in der 3-Stellung des β-Lactamkernes die
gleiche ist wie die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 6-
Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline (beispielsweise
Penicillin G) und wie die Konfiguration am Kohlenstoffatom
in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine
(beispielsweise Cephamycin C). Zum Bereich der Erfindung
gehören auch racemische Gemische, die die vorstehend beschriebenen
β-Lactame enthalten.
Die β-Lactame der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch
verträglichen Salze weisen Wirksamkeit gegen grampositive
und gram-negative Organismen auf. Die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen können als Mittel zur Bekämpfung
bakterieller Infektionen, einschließlich Harnweg-
und Atemweginfektionen, in Säugern, wie Haustieren (beispielsweise
Hunde, Katzen, Kühe oder Pferde) und Menschen verwendet
werden.
Zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in Säugern kann eine
erfindungsgemäß hergestellte Verbindung einem behandlungsbedürftigen
Säuger in einer Menge von etwa 1,4 mg/kg/Tag bis
etwa 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 14 mg/kg/Tag bis etwa
100 mg/kg/Tag verabreicht werden. Alle Verabreichungsarten,
die bisher zur Gabe von Penicillin und Cephalosporinen am
Infektionsherd verwendet wurden, können auch für die erfindungsgemäß
hergestellten β-Lactame eingesetzt werden. Solche
Verfahren sind die orale, intravenöse, intramuskuläre und
die Gabe als Suppositorium.
Die β-Lactame der allgemeinen Formel I können aus einem in
Stellung 3 geschützten Amino-2-azetidinon der allgemeinen
Formel II
hergestellt werden. In der allgemeinen Formel II und im weiteren
Verlauf der Beschreibung bedeutet das Symbol "R₄" eine
Aminoschutzgruppe. Diese Gruppen sind auf dem Gebiet der β-
Lactamchemie gut bekannt und es ist nicht entscheidend, welche
Gruppe gewählt wird. Beispiele sind die Benzyloxycarbonylgruppe,
Tritylgruppe und tert.-Butoxycarbonylgruppe. Die Umsetzung
eines β-Lactams der allgemeinen Formel II mit einem
Isocyanat der allgemeinen Formel III
O=C=N-SO₂-Y, (III)
in der Y eine Abgangsgruppe wie Chlor ist, ergibt die entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel IV
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester, Tetrahydrofuran,
Dimethoxyäthan, Dichlormethan, Acetonitril oder Gemischen dieser
Lösungsmittel durchgeführt. Der Ersatz der Abgangsgruppe
Y durch die gewünschte Gruppe R kann unter Verwendung eines
geeigneten Nucleophils der allgemeinen Formel V
RH (V)
erreicht werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, wobei die entsprechende Verbindung mit der allgemeinen Formel VI
erreicht werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, wobei die entsprechende Verbindung mit der allgemeinen Formel VI
erhalten wird.
In einer anderen Ausführungsform erfolgt der Ersatz der Abgangsgruppe
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV mit einer geschützten Form einer Verbindung der
allgemeinen Formel V. Nach der Ersatzreaktion können die
Schutzgruppen nach bekannten Methoden entfernt werden, so
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten wird.
Geschützte Formen einer Verbindung der allgemeinen Formel V
und aller hier beschriebenen Reaktanten, die eine 3-Hydroxy-
4-pyridongruppe enthalten, sind die Verbindungen, in denen
die Hydroxylgruppe und der Ringstickstoff geschützt sind und
Verbindungen, in denen beide Pyridon-Sauerstoffatome geschützt
sind. Beispielhafte Schutzgruppen sind Silyl, wie Trimethylsilyl,
Benzyl und Acyl, wie Acetyl. Wenn Silyl verwendet wird,
kann eine spätere Entfernung der Schutzgruppe durch Hydrolyse
oder Fluorid-vermittelte Spaltung erfolgen. Wenn
Benzyl verwendet wird, kann eine spätere Entfernung der
Schutzgruppe durch Hydrogenolyse erfolgen. Wenn Acyl verwendet
wird, kann eine spätere Entfernung der Schutzgruppe durch
Hydrolyse erfolgen.
Die Entfernung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der
allgemeinen Formel VI unter Verwendung üblicher Methoden ergibt
die entsprechende wichtige Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel VII
oder ein Salz davon. Das Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe
hängt natürlich von der jeweiligen Schutzgruppe R₄
ab. Wenn beispielsweise R₄ eine tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe
ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe durch Behandlung
einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer
Säure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, erfolgen.
Wenn beispielsweise R₄ eine Benzyloxycarbonylschutzgruppe
ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe durch katalytische
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI erfolgen.
In einer anderen Ausführungsform kann die R₄-Schutzgruppe
gleichzeitig mit den anderen Pyridonschutzgruppen sofort
nach der vorstehend beschriebenen Ersatzreaktion erfolgen.
