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DE3807533C2 - - Google Patents

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DE3807533C2
DE3807533C2 DE3807533A DE3807533A DE3807533C2 DE 3807533 C2 DE3807533 C2 DE 3807533C2 DE 3807533 A DE3807533 A DE 3807533A DE 3807533 A DE3807533 A DE 3807533A DE 3807533 C2 DE3807533 C2 DE 3807533C2
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DE
Germany
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compound
general formula
compounds
pharmaceutically acceptable
formula
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DE3807533A
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Klaus Dr.Rer.Nat. 5060 Bergisch Gladbach De Goerler
Wolf Dr.Rer.Nat. 5060 Bergisch Gladbach De Grimminger
Karl-Peter Dr.Med.Vet. 4048 Grevenbroich De Odenthal
Pierre Prof. Dr.Rer.Nat. Paris Fr Potier
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Madaus Holding GmbH
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Madaus AG
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Priority to AT0047389A priority patent/AT395243B/de
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Description

Unter den heute zur Vergügung stehenden blutdrucksenkenden Mitteln finden sich u. a. Diuretika, Vasodilatanzien, Sympatholytika, Ca-Antagonisten sowie Converting-Enzym-Hemmer. Die genannten Mittel wirken in Abhängigkeit vom Schweregrad und je nach Spektrum der zugrunde liegenden Erkrankung individuell verschieden, z. T. treten Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen auf. Daraus resultiert bisweilen die Notwendigkeit eines Therapieabbruchs durch den behandelnden Arzt, mitunter bricht aber auch der Patient die Behandlung aufgrund von subjektiv empfundenen Unverträglichkeiten ab.
Für eine zugleich wirksame und nebenwirkungsärmere Behandlung der pathologischen Blutdruckerhöhung, der erhöhten Herzfrequenz sowie der ischämischen Herzerkrankung besteht deshalb ein besonderer Bedarf.
Aus dem Stand der Technik sind einige Indolalkaloide bekannt, wie Ervatamin (J. S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids Vol. 1 (1975)) und Methuenin (Bakana, P., R. Dommisse, E. Esmans, R. Fokkens, J. Tott´, N. M. N. Nibbering and A. J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984)). Beide Substanzen weisen eine ähnliche chemische Struktur als Acylindole auf. Diese Substanzen sind weder bekannt als Blutdrucksenker, noch als Verursacher einer Bradykardisierung.
Überraschenderweise wurden neue synthetische Indolverbindungen dieser chemischen Stoffklasse der Formel I gefunden, die eine vorwiegend α-Rezeptor-vermittelnde Blutdrucksenkung und zusätzlich eine ausgeprägte Bradykardisierung bewirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pyridocycloheptindol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Methoxy-, Hydroxy- Acetamino-, Acetyl-, Cyano oder Methylendioxygruppe bedeuten und
R₅ eine C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Zu den pharmazeutisch nützlichen Pyridocycloheptindol- Verbindungen gehören ferner das 1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-Nonahydro-6-methoxy-2-methyl-2H- pyrido[3′,4′ : 4,5]-cyclohept-[1,2b]indol sowie die Verbindungen
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Unter den oben erwähnten Alkylgruppen ist die Methylgruppe bevorzugt.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Die Wasserstoffatome zwischen den C-Atomen in Stellung 4a und 12a stehen besonders bevorzugt zueinander in cis-Stellung.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Eine weiterhin bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der obigen Formel (I). Bei derartigen Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln, und zwar mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure oder Zitronensäure. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride und Hemitartrate sowie Tartrate.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen saure Gruppen enthalten, können auch die entsprechenden Salze mit Basen hergestellt werden. Derartige Basen sind z. B. Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Ammoniak oder organische Amine, wie Mono-, Di- oder Trialkylamine, oder die entsprechenden Hydroxyalkylamine.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von entsprechenden 2-Acetylindolverbindungen und umfaßt folgende Stufen (in den nachfolgenden allgemeinen Formeln (I) bis (V) besitzen die Reste R₁ bis R₈ die oben angegebenen Bedeutungen):
Stufe A
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II)
bringt man mit N,N-Dimethylmethylenammoniumhalogenid, welches jeweils frisch nach einem literaturbekannten Verfahren hergestellt wird, zur Reaktion. Man erhält dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III):
Die Reaktion führt man in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. 20 bis 80°C unter Inertgasabdeckung durch.
Stufe B
Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) setzt man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem Ether, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und/oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder Chloroform, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Stufe C
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) setzt man dann in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um. Geeignete Basen sind beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Natrium-tert.-butylat, oder Natrium-tert.-amylat. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßigerweise einen Ether, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylenglykoldimethylether. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei Umgebungstemperatur.
