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Die vorliegende Erfindung betrifft Erythromycin A-Derivate
und Verfahren zu deren Herstellung.
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6-O-Methylerythromycine finden als antibakterielle
Agentien oder Zwischenprodukte zur Synthese von
antibakteriellen Agentien Verwendung. Zum Beispiel ist
6-O-Methylerythromycin A nicht nur unter sauren
Bedingungen stabil, sondern hat auch eine starke
antibakterielle Aktivität im Vergleich zu Erythromycin A.
Insbesondere zeigt diese Verbindung eine exzellente
Wirksamkeit bei der Behandlung von Infektionen unter
oraler Verabreichung und ist daher ein nützliches
antibakterielles Agens.
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Einige Methoden zur Methylierung der Hydroxygruppe in der
6-Position der Erythromycin A-Derivate sind bekannt,
beispielsweise (1) eine Methode, die eine Substitution des
Wasserstoffatomes der Hydroxygruppe in der 2'-Position und
der Methylgruppe der Dimethylaminogruppe an der
3'-Position der Erythromycin A-Derivate durch
Benzyloxycarbonylgruppen umfasst, wonach die entstehende
Verbindung methyliert wird (US-A-4 331 803), und (2) eine
Methode, welche eine Umwandlung der
Erythromycin A-Derivate mit einer geschützten
Hydroxygruppe in der 2'-Position und/oder eine
geschützte Dimethylaminogruppe in der 3'-Position in
verschiedene substituierte Oximderivate umfasst, wonach
die substituierten Derivate methyliert werden
(EP-A-0 158 467).
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Da jedoch Erythromycin A viele Hydroxygruppen hat, werden
dann durch obige Methode (1) verschiedene
Erythromycin A-Derivate als Nebenprodukte erhalten, welche
methylierte Hydroxygruppen an anderen Positionen als der
6-Position enthalten. Entsprechend erfordert diese Methode
eine komplizierte Reinigungsprozedur der
6-O-Methylerythromycin A-Derivate und hat den Nachteil,
dass sie nur zu einer niedrigen Ausbeute des gewünschten
Derivates führt. Obwohl es möglich ist, selektiv die
6-Hydroxygruppe durch Methode (2) zu methylieren, so wird,
wenn ein Erythromycin A-9-oxim-Derivat, von dem nur die
2'-Hydroxygruppe geschützt ist, methyliert wird, unter
normalen Methylierungsbedingungen die
3'-Dimethylaminogruppe in ein methylquaternäres Salz
umgewandelt. Darüber hinaus ist es schwierig, das Salz in
eine Dimethylaminogruppe zurückzuwandeln. Demgemäss ist es
notwendig, sowohl die 2'-Hydroxygruppe wie auch die
3'-Dimethylaminogruppe in einem präparativen Verfahren,
das in der Praxis nützlich ist, zu schützen.
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Als ein Resultat verschiedener Untersuchungen, die
versuchten, die Nachteile der obigen, bekannten Methoden
zu vermeiden, haben wir gefunden, dass ein
Erythromycin A-Derivat, dessen 2'-Hydroxygruppe mit
substituierten Silylgruppen geschützt ist, sogar unter
gewöhnlichen Methylierungsbedingungen nicht an der
benachbarten 3'-Dimethylaminogruppe quarternisiert wird.
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Die vorliegende Erfindung liefert ein
6-O-Methylerythromycin A-Derivat, dargestellt durch die
allgemeine Formel
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wobei R¹ eine 2-Alkenylgruppe mit 3 bis 15
Kohlenstoffatomen ist, oder eine Arylmethylgruppe oder
eine Arylmethylgruppe, die durch 1, 2 oder 3 Radikale
jeweils substituiert ist, welche unabhängig voneinander
unter einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einer Nitrogruppe und einer
Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
ausgewählt werden; R² ist eine substituierte Silylgruppe
der Formel SiR&sup4;R&sup5;R&sup6; (wobei R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;
gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein
Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 15
Kohlenstoffatomen, eine phenylsubstituierte Alkylgruppe,
in welcher die Alkyleinheit 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat,
eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7
Kohlenstoffatomen, oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen, darstellt, wobei mindestens einer von
R&sup4;, R&sup5;
und R&sup6; verschieden von einem Wasserstoffatom
ist), und R³ stellt ein Wasserstoffatom oder R² dar.
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Gemäss einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende
Erfindung auch ein Erythromycin A-Derivat, das durch die
allgemeine Formel
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dargestellt ist, wobei R¹, R² und R³ wie oben
definiert sind.