Zur Umwandlung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel
VII zu dem entsprechenden Produkt der allgemeinen Formel I
können übliche Acylierungsmethoden verwendet werden. Beispielhafte
Verfahren sind die Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel VII mit einer Carbonsäure R₁-OH oder dem
entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder dem Carbonsäureanhydrid.
Die Umsetzung mit einer Carbonsäure erfolgt leicht
in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid
und eines Stoffes, der einen aktiven Ester in situ bilden
kann, eine N-Hydroxybenzotriazol. Wenn der Acylrest R₁ reaktive
funktionelle Gruppen, wie Amino- oder Carboxylgruppen
enthält, kann es notwendig sein, zunächst diese funktionellen
Gruppen zu schützen und dann erst die Acylierungsreaktion
durchzuführen, um schließlich vom erhaltenen Produkt die
Schutzgruppen zu entfernen.
Eine andere Ausführungsform zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I besteht in der Acylierung gemäß den
vorstehend beschriebenen Acylierungsverfahren eines 3-Amino-
2-azetidinons der allgemeinen Formel VIII
zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX
In der 1-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
kann unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren
eine
eingeführt werden, um
die entsprechenden Produkte der allgemeinen Formel I zu erhalten.
Wenn die Acylseitenkette R₁ reaktive funktionelle
Gruppen, wie Aminogruppen, enthält, kann es notwendig sein,
zunächst diese funktionellen Gruppen zu schützen, dann die
Addition der Aktivierungsgruppe in der 1-Stellung durchzuführen
und schließlich vom erhaltenen Produkt die Schutzgruppen
zu entfernen.
Eine weitere Synthese zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I umfaßt die Verwendung eines 3-Azido-2-azetidinons
der allgemeinen Formel X
In der 1-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel X
kann unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren
eine
eingeführt werden, um
die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XI
zu erhalten. Die Reduktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen
Formel XI ergibt das entsprechende Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel VII.
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung, beispielsweise
mit Palladium auf Aktivkohle oder Platinoxid, erfolgen
oder durch Reduktionsmittel, wie Zink oder Triphenylphosphin.
Wie vorstehend beschrieben, können aus diesen wichtigen Zwischenprodukten
(Verbindungen der allgemeinen Formel VII) unter
Verwendung üblicher Acylierungsverfahren die Produkte der
allgemeinen Formel I erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform kann ein 3-Azido-2-azetidinon
der allgemeinen Formel X zum entsprechenden 3-Amino-2-
azetidinon der allgemeinen Formel VIII
reduziert werden. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung,
beispielsweise mit Palladium auf Aktivkohle oder
Platinoxid, erfolgen oder mit Reduktionsmitteln, wie Zink
oder Triphenylphosphin. Ein 3-Amino-2-azetidinon der allgemeinen
Formel VIII kann, wie vorstehend beschrieben, (d. h. zunächst
Acylierung und dann Behandlung, wie vorstehend beschrieben,
zur Einführung einer
in der 1-Stellung) zu den Produkten der allgemeinen Formel I
umgesetzt werden.
In einer weiteren Synthese zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome
bedeuten, verwendet man eine 6-Acylaminopenicillansäure
der allgemeinen Formel XII
oder ein Salz davon als Ausgangsstoff. Durch Anpassung von
in der Literatur beschriebenen Verfahren erhält man aus der
entsprechenden 6-Acylaminopenicillansäure der allgemeinen Formel
XII das 3-Acylamino-2-azetidinon, vgl. Chem. Soc. Special
Publication Nr. 28, (1977), S. 288, "The Chemistry of
Penicillins", Princeton University Press, S. 257, und
Synthesis, 494 (1977).
Wie in der Literatur beschrieben, kann 6-Acylaminopenicillansäure
oder ein Salz davon durch Reduktion mit Raney-Nickel
entschwefelt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen
Formel XIII erhält
Die Umsetzung kann in Wasser unter Rückflußbedingungen durchgeführt
werden.
Der Ersatz der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen
Formel XIII durch eine Acetatgruppe und eine anschließende
Hydrolyse ergeben das entsprechende 3-Acylamino-2-azetidinon
mit der allgemeinen Formel XIV
Die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
mit Kupfer-II-acetat und Bleitetraacetat in einem organischen
Lösungsmittel wie Acetonitril ersetzt die Carboxylgruppe
durch eine Acetatgruppe. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung
kann mit Kaliumcarbonat in Gegenwart von Natriumborhydrid
erfolgen.
In der 1-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
kann eine
gemäß den vorstehend
beschriebenen Verfahren eingeführt werden, wobei man Produkte
der allgemeinen Formel I erhält, in der R₂ und R₃ jeweils ein
Wasserstoffatom bedeuten.