In der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einer 6-Oxogruppe kann eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen in der 4 und 4a oder 4a und 12a bestehen. Die Position der Doppelbindung kann durch Wahl des geeigneten Lösungsmittels gesteuert werden.
Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), ohne eine solche Doppelbindung, so führt man eine Hydrierung in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators durch. Bei der Hydrierung wird die Doppelbindung hydriert, unabhängig davon, wo sie sich von den angegebenen möglichen Positionen befindet. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind Pd/Kohle, Rh/Kohle, Pt/Kohle oder PtO₂. Die Hydrierung kann bei niedriger und bei erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmitteldruck, z. B. einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol oder einem Ether wie Tetrahydrofuran erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen bei Mensch und Tier brauchbar, insbesondere zu einer vorteilhaften und bedeutenden Verwendung zur Blutdrucksenkung, Bradykardisierung und Therapie von ischämischen Herzerkrankungen.
Die Erfindung betrifft deshalb auch pharmazeutische Mittel, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen, enthalten.
Die Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise zu den erfindungsgemäßen Mitteln formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen, erforderlichenfalls mit einem geeigneten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die pharmazeutischen Mittel können auch als Suspension, Lösung oder Emulsion in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und Formulierungshilfsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral verabreicht werden, z. B. als Tablette, Kapsel oder Dragee. Gebenenfalls gibt man für die Formulierungen in fester Form geeignete Hilfsstoffe, wie Stärke, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Gummiarabikum oder Talkum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Die Zusammensetzungen können 0,1% und mehr, z. B. 0,1 bis 99% Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 0,5 bis 100 mg Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel (V):
wobei diejenige Verbindung der Formel V bevorzugt ist, wo R₁, R₂, R₃, R₄ ein Wasserstoff und R₅ eine Methylgruppe bedeuten.
Diese Verbindungen haben eine ähnlich genannte pharmakologische Wirkung wie die der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung der Verbindung Nr. 1 1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyrido [3′,4′ : 4,5]cyclohept[1,2-b]-indol-6-on Stufe A 2-Acetyl-3-(N,N-dimethylaminomethyl(indol) (Verb. Nr. 2)
Man suspendiert 187 g (2 Mol) N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid unter Inertgas (Stickstoff oder Argon) in 28 l wasserfreiem Acetonitril. Die gerührte Suspension wird mit 159 g (1 Mol) pulvrisiertem und trockenem 2-Acetylindol versetzt, zum Sieden erhitzt und unter ständigem Rühren innerhalb von 7 Std. gleichmäßig auf 25°C abgekühlt. Bei 20-25°C wird über Nacht nachgerührt. Das Acetonitril wird unter Vakuum weitgehend herausdestilliert und der verbleibende Rückstand in 20 l Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung auf pH 9-10 eingestellt. Diese Lösung wird 3× mit je 5 l Dichlormethan ausgerührt. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit 5 l Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 5 l tert. Butyl-methylether versetzt. Dichlormethan wird weitgehend abdestilliert, wobei bereits die Kristallisation des Produkts einsetzt. Diese wird durch Stehenlassen über Nacht bei +4°C vervollständigt. Das Produkt wird abgenutscht, mit n-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 141,7 g (65,6%)
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter 2-Acetylindole der allgemeinen Formel (II) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) erhalten:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Stufe B 2-Acetyl-3-(N-methyl-4′-piperidon-3′-ylmethyl-) indol (Verb. Nr. 3)
Man löst 140,4 g (0,65 Mol) der nach Stufe A erhaltenen Verbindung in 4,8 l trockenem Acetonitril, rührt 293,8 g (2,6 Mol) N-Methyl-4-piperidon ein und kocht 24 Std. unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum so weit eingeengt, daß der Rückstand noch homogen flüssig bleibt. Das Produkt wird durch Einrühren von Dichlormethan ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockne gezogen, durch Aufkochen mit der eben nötigen Menge Dichlormethan in Lösung gebracht und das Produkt durch Abkühlen ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die ausgefällten Produktfraktionen werden mit tert. Butyl-methylether so gründlich ausgerührt, daß im ¹H-NMR-Spektrum des Produkts kein N-Methyl-4-piperidon mehr sichtbar ist. Das Produkt ist dann so rein, daß es nach gründlicher Trocknung für die Cyclisierung in Stufe C verwendet werden kann.
Ausbeute: 117,3 g (63,5%).