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Gemäss einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende
Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines
6-O-Methylerythromycin A-Derivates der Formel (I), welches
umfasst, dass man in jeder gewünschten Reihenfolge
Erythromycin A-9-oxim mit einer Verbindung der Formel
R¹-X (wobei R¹ wie oben definiert ist und X ein
Halogenatom ist) und mit einem substituierten
Silylierungsmittel, enthaltend eine Gruppe R², zur
Reaktion bringt, wodurch eine Verbindung der Formel (II)
entsteht, wonach die Verbindung der Formel (II) mit einem
Methylierungsmittel umgesetzt wird.
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In dieser Beschreibung bedeuten die Terme "Alkyl",
"Alkoxy" und "Alkenyl", welche allein oder in Kombination
mit einer anderen Einheit verwendet werden, Gruppen oder
Einheiten, deren Kohlenstoffkette linear oder verzweigt
sein kann. Die "Arylmethylgruppe" ist eine Benzylgruppe,
eine Benzhydrylgruppe, eine Tritylgruppe oder eine
Naphthylmethylgruppe. Beispiele für substituierte
Arylmethylgruppen sind eine p-Methoxybenzylgruppe, eine
p-Chlorbenzylgruppe, eine m-Chlorbenzylgruppe, eine
o-Chlorbenzylgruppe, eine 2,4-Dichlorbenzylgruppe, eine
p-Brombenzylgruppe, eine m-Nitrobenzylgruppe und eine
p-Nitrobenzylgruppe. Beispiele der 2-Alkenylgruppe für
R¹ sind eine Allylgruppe, eine Methallylgruppe, eine
Crotylgruppe, eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, eine
2-Pentenylgruppe, eine 2-Ethyl-2-butenylgruppe, eine
Geranylgruppe und eine Nerylgruppe. Der Term "Halogenatom"
bezieht sich beispielsweise auf ein Chlor-, ein Brom- oder
ein Jodatom. Beispiele für die substituierte Silylgruppe
sind eine Trimethylsilylgruppe, eine Triethylsilylgruppe,
eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine
t-Butyldimethylsilylgruppe, eine
(Triphenylmethyl)dimethylsilylgruppe, eine
t-Butyldiphenylsilylgruppe, eine
Diphenylmethylsilylgruppe, eine Diphenylvinylsilylgruppe,
eine Methyldiisopropylsilylgruppe, eine
Tribenzylsilylgruppe, eine
Tri(p-methylphenylmethyl)silylgruppe, eine
Triphenylsilylgruppe, eine Diphenylsilylgruppe und eine
Dimethyloctadecylsilylgruppe.
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Verfahren, die Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung darstellen, werden nachfolgend detaillierter
ausgeführt.
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In einem ersten Schritt wird eine Veretherung des
Erythromycin A-9-oxims mit einer Verbindung der Formel
R¹-X ausgeführt, und zwar nach einer per se bekannten
Methode, z.B. der in EP-A-0 158 467 beschriebenen Methode,
woraus eine Verbindung der Formel (III)
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resultiert, wobei R wie oben definiert ist.
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Die Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit dem
Silylierungsmittel wird in Anwesenheit einer Base in einem
Lösungsmittel bei 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des
Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei
Raumtemperatur unter Rühren. Beispiele einsetzbarer
Silylierungsmittel sind Chlorsilane, wie
Trimethylchlorsilan und t-Butyldimethylchlorsilan;
Silylamine, wie 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan,
Trimethylsilylimidazol und Dimethylaminotrimethylsilan;
Bis(trimethylsilyl)acetamid,
Trimethylsilyldiphenylharnstoff und
Bis(trimethylsilyl)harnstoff. Die eingesetzte Menge des
Silylierungsmittels beträgt 1 bis 10 Äquivalente,
vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente, bezogen auf die
Verbindung der Formel (III).
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Beispiele für die zu der Reaktion verwendeten
Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran,
N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan,
1,2-Dimethoxyethan, Dichlormethan und Chloroform.
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Beispiele für die Basen sind anorganische Basen, wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und
organische Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin,
Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]unde-7-cen und Imidazol.
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Ob die Silylierung ausschliesslich an der 2-Position oder
sowohl an der 2'- wie auch der 4"-Position der Verbindung
von Formel (III) stattfindet, hängt von den
Reaktionsbedingungen ab. Jedoch wird es vorgezogen, ein
Chlorsilan für die Silylierung ausschliesslich an der
2-Position zu verwenden und sowohl ein Chlorsilan wie auch
ein Silylamin oder 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan für die
Silylierung an sowoh1 der 2'- wie auch der 4"-Position zu
verwenden.