Eine andere Ausführungsform der vorstehend beschriebenen
Synthesewege zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome
bedeuten, besteht in der Entschwefelung von 6-Aminopenicillansäure,
der Acylierung der erhaltenen Verbindung zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel XIII und der weiteren Umsetzung
gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren zu einem
3-Acylamino-2-azetidinon der allgemeinen Formel XIV und anschließend
einem Produkt der allgemeinen Formel I.
Die Azetidinone der allgemeinen Formel I können auch aus
Aminosäure der allgemeinen Formel XV
hergestellt werden. Die Aminogruppe wird zunächst mit einer
Schutzgruppe R₄ wie tert.-Butoxycarbonyl geschützt. Die
Carboxylgruppe der geschützten Aminosäure wird dann mit einem
Amin der allgemeinen Formel XVI
Z-O-NH₂ (XVI)
in Gegenwart eines Carbodiimids umgesetzt, wobei Z einen Alkylrest,
eine Benzylgruppe oder eine Triphenylmethylgruppe bedeutet,
so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII
erhält
Die Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
XVII wird mit einem Reagens wie Methansulfonylchlorid oder
Pyridin-SO₃-Komplex in eine Abgangsgruppe ("OL") umgewandelt.
Die vollständig geschützte Verbindung der allgemeinen Formel
XVIII
wird durch Behandlung mit einer Base wie Kaliumcarbonat
cyclisiert. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel und Wasser unter Rückflußbedingungen und führt
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX
In einer anderen Ausführungsform kann die Cyclisierung einer
Verbindung der allgemeinen Formel XVII erfolgen, ohne daß zunächst
die Hydroxylgruppe in eine Abgasgruppe umgewandelt
wird. Die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
XVII mit Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat ergibt
eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX.
Beispielhafte Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der
allgemeinen Formel XVIII zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel XIX sind in J. Amer. Soc., 102 (1980), 7026,
und in J. Org. Chem., 47 (1982), 5160, beschrieben.
Beide vorstehend beschriebenen Verfahren zum Ringschluß einer
Verbindung der allgemeinen Formel XVII führen zur Inversion
der Stereochemie am Kohlenstoffatom, das die Reste R₂ und R₃
trägt, wenn R₂ und R₃ nicht gleich sind.
Die Entfernung der Schutzgruppe von der 1-Stellung eines
Azetidinons der allgemeinen Formel XIX kann durch Reduktion mit
Natrium erfolgen, wenn Z ein Alkylrest ist, und führt zu einem
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, wobei mindestens
einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist. Wenn Z
eine Benzylgruppe ist, führt die katalytische Hydrierung,
beispielsweise mit Palladium-auf-Aktivkohle, zunächst zur
entsprechenden N-Hydroxyverbindung, welche nach Behandlung
mit Titantrichlorid ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
II ergibt. Wenn Z eine Triphenylmethylgruppe ist, führt
die Behandlung mit Ameisensäure oder 70prozentiger Essigsäure/
Wasser zunächst zur entsprechenden N-Hydroxyverbindung.
In der 1-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
kann gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren eine
eingeführt werden. Von der erhaltenen
Verbindung können die Schutzgruppen abgespalten werden,
und sie kann acyliert werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet
und A₁ und A₂ jeweils eine Einfachbindung darstellen, können durch Umsetzung eines silysierten Derivats von Imidazolidin- 2,4-dion oder dem mit einer starken nicht nucleophilen Base gebildeten Anion von Imidazolidin-2,4-dion mit einem aktivierten, in geeigneter Weise geschützten Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XX
und A₁ und A₂ jeweils eine Einfachbindung darstellen, können durch Umsetzung eines silysierten Derivats von Imidazolidin- 2,4-dion oder dem mit einer starken nicht nucleophilen Base gebildeten Anion von Imidazolidin-2,4-dion mit einem aktivierten, in geeigneter Weise geschützten Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XX
hergestellt werden, wobei man nach der Entfernung der Schutzgruppe
die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
XXI
erhält. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan
oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Die Säure der allgemeinen
Formel XX kann mit Dicyclohexylcarbodiimid oder einer
Kombination von Dicyclohexylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol
aktiviert werden. Ein aktiviertes und in geeigneter
Weise geschütztes Derivat einer Verbindung der allgemeinen
Formel XX kann auch das entsprechende Säurechlorid sein, daß
mit Reagenzien wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid,
Oxalylchlorid oder Triphenylphosphin-Tetrachlorkohlenstoff
hergestellt wurde, oder ein gemischtes Anhydrid, das mit
Reagenzien wie Diphenylphosphorylchlorid, Pivaloylchlorid
oder Isobutylchloroformat hergestellt wurde.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XX, kann gemäß den in der
Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, vgl.