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Vorstufen der allgemeinen Formel (III) und (IV) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Stufe C Herstellung der Verbindung der Formel (VII) 1,3,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′ : 4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Man löst 113,6 g (0,4 Mol) der nach Stufe C erhaltenen Verbindung in 5,3 l absolutem Tetrahydrofuran unter Inertgasabdeckung (Stickstoff oder Argon) bis ca. 40°C, kühlt auf 25°C ab und rührt 134,6 g (1,2 Mol) Kalium- tert.-butylat ein. Man rührt 30 Min. bei 20-25°C und fügt dann 12 l gesättigte Kochsalzlösung hinzu. Das entstandene Gemisch wird dreimal mit je 6,6 l Dichlormethan am Ultra-Turrax extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden mit möglichst wenig gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockene gezogen. Das Rohprodukt wird unverzüglich zur Hydrierung (Stufe D) verwendet. Kleinere Anteile von Doppelbindungsisomeren im Rohprodukt beeinflussen das Ergebnis der Hydrierung nicht negativ.
Ausbeute: 72,4 g (68%).
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus Stufe B wurden folgende ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) mit einer 4-4a oder 4a-12a Doppelbindung erhalten.
Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Stufe D Herstellung der Titelverbindung (Verb. Nr. 1) 1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Man beschickt ein mit einem Begasungsrührer versehenes Hydriergefäß unter Argon mit 72 g Palladium auf Aktivkohle (5% Pd, trocken) und fügt eine Lösung von 72 g (0,27 Mol) der aus Stufe C erhaltenen Substanz in 3,5 l reinem Tetrahydrofuran hinzu. Man hydriert unter Normaldruck bei 20-25°C bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme (60-70 Std.). Man filtriert den Katalysator ab und zieht das Filtrat am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockne. Nach wiederholter Kristallisation aus Methanol erhält man die reine Titelverbindung.
Ausbeute: 68 g (94%)
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter ungesättigter Verbindungen aus Stufe C wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erhalten:
Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Beispiel 2 Überführung der nach Stufe D erhaltenen Verbindung Nr. 1 in das Hydrochlorid
14,5 g der freien Phase werden in 90 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,22 ml 32%iger wäßriger Salzsäure wird das Produkt durch Zugabe von Diethylether nach und nach quantitativ kristallin ausgeschieden.
Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und bei 40°C unter Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung ist 299-300°C.
Überführung der Verbindung Nr. 1 in das Hemitartrat
In eine Lösung von 300 mg L(+)Weinsäure (2 mMol) in 50 ml entmineralisiertem Wasser werden 1073 mg (4 mMol) Verbindung Nr. 1 eingerührt und durch Erwärmen auf 35°C gelöst. Diese Lösung wird filtriert und lyophilisiert. Es resultiert ein rein weißes, amorphes Salz.
Beispiel 3 Herstellung der Verbindung 1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-Nonahydro-6-methoxy-2-methyl-2H- pyrido[3′,4′ : 4,5]cyclohept[1,2-b]indol
268 mg (1 mMol) der nach Stufe D erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 80 mg (ca. 2 mMol) Natriumborhydrid 2 Std. mit dem Magnetrührer bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer auf ca. 20 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne gezogen. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel 60 mit Chloroform/Methanol/Wasser 59 : 33 : 8 (v,v,v) gereinigt.
Ausbeute: 180 mg amorphe Substanz (Epimerengemisch bezüglich der Methoxygruppe im Verhältnis 4 : 1)
MS (m/e, rel. Int. in %): 284 (M+, 52%), 269 (100%), 252 (32%), 130 (25%), 109 (25%), 96 (68%)
IR (KBr, cm-1): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738
¹H-NMR (CDCl₃), δ ppm bez. auf TMS=0, die erkennbaren Signale des Epimeren mit geringerem Anteil sind mit einem * versehen): 1.47-3.17 (m, 12H), 2.25 u. 2.31* (s, 3H), 3,23* und 3.42 (s, 3H), 4.34* und 4.51 (dd, 1H), 7.00-7.57 (m, 4H), 8.21 und 8.42* (br. s, 1H)
¹³C-NMR (CDCl₃, δ ppm bez. auf TMS=0, Signale des Epimeren mit dem Hauptanteil): 25.25 (t), 29.50 (t), 33.36 (d), 35.24 (t), 38.17 (d), 46.78 (q), 55.47 (t), 56.92 (q), 62.03 (t), 75.23 (d), 110.72 (d), 112.82 (s), 118.45 (d), 119.19 (d), 121.56 (d), 128.69 (s), 134.53 (s), 135.62 (s).