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Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel (II) durch
Veretherung nach Silylierung von Erythromycin A-9-oxim
erhalten werden. Und zwar wird Erythromycin A-9-oxim mit
dem Silylierungsmittel unter denselben
Silylierungsbedingungen, wie oben beschrieben, zur
Reaktion gebracht, und dann wird die daraus resultierende
Verbindung mit einer Verbindung der Formel R¹-X unter
denselben Veretherungsbedingungen wie oben beschrieben,
umgesetzt, woraus sich die Verbindung der Formel (II)
ergibt.
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Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit dem
Methylierungsmittel zur Herstellung der Verbindung (I)
kann in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base von
-15ºC bis Raumtemperatur ausgeführt werden, vorzugsweise
bei 0ºC bis Raumtemperatur unter Rühren. Beispiele für das
Methylierungsmittel sind Methylbromid, Methyljodid,
Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat und
Methylmethansulfonat. Es ist hinreichend, 1 bis 3
Moläquivalente des Methylierungsmittels, bezogen auf die
Verbindung der Formel (II) zu verwenden. Beispiele der
verwendeten Lösungsmittel sind polare aprotische
Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid,
eine Mischung dieser oder eine Mischung von einem dieser
Lösungsmittel mit einem Solvens, wie Tetrahydrofuran,
1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Ethylacetat.
Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid und
Kaliumhydrid. Die Menge der verwendeten Base beträgt
gewöhnlich 1 bis 2 Moläquivalente, bezogen auf die
Verbindung der Formel (II).
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Um die Quarternisierung der 3'-Dimethylaminogruppe zu
verhindern, wenn die Verbindung der Formel (II) methyliert
wird, ist es essentiell, die 2'-Hydroxygruppe mit dem
substituierten Silylether zu schützen, jedoch nicht
notwendigerweise essentiell, die 4"-Hydoxygruppe mit der
substituierten Silylgruppe zu verethern.
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Die Verbindung der Formel (II) kann nach Isolierung oder
ohne Isolierung zur Umsetzung mit dem Methylierungsmittel
verwendet werden.
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Erythromycin A-9-oxim-Derivate der vorliegenden Erfindung
existieren in zwei isomeren Formen (Syn- und Anti-Formen).
Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung können diese
Verbindungen in jeder der beiden isomeren Formen oder in
einer Mischung beider vorliegen.
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In der Methode zur Herstellung der
6-O-Methylerythromycin A-Derivate der vorliegenden
Erfindung ist es nicht notwendig, die
3'-Dimethylaminogruppe zu schützen; daher ist es auch
nicht notwendig, die 3'-N-Methylierung auszuführen.
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Die Methylierung der Hydroxygruppe an der 6-Position ist
nach einer Methode der vorliegenden Erfindung ebenso hoch
selektiv wie die Methode des Standes der Technik. Ferner
können die substituierten Silylgruppen zum Schutz der
Hydroxygruppen an der 2'- und 4"-Position leicht
eliminiert werden.
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Daher kann die vorliegende Erfindung
6-O-Methylerythromycin A in hoher Ausbeute und
wirtschaftlich bereitstellen. Es kann nämlich die
Verbindung der Formel (I) in 6-O-Methylerythromycin A
beispielsweise nach der folgenden Methode umgewandelt
werden.
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Die Eliminierung der substituierten Silylgruppen (R² und
R³) an den 2'- und 4"-Positionen der Verbindung der
Formel (I) kann leicht ausgeführt werden mit einer Säure
(beispielsweise Ameisensäure) in einem Alkohol oder mit
Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran.
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Die Eliminierung der R¹-Gruppe der resultierenden
Verbindung kann ausgeführt werden durch homogene oder
heterogene Hydrogenolyse, wie sie an sich bekannt ist.
Beispielsweise kann die Reaktion ausgeführt werden in
einem alkoholischen Lösungsmittel (z.B. Methanol oder
Ethanol) in Anwesenheit eines Katalysators, wie
Palladiumschwarz oder Palladium-Kohle, in einer
Wasserstoffatmosphäre unter Rühren. Die Zugabe von
beispielsweise Ameisensäure oder Essigsäure begünstigt das
Fortschreiten der Reaktion.
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Diese Umsetzung kann auch leicht durchgeführt werden in
Anwesenheit einer geeigneten Wasserstoffquelle (z.B.
Ammoniumformiat, Natriumformiat und einer Mischung dieser
Formiate und Ameisensäure) und eines Katalysators (z.B.