Helv. Chem. Acta, 43 (1960), S. 469 und J. Med. Chem.,
17 (1974), S. 1.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁ eine Einfachbindung darstellt und A₂ -NH- ist,
können durch Umsetzung eines aktivierten und gegebenenfalls geschützten
Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
mit 1-Aminoimidazolidin-2,4-dion hergestellt werden, wobei
man nach der Entfernung der Schutzgruppe die Verbindung der
allgemeinen Formel XXII
erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁ eine Einfachbindung darstellt und A₂ -CH₂-CH₂-NH-
bedeutet, können durch Umsetzung eines aktivierten und gegebenenfalls
geschützten Derivats einer Verbindung der allgemeinen
Formel XX mit 1-(2-Aminoäthyl)-imidazolidin-2,5-dion
hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppe
eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII
erhält.
Die Nucleophile der Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁ eine Einfachbindung darstellt und A₂
ist, können durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXIV
mit einer silylierten Form des Imidazolidin-2,4-dions, dem
mit einer starken, nicht nucleophilen Base gebildeten Anion
von Imidazolidin-2,4-dion oder mit Imidazolidin-2,4-dion in
Gegenwart einer organischen Base hergestellt werden, wobei man
die Verbindung der Formel XXV
erhält. Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel
XXV ergibt die Verbindung der Formel XXVI
welche mit einem aktivierten und gegebenenfalls geschützten
Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XX gekuppelt
werden kann, wobei man nach der Entfernung der Schutzgruppen
eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVII
erhält.
In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel
XXVI durch Umsetzen von 1-(Chlorcarbonyl) -imidazolidin-
2,5-dion mit tert.-Butoxycarbonyl-geschütztem Hydrazin zur
Verbindung der Formel XXVIII
und anschließende Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung
der Formel XXVIII hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁
ist und A₂ eine Einfachbindung darstellt,
können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
XXIX
die in geeigneter Weise geschützt ist, mit Hexamethyldisilazan
hergestellt werden, wobei man nach Hydrolyse und Entfernung
der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX
erhält.
Die in geeigneter Weise geschützten Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIX können durch Umsetzung einer silylierten Form
einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI, die gegebenenfalls
geschützt ist, mit Phosgen hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen
Formel XXX durch Umsetzung einer geschützten Form einer
Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit Chlorsulfonylisocyanat
und anschließender Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts
und Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁
ist und A₂ -NH- bedeutet, können durch Umsetzung einer silylierten
Form der Verbindung der allgemeinen Formel XXXI
in der das Symbol Prot eine Aminoschutzgruppe, wie tert.-Butoxycarbonyl-
oder Benzyloxycarbonyl bedeuten kann, mit Phosgen
hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen
Formel XXXII
erhält, die mit Hexamethylsilazan umgesetzt werden kann, wobei
man nach Entfernung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel
XXXIII
erhält.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel XXXIII mit einer gegebenenfalls
geschützten, aktivierten Form einer Verbindung der
allgemeinen Formel XX ergibt nach Entfernung der Schutzgruppe
eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der
Formel XXXIII durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXXV
mit Chlorsulfonylisocyanat hergestellt werden, wobei man
nach Hydrolyse die Verbindung der Formel XXXVI
erhält.
Die Behandlung dieser Verbindung mit wäßriger Säure ergibt
ein Salz der Verbindung der Formel XXXIII.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁
darstellt, können
durch Entfernung der Schutzgruppe von 1-(Aminocarbonyl)-3-
[2-[[(tert.-butoxy)-carbonyl]-amino]äthyl]-imidazolidin-2,5-
dion und Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer aktivierten
Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, die
gegebenenfalls geschützt ist, hergestellt werden, wobei man
nach Entfernung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen
Formel XXXVII
erhält.
Die Nucleophile der Formel V, in der R den Rest
in der R den Rest
bedeutet, können
durch Umsetzung einer silylierten Form einer Verbindung der allgemeinen
Formel XXVII, die gegebenenfalls geschützt ist, mit
Phosgen, und anschließend Hexamethyldisilazan erhalten werden,
wobei man nach Hydrolyse und Entfernung der Schutzgruppen eine
Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII
erhält.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen
Formel XXXVIII durch Umsetzung einer geschützten Form
einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII mit Chlorsulfonylisocyanat
und anschließender Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts
und Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt
werden. In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung
der Formel XXV mit Chlorsulfonylisocyanat und anschließender
Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts umgesetzt werden,
wobei man die Verbindung der Formel XXXIX
erhält.
Die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel
XXXIX durch Hydrogenolyse ergibt die Verbindung der Formel
XL
welche mit einem aktivierten und gegebenenfalls geschützten
Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XX gekuppelt
werden kann, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppe eine
Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁ -NH- ist und A₂ eine Einfachbindung darstellt,
können durch Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
XLIa
an eine aktivierte Form einer Verbindung der allgemeinen Formel
XX, die gegebenenfalls geschützt ist, und anschließende
Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt werden, wobei man eine
Verbindung der allgemeinen Formel XLIb
erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁ -NH- ist und A₂ -NH- darstellt, können durch
Kupplung eines einfach geschützten (vorzugsweise mit tert.-
Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl) Derivats von 1,3-(Diamino)-
imidazolidin-2,5-dion mit einer aktivierten Form einer
Verbindung der allgemeinen Formel XX, die gegebenenfalls geschützt
ist, und anschließender Entfernung der Schutzgruppen
hergestellt werden, wobei man die Verbindung der allgemeinen
Formel XLII
erhält.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen
Formel XLII durch Nitrosierung einer geschützten Form
einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII und anschließender
Reduktion der Nitrosogruppe und Abspaltung der Schutzgruppen
gebildet werden.