Beispiel 4 Herstellung der Verbindungen 1,3,5,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′ : 4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on 1,3,4,5,7,12,-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′ : 4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Verwendet man in der Stufe C aus dem Beispiel 1 als Lösungsmittel statt Tetrahydrofuran dieselbe Menge 1,4-Dioxan/N,N-Dimethylformamid im Verhältnis 2 : 1 unter sonst gleichen Bedingungen, so entsteht überwiegend die Verbindung Nr. 6 neben den Isomeren mit Doppelbindungen in 4a-12a (Nr. 4) und 4a-5. Isomere können durch Chromatographie an Kieselgel 60 getrennt werden. Bei Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol 93 : 7 bis 70 : 30 erhält man nacheinander das 4a-5-ungesättigte Isomere und die Verbindungen Nr. 6 und Nr. 4 in dieser Reihenfolge. Die Stoffdaten dieser Verbindungen sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Beispiel 5 Herstellung der Verbindung 1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-10-hydroxy-2- methyl-2H-pyrido[3′,4′ : 4,5]cyclohept[1,2b]indol-6-on (Verb. 26)
Die Herstellung erfolgt nach einer Standard-Methode (siehe z. B. M. Gerecke, R. Borer u. A. Brossi; Helv. Chim. Acta 59 (1976), 2551-2557) durch Entmethylierung der entsprechenden Methoxyverbindung.
Man löst 0,4 g (1,34 mMol) der nach Beispiel 1, Stufe D erhaltenen Verbindung SI WG 449 in 26,8 ml trockenem Dichlormethan. Unter Argonatmosphäre wird bei 0°C unter Magnetrühren tropfenweise 2,68 ml Bortribromid zugegeben. Nach 5 Min. wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Std. weitergerührt. Unter Kühlung im Eisbad wird eine Mischung aus 26,8 ml Dichlormethan und 26,8 ml Methanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer zur Trockne gezogen, der Rückstand in Methanol aufgenommen und nochmals zur Trockne gezogen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit NH₄OH auf pH 8,5-9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach zur Trockne gezogen.
Der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel mit CH₂Cl₂/Methanol 1 : 1 gereinigt und die gereinigte Fraktion aus Acetonitril kristallisiert.
Ausbeute: 38,1 mg
Fp.: 266-268°C
In gleicher Weise wird aus Verb. 24 durch Entmethylierung die Verb. 27 erhalten.
Die Stoffdaten dieser und weiterer gemäß Stufen A-D hergestellter Verbindungen sind in Tabelle 4a zusammengestellt.
Pharmakologische Untersuchungen
Es wurde gefunden, daß die genannten Substanzen in unterschiedlichem Umfang Kreislauffunktionsmeßgrößen verändern. Das hierbei angewandte biologische Testverfahren ist u. a. beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, and L. J. McLeod (1970): Pharmacological Experiments on Intact Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, Seite 62.
Man verabreicht Ratten in Gruppen von 6 bis 8 Tieren intravenös jeweils bis 10 mg kg-1 der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form des Hemitartrats. Als Lösungsmittel für die Verbindungen dient 0,9%ige Kochsalzlösung. Als Kontrollsubstanz wird 0,9%ige Kochsalzlösung injiziert. Vor Versuchsbeginn und am Versuchsende werden Blutproben gewonnen und Blutgaskonzentrationen ermittelt.
Nach Verabreichung der Verbindungen an narkotisierten Ratten werden die Änderungen des Blutdruckes und der Herzfrequenz über einen Zeitraum von 2 h verfolgt und das jeweilige Effektmaximum bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dosisabhängige Herzfrequenz und Blutdrucksenkung an der Ratte bewirken.
Darüber hinaus konnte diese Wirkung für die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere für Verb. Nr. 1 nach anderer Applikationsart und an anderen Versuchstierspezies, gefunden werden. So beträgt die untere Wirkdosis bei intraduodenaler Applikation an der Ratte und an der Katze 1 mg kg-1.
Die beanspruchten Verbindungen beeinflussen im kardiovaskulär wirksamen Dosierungsbereich weder das Spontanverhalten noch die Spontanmotilität, noch sind sie analgetisch wirksam wie entsprechende Untersuchungen in üblicher Technik an Mäusen nachweisen konnten.
Auch nach Despinalisieren wurde an der Ratte sowohl die Blutdrucksenkung als auch die Herzfrequenzabnahme durch Verb. Nr. 1 sowie durch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ausgelöst.
Diese Ergebnisse wie auch Untersuchungen an isolierten spontanschlagenden rechten bzw. mit 1 Hz stimulierten linken Meerschweinchenvorhöfen bestätigten, daß die beanspruchten Verbindungen einen direkten Wirkmechanismus am Herzen besitzen. Das angewandte Testverfahren ist u. a. beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, Seite 112.