Palladium-Kohle oder Palladiumschwarz) in einem
organischen Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol oder
N,N-Dimethylformamid) unter Rühren bei Raumtemperatur bis
70ºC.
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Ferner kann diese Reaktion ausgeführt werden, indem man
eine Verbindung der Platingruppe und einen Liganden als
Katalysator verwendet. Beispiele der
Platingruppenverbindungen sind die Salze oder Komplexe von
Ruthenium, Rhodium, Palladium und Platin, und Beispiele
für die Liganden sind Phosphorverbindungen, wie
Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphit, Triethylphosphin
und 1,2-Ethylen(diphenyl)phosphin. Gewöhnlich wird eine
Mischung von Palladiumacetat und Triphenylphosphin
verwendet. Diese Reaktion kann in Anwesenheit von
Ameisensäure oder einem ihrer Salze ausgeführt werden.
Beispiele für die Salze der Ameisensäure sind ihre
Ammoniumsalze, wie Ammoniumformiat,
Trimethylammoniumformiat und Triethylammoniumformiat, und
Alkalimetallsalze, wie Natriumformiat und Kaliumformiat.
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Die Verfahren zur Eliminierung von R² und R³ und das
von R¹ können auch in der umgekehrten Reihenfolge ohne
Schwierigkeit ausgeführt werden.
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6-O-Methylerythromycin A-9-oxim, das auf diese Weise
erhalten wird, kann leicht in 6-O-Methylerythromycin A
durch Deoximierung umgewandelt werden, wofür man z.B.
Natriumhydrogensulfit, Titantrichlorid-ammoniumacetat,
Natriumnitrit-Salzsäure oder Natriumdithionat
(Na&sub2;S&sub2;O&sub4;) einsetzen kann.
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Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter
dargestellt durch Beispiele, die das Verfahren zur
Herstellung der Verbindung der Formel (I) aufzeigen, und
Referenzbeispiele, die die Methode zur Herstellung von
6-O-Methylerythromycin A aufzeigen.
BEISPIEL 1
Herstellung von
2'-O-Trimethylsilylerythromycin A-9-(O-benzyloxim):
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Zu einer Lösung von 3,36 g Erythromycin A-9-(O-benzyloxim)
und 0,7 ml Triethylamin in 30 ml N,N-Dimethylformamid
wurden bei Raumtemperatur 0,7 ml Trimethylchlorsilan
zugetropft, und die Mischung wurde 10 Minuten lang
gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Isopropylether
zugegeben, und die Mischung wurde gewaschen mit
abwechselnd Wasser und einer gesättigten wässrigen
Kochsalzlösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das
resultierende Rohprodukt wurde aus Isopropylether
umkristallisiert, woraus sich 1,35 g der Titelverbindung
als farblose Nadeln ergaben.
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Schmelzpunkt: 104 bis 106ºC
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Masse (FAB), m/z: 911 (MH&spplus;)
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PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm): = 0,11 (2'-O-TMS), 2,23
[3'N(CH&sub3;)&sub2;], 3,33 (3"-OCH&sub3;)
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CMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 1,0 (2'-O-TMS), 41,0
[3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,5 (3"-OCH&sub3;)
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(TMS, wie oben und nachfolgend verwendet, ist eine
Trimethylsilylgruppe.)
BEISPIEL 2
Herstellung von 2',4'-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin A-
9-(O-benzyloxim):
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Zu einer Lösung von 2,24 g Trimethylsilylimidazol und
1,74 g Trimethylchlorsilan in 20 ml trockenem
Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur auf einmal eine
Lösung von 6,72 g Erythromycin A-9-(O-benzyloxim) in 40 ml
Dichlormethan zugegeben und die Mischung bei
Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Chloroform wurde
zugegeben, und die Mischung wurde wechselweise mit Wasser
und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde verdampft und das resultierende Rohprodukt aus
Aceton/Wasser umkristallisiert, woraus sich 5,27 g der
Titelverbindung als farblose Nadeln ergaben.