Die Nucleophile der Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁ -NH- ist und A₂ -CH₂-CH₂-NH- darstellt, können
durch Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
XXIII, die in geeigneter Weise geschützt ist, hergestellt werden,
wobei man eine in geeigneter Weise geschützte Verbindung
der allgemeinen Formel XLIII
erhält und, wenn man diese Verbindung reduziert, und die
Schutzgruppen entfernt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
XLIV
erhält.
Die Nucleophile der Formel V, in der R den Rest
bedeutet,
A₁ -NH- ist und A₂
A₁ -NH- ist und A₂
darstellt, können durch Nitrosierung, Reduktion und Entfernung
der Schutzgruppen von einem geschützten Derivat einer Verbindung
der allgemeinen Formel XXVII hergestellt werden.
Die erhaltene Verbindung weist die allgemeine Formel XLV
auf.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen
Formel XLV durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel XXXI mit Phosgen gebildet werden, wobei man
eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVI
erhält, welche bei Umsetzung mit einem einfach geschützten
Hydrazin in Gegenwart einer Base die Verbindung der allgemeinen
Formel XLVII
ergibt (die beiden Schutzgruppen müssen verschieden sein).
Die selektive Entfernung der Hydrazid-Schutzgruppe ergibt
eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVIII
Die Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel XLVIII
mit einer aktivierten, gegebenenfalls geschützten Form einer
Verbindung der allgemeinen Formel XX und die anschließende
Entfernung der Schutzgruppen ergibt eine Verbindung der allgemeinen
Formel XLV.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁
ist und A₂ eine Einfachbindung darstellt,
können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
XXIX (vorzugsweise ein geschütztes Derivat davon) mit Hydrazin
(vorzugsweise in einfach geschützter Form) in Gegenwart einer
Base oder mit einer silylierten Form von Hydrazin oder einfach
geschütztem Hydrazin, hergestellt werden, wobei man ein
geschütztes Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IL
erhält, von dem nach üblichen Verfahren die Schutzgruppen entfernt
werden können.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel
XXVIII (entweder ein silyliertes Derivat davon oder ein
durch Umsetzung mit einer starken Base gebildetes Anion davon)
mit einer aktivierten Form einer Verbindung der allgemeinen
Formel XX, die in geeigneter Weise geschützt ist, umgesetzt
werden, und anschließend die Schutzgruppen entfernt werden,
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IL erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁
ist und A₂ -NH- darstellt, können durch
selektive Entfernung der nicht Hydrazid-Schutzgruppen einer
Verbindung der allgemeinen Formel XLVII, und anschließendes
Kuppeln mit einer aktivierten, gegebenenfalls geschützten Verbindung
der allgemeinen Formel XX und nachfolgender Entfernung
der Schutzgruppe gebildet werden, wobei man eine Verbindung
der allgemeinen Formel L
erhält.
Die Nucleophile der Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁
ist und A₂ -CH₂-CH₂-NH- darstellt, können
durch aufeinanderfolgende Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel XXIII oder eines geschützten Derivats davon
mit Phosgen und anschließend mit Hydrazin oder einem einfach
geschützten Derivat davon in Gegenwart eines Silylierungsmittels,
wie N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid hergestellt
werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen
eine Verbindung der allgemeinen Formel LI
erhält.
In einer anderen Ausführungsform kann ein aminogeschütztes
Derivat von 1-(2-Aminoäthyl)-imidazolidin-2,5-dion, das gegebenenfalls
silyliert ist, mit Phosgen umgesetzt werden und anschließend
mit einem einfach geschützten Derivat von Hydrazin
in Gegenwart einer Base oder eines Silylierungsmittels, wie
N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid oder Bis-(trimethylsilyl)-
acetamid zu einem geschützten Derivat der Verbindung
der Formel LII
umgesetzt werden.
Die Reste, die zum Schutz der endständigen Aminogruppen in
einer Verbindung der Formel LII verwendet werden, sollten
so gewählt werden, daß die Schutzgruppe an der Aminoäthylgruppe
selektiv entfernt werden kann. Die nach Entfernen der
einen Schutzgruppe erhaltenen Verbindungen können mit einer aktivierten
Form einer Säure der allgemeinen Formel XX oder einem
geschützten Derivat davon gekuppelt werden, wobei man nach Entfernung
der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel
LI erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A₁
ist und A₂ den Rest
darstellt, können durch Umsetzung der Verbindung der Formel
XXV, gegebenenfalls in Form des silylierten Derivats, mit
Phosgen hergestellt werden, wobei man ein geschütztes Derivat
der Formel LIII
erhält, welches mit einem geschützten Derivat von Hydrazin
gekuppelt werden kann, wobei man ein geschütztes Derivat mit
der Formel LIV
erhält.