Es wurden Tiere mit einem Körpergewicht von ca. 500 g verwendet, die in Gruppen von je 4 Tieren eingeteilt wurden. Die zu testenden Verbindungen wurden in Tyrodelösung/Kochsalzlösung 50 : 50 (v,v) gelöst und die gewünschte Konzentration in der Badflüssigkeit erstellt. Der Versuch wurde in bekannter Weise durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengestellt.
In üblichen Untersuchungsmethoden an narkotisierten Ratten konnte nachgewiesen werden, daß die beanspruchten Substanzen keine Interaktion mit histaminergen oder cholinergen Mechanismen besitzen. Ebenso bewirkten sie keinen Beta- Adrenorezeptor-blockierenden Effekt, so daß Untersuchungen bezüglich einer möglichen Beeinflussung von α-Adrenorezeptoren vorgenommen wurden.
Die α-antagonistische Wirksamkeit wurde an weiblichen Beagles mit einem Körpergewicht von ca. 15 kg bestimmt. Die zu testenden Verbindungen (in Form der Hemitartrate) wurden in Tyrode-Lösung aufgenommen, als Referenzsubstanz (Referenzantagonist) diente Phentolamin. Als Kontrolle wurde Tyrode-Lösung allein verwendet. Der Referenzantagonist war DL-Noradrenalinhydrochlorid.
Das Präparieren der Gefäßabschnitte und die weitere Durchführung des Versuchs erfolgten in bekannter Weise. Die quantitative Auswertung und Berechnung erfolgen nach der Methode von J. M. van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963)) und H. O. Schild (Pharmacol. Rev. 9, 242 (1957)). Die Ergebnisse sind beispielsweise in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Verbindung
pA₂±s
Nr. 1
6,88 ± 0,73
Nr. 5 6,88 ± 0,27
Phentolamin 7,19 ± 0,68
Erhärtet wurde der α-Adrenozeptor-spezifische Angriffspunkt der Verbindungen durch Rezeptorbindungs-/-verdrängungsstudien, in denen für die Verbindung Nr. 1 eine 50%ige Verdrängung (IC₅₀-Wert) des markierten Liganden ³H-Prazoin bei einer Konzentration von 3,3×10-8 M angetroffen wurde (Phentolamin=1,8×10-8 M). Es wurde keine Interferenz an α₂-Rezeptoren in Kompetition mit ³H-Prazosin gefunden. Gleichartige Testverfahren mit den entsprechenden Liganden wiesen eine fehlende Kompetition um β-Rezeptoren und Kalzium- bzw. Natrium-spezifische Bindungsstellen nach.
Tabelle 5
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Tabelle 6
Maximale Effekte in % vom Ausgangswert)
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Maximale Effekte in % vom Ausgangswert
Verträglichkeit
Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gut. Die gemessene akute Toxizität bei der peroralen Verabreichung bei der Maus liegt zwischen 150 und 225 mg/kg. Bei einer intravenösen Verabreichung liegt die DL₅₀ bei der Maus zwischen 24,0 und 34,0 mg/kg.
Die ermittelten DL₅₀-Werte und die therapeutische Human­ dosis berücksichtigend, so ergibt sich eine sehr gute therapeutische Breite.
Die Hemitartratbildung, das Herstellungs­ beispiel 5, die physikalischen Daten für die Verbindungen 21-34 sowie die Wirkungsangaben für diese Verbindungen wurden als Verifizierungsnachweise im Rahmen der ursprünglichen Offenbarung nachgereicht.

Claims (9)

1. Pyrido[3′,4′;4,5]cyclohept[1,2b]indole der allgemeinen Formel (I) worin
R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Acetamino-, Acetyl-, Cyano- oder Methylendioxygruppe bedeuten und
R₅ eine C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. 1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-Nonahydro-6-methoxy-2-methyl-2H- pyrido[3′,4′;4,5]-cyclohept[1,2b]indol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindung der Formel und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindung der Formel und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verbindung der Formel und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit N,N-Dimethylmethylenammoniumhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt,
  • B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin R₅ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt,
  • C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Behandeln mit einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, die an der Position 4-4a oder 4a-12a eine Doppelbindung aufweist,
  • D) diese Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert, in der die Positionen 4 und 5 Methylengruppen darstellen und die Wasserstoffatome in Position 4a und 12a cis zueinander orientiert sind,
  • E) gewünschtenfalls eine der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in ein pharmazeutisch ver­ trägliches Salz überführt.
7. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch verträg­ lichen Träger und/oder Hilfsstoffen.
8. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (V) worin R₁ bis R₄ und R₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
9. Zwischenverbindungen der Formel (VI)
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