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Schmelzpunkt: 97 bis 100ºC
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Masse (FAB), m/z: 983 (MH&spplus;)
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PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,09 (2'-O-TMS), 0,15
(4"-O-TMS), 2,22 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 3,31 (3"-OCH&sub3;)
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CMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,9 (4"-O-TMS), 1,0
(2'-O-TMS), 41,0 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,7 (3"-OCH&sub3;)
BEISPIEL 3
Herstellung von
2'-O-Trimethylsilyl-6-O-methylerythromycin A-9-(O-benzyloxim):
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Zu einer Lösung von 2,28 g
2'-O-Trimethylsilylerythromycin A-9-(O-benzyloxim) in
20 ml einer Mischung von Dimethylsulfoxid und
Tetrahydrofuran (1:1) wurden 0,38 ml Methyljodid und
280 mg von 85 %-igem Kaliumhydroxidpulver zugegeben, und
die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang
gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Ethylacetat zugegeben,
und die Mischung wurde wechselweise mit Wasser und einer
gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
verdampft, woraus sich 2,32 g der glasigen Titelverbindung
ergaben.
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Masse (FAB); m/z: 925 (MH&spplus;)
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PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,09 (2'-O-TMS), 2,23
[3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 3,03 (6-OCH&sub3;), 3,34 (3"-OCH&sub3;).
BEISPIEL 4
Herstellung von
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-(O-benzyloxim):
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Durch Behandlung von 3,93 g
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin A-9-(O-benzyloxim)
nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 wurden
3,89 g der glasigen Titelverbindung erhalten.
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Schmelzpunkt: 115 bis 116ºC (umkristallisiert aus Methanol)
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Masse (FAB); m/z: 997 (MH&spplus;)
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PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,09 (2'-O-TMS), 0,15
(4"-O-TMS),
2,21 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 3,03 (6-OCH&sub3;), 3,32
(3"-OCH&sub3;).
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CMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,9 (4"-O-TMS), 1,1
(2'-OCH&sub3;), 41,0 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,7 (3"-OCH&sub3;),,
50,7 (6-OCH&sub3;).
BEISPIEL 5
Herstellung von
2'-O-Trimethylsilylerythromycin A-9-(O-allyloxim):
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Durch Behandlung von 1 g Erythromycin A-9-(O-allyloxim)
nach einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 1 wurde das
Rohprodukt erhalten, welches dann durch
Aluminiumoxid-Säulenchromatografie gereinigt wurde
(Eluent: Aceton/n-Hexan = 1:10 bis 1:5), woraus sich
0,35 g der glasigen Titelverbindung ergaben.
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Schmelzpunkt 93 bis 96ºC (umkristallisiert aus n-Hexan)
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Masse (EI); m/z: 860 (M&spplus;)
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PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,11 (2'-O-TMS), 2,23
[3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 3,32 (3"-OCH&sub3;)
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CMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 1,0 (2'-O-TMS), 41,0
[3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,5 (3"-OCH&sub3;).
BEISPIEL 6
Herstellung von
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin A-9-(O-allyloxim):
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1 g Erythromycin A-9-(O-allyloxim) wurde nach einem
Verfahren ähnlich dem des Beispiels 2 umgesetzt, und dann
wurden 100 ml n-Hexan zur Reaktionslösung zugegeben. Vom
Unlöslichen wurde abfiltriert und das Filtrat wurde
konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch
Silicagel-Säulenchromatografie (Eluent:
Aceton/n-Hexan/Triethylamin = 1:10:0,1), woraus sich
0,70 g der glasigen Titelverbindung ergaben.
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Schmelzpunkt: 85 bis 89ºC (umkristallisiert aus Aceton)
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Masse (El); m/z: 932 (M&spplus;)
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PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,10 (2'-O-TMS), 0,14
(4"-O-TMS), 2,22 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 3,31 (3"-OCH&sub3;).
BEISPIEL 7
Herstellung von
2'-O-Trimethylsilyl-6-O-methylerythromycin A-9-(O-allyloxim):
-
Zu einer Lösung von 4 g Erythromycin A-9-(O-allyloxim) und
1,4 ml Triethylamin in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden
bei Raumtemperatur 1,35 ml Trimethylchlorsilan zugetropft,
und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. 100 ml
Wasser wurden zugegeben und die Mischung wurde mit
Ethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde verdampft, woraus sich 3,86 g
Rohprodukt von
2'-O-Trimethylsilylerythromycin A-9-(O-allyloxim) ergaben.
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Zu einer Lösung der obigen Verbindung in 30 ml einer
Mischung aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran (1:1)
wurden unter Eiskühlung 0,42 ml Methyljodid und dann
357 mg von 85 %-igem Natriumhydroxidpulver zugegeben, und
die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Nach
Beendigung der Reaktion wurden 0,5 ml 50 %-ige wässrige
Dimethylamin-Lösung zugegeben und die Mischung 1 Stunde
lang gerührt. 100 ml Wasser wurden zugegeben und die
Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit einer wässrigen gesättigten
Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
verdampft und der Rückstand wurde durch
Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluent:
Aceton/n-Hexan/Triethylamin = 1:5:0,1), woraus sich 1,45 g
der glasigen Titelverbindung ergaben.