Die Reste, die zum Schutz der endständigen Aminogruppen in
einer Verbindung der allgemeinen Formel LIV verwendet werden,
sollten so gewählt werden, daß eine der Schutzgruppen selektiv
entfernt werden kann. Die nach Entfernen der einen Schutzgruppe
erhaltenen Verbindung kann mit einer gegebenenfalls
geschützten, aktivierten Form einer Säure der allgemeinen
Formel XX gekuppelt werden, wobei man nach Entfernung der
Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel LV
erhält.
In einer anderen Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen, in denen R den Rest
darstellt, wird eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung
der Formel LVI
umgesetzt, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppe die entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel LVII
erhält.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel LVII kann mit einer Verbindung
der Formel LVIII
umgesetzt werden, wobei man nach Entfernung der R₄-Schutzgruppe
und nachfolgender Acylierung die entsprechende Verbindung
der allgemeinen Formel LIX
erhält.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel LVII kann mit einem in
geeigneter Weise geschützten Derivat der Säure der allgemeinen
Formel XX umgesetzt werden, wobei man nach Abspaltung der
Schutzgruppe und Acylierung die entsprechende Verbindung der
allgemeinen Formel I erhält, in der R den Rest
bedeutet, A₁ eine Einfachbindung darstellt und A₂ -NH- ist.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R den
Rest
darstellt, A₁ -NH- ist und A₂ eine Einfachbindung darstellt,
kann ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV mit 1-Aminoimidazolidin-2,4-dion hergestellt
werden. Das erhaltene Produkt kann mit einem in geeigneter
Weise geschützten Derivat der Säure der allgemeinen Formel XX
umgesetzt werden, wobei man nach Abspaltung der Schutzgruppen
und nach Acylierung die gewünschte Verbindung der allgemeinen
Formel I erhält.
Die hier beschriebenen Verbindungen weisen den organischen
Rest
auf. Dieser Rest liegt in einem tautomeren Gleichgewicht
mit einem Rest der Formel
vor. In Abhängigkeit von dem zusätzlichen Substituenten an
dem Rest überwiegt entweder die eine Form oder die
andere Form des Restes. Beide Formen werden beansprucht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
11,51 g (0,01 Mol) 1-Amino-2,5-dioxoimidazolidin werden in
200 ml Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 55,65 ml
(0,3 Mol) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid wird
das Gemisch bis zu einer klaren Lösung bei 50°C gerührt. Nach
1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Eiswasser
abgekühlt und 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1-
(Phenylmethyl)-2-pyridincarbonylchlorid, hergestellt aus
0,1 Mol der entsprechenden Säure, wird auf einmal zugegeben.
Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann
werden 20 ml Methanol zusammen mit einigen Tropfen Essigsäure
zugegeben. Es entsteht ein Niederschlag. Nach weiterem 2stündigem
Rühren wird der Niederschlag durch Filtration entfernt.
Er besteht hauptsächlich aus Ausgangsmaterial. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit
Wasser versetzt. Nachdem der Rückstand sich verfestigt hat,
wird er abfiltriert und es werden 40 g rohes N-(2,5-Dioxo-1-
imidazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)--
2-pyridincarboxamid erhalten. Das Rohmaterial wird
unter Rückfluß mit 500 ml Äthanol erhitzt, abgekühlt, abfiltriert
und getrocknet. Ausbeute: 20,6 g gereinigtes Produkt.
Zu einer Lösung von 10,8 g (0,025 Mol) N-(2,5-Dioxo-1-
imidazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)--
2-pyridincarboxamid in 200 ml Dimethylformamid werden
3,83 ml (0,05 Mol) Trifluoressigsäure und 6 g (10%) Palladium
auf Aktivkohle gegeben. Unter starkem Rühren wird innerhalb
von 45 Minuten Wasserstoff durch die Lösung geleitet. Der Katalysator
wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird
eingedampft. Der erhaltene Sirup verfestigt sich beim Zerreiben
mit Äther. Ausbeute: 6,1 g (Schmelzpunkt 260 bis 270°C,
oberhalb Zersetzung).
Zu einer Suspension von 6,1 g (0,0242 Mol) N-(2,5-Dioxo-1-
imidazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-5-hydroxy-2-pyridincarboxamid
in 200 ml Äthylacetat werden 19,48 ml (0,105 Mol) N-Methyl-
N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid bei Raumtemperatur
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach 10 minütigem Rühren bildet sich eine klare Lösung
(Lösung A) aus.