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Schmelzpunkt: 155 bis 158ºC (umkristallisiert aus n-Hexan)
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Masse (EI); m/z: 874 (M&spplus;)
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PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,10 (2'-O-TMS), 2,22
[3'-N-CH&sub3;)&sub2;], 3,08 (6-OCH&sub3;), 3,33 (3"-OCH&sub3;)
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CMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 1,1 (2'-O-TMS), 41,0
[3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,4 (3"-OCH&sub3;), 50,9 (6-OCH&sub3;).
BEISPIEL 8
Herstellung von
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-(O-allyloxim):
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Zu einer Lösung von 3,51 ml Trimethylsilylimidazol und
3,04 ml Trimethylchlorsilan in 25 ml trockenem
Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur auf einmal eine
Lösung von 9,5 g Erythromycin A-9-(O-allyloxim) in 125 ml
Dichlormethan zugegeben, und die Mischung wurde bei
Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Zur
Reaktionslösung wurden 400 ml n-Hexan zugegeben, das
unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat
wurde konzentriert. Zum Rückstand wurden 200 ml n-Hexan
zugegeben, das resultierende unlösliche Material wurde
abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Zu einer
Lösung des Rückstandes in 75 ml einer Mischung von
Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran (1:1) wurden unter
Eiskühlung 1 ml Methyljodid und dann 854 mg 85 %-iges
Kaliumhydroxidpulver zugegeben und die Mischung wurde
1,5 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion
ergab eine Behandlung ähnlich der in Beispiel 7 10,2 g der
Titelverbindung.
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Schmelzpunkt 96 bis 101ºC (umkristallisiert aus
Aceton/Wasser)
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Masse (EI); m/z: 946 (M&spplus;)
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PMS (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,09 (2'-O-TMS), 0,15
(4"-O-TMS), 2,22 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 3,09 (6-OCH&sub3;), 3,32
(3"-OCH&sub3;)
-
CMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,9 (6-O-TMS), 1,1 (2'-O-TMS),
41,0 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 49,7 (3"-OCH&sub3;), 50,9 (6-OCH&sub3;).
BEISPIEL 9
Herstellung von
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-(O-allyloxim) aus Erythromycin A-9-oxim:
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Zu einer Lösung von 10 g Erythromycin A-9-oxim in 75 ml
Tetrahydrofuran wurden 1,25 ml Allylbromid und 970 mg
85 %-iges Kaliumhydroxidpulver hinzugefügt, und die
Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt.
Zur Reaktionslösung wurde 1 ml 50 %-ige
Dimethylamin-Lösung zugegeben und die Mischung 30 Minuten
lang gerührt, in eine Mischung aus Methanol und Wasser
(50 ml/200 ml) eingebracht und unter Eiskühlung 30 Minuten
lang gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch
Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, in Chloroform
aufgelöst und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, woraus sich
9,7 g rohes Erythromycin A-9-(O-allyloxim) ergaben.
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Zu einer Lösung von 3,58 ml Trimethylsilylimidazol und
3,10 ml Trimethylchlorsilan in 25 ml trockenem
Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur auf einmal eine
Lösung von 9,7 g Erythromycin A-9-(O-allyloxim), wie oben
erhalten, in 125 ml Dichlormethan zugegeben, und die
Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt.
Zur Reaktionslösung wurden 200 ml n-Hexan zugegeben, das
resultierende unlösliche Material wurde abfiltriert und
das Filtrat wurde konzentriert. Zum Rückstand wurden noch
einmal 200 ml n-Hexan zugefügt, das unlösliche Material
wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert,
woraus sich 10 g rohes
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin A-9-(O-allyloxim)
ergaben.
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Zu einer Lösung von 10 g oben erhaltenem rohen
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin A-9-(O-allyloxim)
in 75 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und
Tetrahydrofuran (1:1) wurden 1 ml Methyljodid und dann
837 mg 85 %-iges Kaliumhydroxidpulver hinzugefügt, und die
Mischung wurde unter Eiskühlung 1,5 Stunden lang gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde 1 ml 50 %-ige wässrige
Dimethylamin-Lösung hinzugefügt und die Mischung bei
Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. 200 ml Wasser wurden
hinzugefügt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten
wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, was 10,3 g
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-(O-
allyloxim) ergab. Reinigung ähnlich der von Beispiel 8
ergab die Titelverbindung, welche identisch war mit der in
Beispiel 8 erhaltenen Verbindung, bezüglich Schmelzpunkt,
Massenspektrum, PMR- und CMR-Spektrum.
BEISPIEL 10
Herstellung von
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin A-9-(O-benzyloxim)
aus Erythromycin A-9-oxim:
-
Zu einer Lösung von 3,79 g Erythromycin A-9-oxim und
0,75 ml Benzylchlorid in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurden
unter Eiskühlung 0,24 g Natriumhydrid (60 %) hinzugefügt.
Nach 2-stündigem Rühren wurden 2,5 ml
1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 0,99 g
Pyridinhydrochlorid hinzugefügt und die Mischung weitere 6
Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktionslösung über
Nacht stehen konnte, wurde sie in Wasser eingebracht und
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das
resultierende Rohprodukt wurde aus wässrigem Aceton
umkristallisiert, woraus sich 3,0 g der Titelverbindung
ergaben, welche identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen
Verbindung bezüglich Schmelzpunkt und Massenspektrum sowie
PMR-Spektrum war.
BEISPIEL 11
Herstellung von
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-[O-(o-chlorbenzyl)oxim]:
-
(1) Zu einer Lösung von 90 g Erythromycin A-9-oxim in
500 ml N,N-Dimethylformamid wurden 23,6 g
o-Chlorbenzylchlorid und 9,7 g 85 %-iges
Kaliumhydroxidpulver hinzugegeben und die Mischung unter
Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der
Reaktion wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert,
wechselweise mit Wasser und einer gesättigten wässrigen
Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
reduziertem Druck verdampft, woraus 98 g
Erythromycin A-9-[O-(o-chlorbenzyl)oxim] resultierten.
-
Schmelzpunkt: 114 bis 117ºC (umkristallisiert aus n-Hexan).
-
(2) Zu einer Lösung von 8,7 g der obigen Verbindung
in 80 ml Ethylacetat wurde eine Lösung von 2,53 ml
Trimethylchlorsilan und 2,8 g Trimethylsilylimidazol in
10 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung bei
Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Mischung wurde
n-Hexan hinzugegeben und die Mischung wurde wechselweise
mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, woraus sich
9,78 g glasiges
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin
A-9-[O-(o-chlorbenzyl)oxim] ergaben.
-
Masse (EI); m/z: 1016 (M&spplus;)
-
PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,10 (2'-O-TMS), 0,15
(4"-O-TMS), 2,23 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 3,30 (3"-OCH&sub3;).
-
(3) Zu einer Lösung von 5,09 g
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin
A-9-[O-(o-chlorbenzyl)oxim] in 100 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid
und Tetrahydrofuran (1:1) wurden 0,41 ml Methyljodid und
dann 360 mg 85 %-iges Kaliumhydroxidpulver hinzugegeben
und dann die Mischung unter Eiskühlung 1,5 Stunden lang
gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 2 ml 50 %-ige wässrige
Dimethylamin-Lösung zugegeben und weitere 30 Minuten
gerührt. Danach wurde zur Mischung n-Hexan hinzugegeben
und die resultierende Lösung wurde wechselweise mit Wasser
und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck verdampft, woraus 4,3 g der
glasigen Titelverbindung resultierten.
-
Masse (EI); m/z: 1030 (M&spplus;)
-
PMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) = 0,10 (2'-O-TMS), 0,15
(4"-O-TMS), 2,22 [3'-N(CH&sub3;)&sub2;], 3,02 (6-OCH&sub3;), 3,32
(3"-OCH&sub3;)
BEISPIEL 12
Herstellung von 2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin A-
9-[O-(o-chlorbenzyl)oxim] aus
Erythromycin A-9-[O-(o-chlorbenzyl)oxim]:
-
Zu einer Lösung von 15,27 g
Erythromycin A-9-[O-(o-chlorbenzyl)oxim], erhalten aus
Beispiel 11(1), in 150 ml N,N-Dimethylformamid wurden
7,8 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 2,6 g
Pyridinhydrochlorid hinzugefügt und die Mischung bei
Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung
wurde in Wasser eingebracht und mit Ethylacetat
extrahiert, und der Extrakt wurde wechselweise mit Wasser
und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft,
woraus 14,5 g der Titelverbindung resultierten, welche
identisch mit der Verbindung, wie sie in Beispiel 11(2)
erhalten wurde, bezüglich Massenspektrum und PMR-Spektrum
war.