Zu einer Suspension von 5,32 g (0,242 Mol) (S)-(2-Oxo-3-
acetidinyl)-carbamidsäure-phenylmethylester in 200 ml Äthylacetat
werden bei Raumtemperatur unter Rühren 2,11 ml
(0,0242 Mol) Chlorsulfonylisocyanat gegeben. Das Gemisch wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 Minuten bildet
sich eine klare Lösung (Lösung B) aus. Lösung A wird unter
Kühlen zu Lösung B gegeben und das Gemisch wird über Nach
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann unter vermindertem
Druck eingedampft und der erhaltene Sirup in einem Gemisch
von 150 ml Aceton und 150 ml Wasser gelöst. Der pH der
klaren Lösung wird durch Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung
auf den Wert 5 bis 5,5 eingestellt. Die Lösung wird 2 Stunden
bei diesem pH gehalten. Das Aceton wird dann unter vermindertem
Druck entfernt und die wäßrige Lösung lyophilisiert.
Ausbeute: 14,6 g rohes (S)-[1-[[[[3-[[(1,4-Dihydro-5-hydroxy-
4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl]-
sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]carbamidsäure-
phenylmethylester, Natriumsalz. Das Rohmaterial wird
durch Chromatographie an XAD gereinigt, in dem mit Wasser/
Aceton (9 : 1) eluiert wird. Ausbeute: 2,5 gereinigtes Produkt.
2,5 g (0,0042 Mol) (S)-[1-[[[[3-[[(1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-
oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl]-
sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-carbamidsäure,
phenylmethylester Natriumsalz werden bei 10°C zu einer Mischung
aus 10 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Thioanisol gegeben
und bei 10°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wird unter
vermindertem Druck eingedampft und (S)-N-[3-[[[3-Amino-2-
oxo-1-azetidinyl)-carbonyl]-amino]-sulfonyl]-2,4-dioxo-1-
imidazolidinyl]-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid,
Trifluoracetatsalz wird ausgefällt, indem zunächst
20 ml Äthylacetat und dann 30 ml Äther zugegeben werden.
Ausbeute: 2,7 g Rohprodukt.
Zu einer Suspension von 1,76 g (0,004 Mol) (Z)-2-Amino-α-[(1-
diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure
in 30 ml Acetonitril werden bei -30°C zunächst
1,67 ml (0,012 Mol) Triäthylamin und dann 0,88 ml Diphenylchlorphosphat
gegeben. Das Gemisch wird 1½ Stunden
(Reaktionsmischung A) bei -30°C gerührt.
Zu einer Mischung von 2,7 g (0,004 Mol) (S)-N-[3-[[[(3-Amino-
2-oxo-1-azetidinyl)-carbonyl]-amino]-sulfonyl]2,4-dioxo-1-
imidazolidinyl]-1,4-dihydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid,
Trifluoressigsäuresalz in 30 ml Äthylacetat werden bei
Raumtemperatur 2,96 ml (0,012 Mol) Bistrimethylsilylacetamid
gegeben. Nach 20minütigem Rühren bildet sich eine klare Lösung
aus. Diese Lösung wird auf 0°C abgekühlt und innerhalb
von 5 Minuten zu dem Reaktionsgemisch A gegeben. Die Temperatur
wird in einem Bereich von -30°C bis -25°C gehalten. Das
Reaktionsgemisch wird dann 1½ Stunden bei -10°C und
1 Stunde bei 0°C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck eingedampft worden ist, wird der erhaltene
Sirup mit Wasser versetzt. Ausbeute: 3,1 g Rohprodukt.
3,1 g des Rohprodukts [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-
[[1-[[[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]-carbonyl]-
amino]-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-
2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy-2-methylpropio-nsäure
diphenylmethylester werden bei -10°C zu
einem Gemisch aus 31 ml Trifluoressigsäure und 6,2 ml Anisol
gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei -10°C wird das rohe Trifluoressigsäuresalz
von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-
2-[[1-[[[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]-carbonyl]-
amino]-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino]-
carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-
oxy-2-methylpropionsäure durch Zugabe von 2,7 g Äther ausgefällt.
Das Rohprodukt wird in einem Gemisch von 10 ml Wasser und
10 ml Aceton gelöst und der pH wird durch Zugabe von 2 N
Natriumhydroxid auf einen Bereich von 5,5 bis 6 eingestellt.
Nachdem das Aceton eingedampft und das Wasser lyophilisiert
worden ist, werden 2,7 g rohes Natriumsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-
(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-
4-oxo-2-pyridinyl]-carbonyl]-amino]-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl]-
sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-
2-oxoäthyliden]-amino]-oxy-2-methylpropionsäure erhalten.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an XAD-2 gereinigt.
Das Natriumsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-
[[1-[[[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]-carbonyl]-
amino]-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino]-
carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-
oxy-2-methylpropionsäure wird mit Wasser eluiert. Ausbeute:
0,6 g gereinigtes Material. Zur weiteren Reinigung wird das
Natriumsalz in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 5 ml Aceton
gelöst und der pH des Gemisches wird auf 1,5 eingestellt. Die
somit erhaltene freie Säure wird erneut durch Säulenchromatographie
an XAD-2 gereinigt. [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-
2-[[1-[[[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]-
carbonyl]-amino]-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino]-
carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-
oxy-2-methylpropionsäure wird mit Aceton/Wasser (5 : 95)
eluiert. Ausbeute 0,1 g Produkt.
Claims (22)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
oder ihre physiologisch verträglichen Salze, in der
R einen der Reste
bedeutet,
R₁ einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest darstellt,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten oder einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder einen der Reste der Formeln darstellt,
X₁ eine Azido-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituiertes Phenyl)- carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substistuiertes Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe, oder einen der Reste bedeutet,
X₂ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituiertes Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt,
einer der Reste X₃ und X₄ ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, oder X₃ und X₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest darstellen,
X₅ eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-Carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)- alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (substituiertes Amino)-carbonyl- oder Cyanogruppe bedeutet, X₆ und X₇ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, oder X₆ ein Wasserstoffatom ist und X₇ eine Amino-, substituierte Amino-, Alkanoylamino- oder Alkoxygruppe darstellt, oder X₆ und X₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, A eine der Gruppen
-CH=CH-, -(CH₂) m -, -(CH₂) m -O-, -(CH₂) m -NH oder -CH₂-S-CH₂-;
m den Wert 0, 1 oder 2 hat,
A₁ eine Einfachbindung oder eine der Gruppen darstellt, und
A₂ eine Einfachbindung oder eine der Gruppen bedeutet.
R₁ einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest darstellt,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten oder einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder einen der Reste der Formeln darstellt,
X₁ eine Azido-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituiertes Phenyl)- carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substistuiertes Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe, oder einen der Reste bedeutet,
X₂ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituiertes Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt,
einer der Reste X₃ und X₄ ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, oder X₃ und X₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest darstellen,
X₅ eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-Carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)- alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (substituiertes Amino)-carbonyl- oder Cyanogruppe bedeutet, X₆ und X₇ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, oder X₆ ein Wasserstoffatom ist und X₇ eine Amino-, substituierte Amino-, Alkanoylamino- oder Alkoxygruppe darstellt, oder X₆ und X₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, A eine der Gruppen
-CH=CH-, -(CH₂) m -, -(CH₂) m -O-, -(CH₂) m -NH oder -CH₂-S-CH₂-;
m den Wert 0, 1 oder 2 hat,
A₁ eine Einfachbindung oder eine der Gruppen darstellt, und
A₂ eine Einfachbindung oder eine der Gruppen bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
denen R den Rest
bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
denen R den Rest
bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₁ eine Einfachbindung bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₁ die Gruppe
bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₁ die Gruppe -NH- bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₁ die Gruppe
bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₂ eine Einfachbindung bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₂ die Gruppe -NH- bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₂ die Gruppe -CH₂-CH₂-NH- bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₂ die Gruppe
bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
denen A₁ eine Einfachbindung bedeutet und A₂ die Gruppe
-NH- ist.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in denen R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
denen R₁ den Rest
bedeutet, wobei Rg eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe und Ri
eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-2-methyl-
äthyl- oder 1-Carboxy-1-Äthylgruppe oder die Gruppe der
Formel
darstellt, wobei s den Wert 1, 2 oder 3 hat.
15. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
denen R₁ den Rest der Formel
bedeutet, Rg eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe und Ri eine
Carboxymethyl-, 1-carboxy-1-methyläthyl- oder 1-carboxy-1-
äthylgruppe oder die Gruppe
darstellt, wobei s den Wert 1, 2 oder 3 hat.
16. Verbindung nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel I, in
denen R₁ den Rest der Formel
in denen Rg eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe und Ri eine Methyl-,
Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl
oder 1-Carboxy-1-äthylgruppe oder die Gruppe der Formel
darstellt, wobei s den Wert 1, 2 oder 3 hat.
17. Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel I, in
denen R₁ die Gruppe
bedeutet, wobei Rg eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe und Ri
eine Carboxymethyl- oder 1-Carboxy-1-methyläthylgruppe
darstellt.
18. Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel I, in
denen R₁ und R₂ jeweils Wasserstoffatome sind.
19. [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-thiazolyl)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-dihydro-
5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2,4-dioxo-1-
imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-
amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon.
20. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19 der allgemeinen Formel
I zur Verwendung als Arzneistoffe.
21. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19 der allgemeinen Formel I
zur Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen.
22. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche
1 bis 19 der allgemeinen Formel I und einen physiologisch
verträglichen Träger.
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