BEISPIEL 13
Herstellung von 2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin A-
9-[O-(o-chlorbenzyl)oxim] aus Erythromycin A-9-oxim:
-
Zu einer Lösung von 3 g Erythromycin A-9-oxim in 15 ml
N,N-Dimethylformamid wurden 0,773 g o-Chlorbenzylchlorid
und 0,192 g 60 %-iges Natriumhydrid zugegeben und die
Mischung unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt. Nach
Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf
Raumtemperatur aufgewärmt. Zur Reaktionsmischung wurden
1,69 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 0,321 g
Ammoniumchlorid hinzugefügt und die Mischung wurde bei
Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Zur Reaktionslösung
wurden 50 ml n-Hexan hinzugegeben und 100 ml einer
gesättigten wässrigen Kochsalzlösung, und die organische
Schicht wurden mit einer gesättigten wässrigen
Kochsalzlösung (100 ml x 2) gewachen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
reduziertem Druck verdampft, woraus sich 4,2 g der
Titelverbindung ergaben, welche identisch war mit der in
Beispiel 11(2) erhaltenen Verbindung bezüglich
Massenspektrum und PMR-Spektrum.
REFERENZBEISPIEL 1
Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A aus
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-(O-allyloxim):
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Zu einer Lösung von 10,3 g rohem
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-(O-allyloxim), erhalten
in Beispiel 9, in 100 ml Methanol wurden 6,2 ml 99 %-ige
Ameisensäure zugegeben und die Mischung bei 50ºC 1 Stunde
gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 300 ml Wasser
hinzugegeben und die Mischung wurde mit 2 N wässriger
Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer
wässrigen gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, woraus sich 8,93 g rohes
6-O-Methylerythromycin A-9-(O-allyloxim) ergaben.
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Zu einer Lösung von 8,93 g rohem
6-O-Methylerythromycin A-9-(O-allyloxim), wie oben
erhalten, in einer Mischung aus 50 ml Dioxan und 7,5 ml
Wasser, wurden 89 mg Palladiumacetat, 539 mg
Triphenylphosphin und 9,7 g Triethylammoniumformiat
hinzugegeben und die Mischung 30 Minuten lang unter
Rückfluss gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das
Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, 200 ml
Diethylether zugegeben und die Mischung mit 10 %-iger
Essigsäure extrahiert. Die Essigsäureschicht wurde
gewaschen mit wechselweise Diethylether und n-Hexan,
basisch gemacht mit 5 N Natriumhydroxid und extrahiert mit
Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer
gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel wurde verdampft, woraus 8,5 g rohes
6-O-Methylerythromycin A-9-oxim resultierten.
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Zu einer Lösung von 8,5 g 6-O-Methylerythromycin A-9-oxim,
wie oben erhalten, in einer Mischung von 40 ml Ethanol und
40 ml Wasser wurden 4,65 g Natriumhydrogensulfit und 1 ml
99 %-ige Ameisensäure zugegeben und die Mischung
100 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Zur
Reaktionslösung wurden 130 ml Wasser zugegeben, und die
Mischung wurde auf pH 9,5 mit wässriger
Natriumhydroxid-Lösung eingestellt und unter Eiskühlung
1 Stunde lang gerührt. Der resultierende Niederschlag
wurde durch Filtration gesammelt, sorgfältig mit Wasser
gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, woraus sich
4,19 g 6-O-Methylerythromycin A ergaben.
-
Schmelzpunkt: 223 bis 225ºC.
REFERENZBEISPIEL 2
Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A aus
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-
[O-(o-chlorbenzyl)oxim]
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Zu einer Lösung von 2,8 g in Beispiel 12 erhaltenem rohen
2',4"-O-Bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A-9-[O-
(o-chlorbenzyl)oxim] in 30 ml Methanol wurden 450 mg
10 %-ige Palladium-Kohle, 1,8 ml Ameisensäure und 300 mg
Ammoniumformiat zugegeben und die Mischung bei 60ºC 2
Stunden lang gerührt. Der Palladium-Katalysator wurde
abfiltriert und das Filtrat nach Zugabe von 200 ml Wasser
mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht.
Der daraufhin gebildete Niederschlag wurde durch
Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
woraus sich 1,7 g rohes 6-O-Erythromycin A-9-oxim ergaben.
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Durch Umsetzung von so erhaltenem
6-O-Erythromycin A-9-oxim mit Natriumhydrogensulfit und
99 %-iger Ameisensäure gemäss einem Verfahren ähnlich dem
von Referenzbeispiel 1 wurden 1,17 g
6-O-Methylerythromycin A als Kristalle erhalten.
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Schmelzpunkt 223 bis 225ºC.