DE3781679T2

DE3781679T2 - 6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)-pyrridine und zusammensetzungen sowie verfahren zur verwendung.

Info

Publication number: DE3781679T2
Application number: DE8787309349T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey Abbott Cramer; Ashit Kumar Ganguly; Michael John Green; Bernard Katchen; John J Piwinsky; Jesse Kwok-Keung Wong
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1987-04-28
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1993-01-28
Anticipated expiration: 2007-10-23
Also published as: IE872839L; MX9203282A; IL84235A0; EP0288640A1; DE3781679D1; AR246520A1; FI96858C; PH26157A; JPH0780870B2; AU612339B2; FI96858B; KR960009426B1; WO1988008423A1; AU1046588A; KR890700583A; CA1332172C; IL84235A; JPH02503909A; HK135595A; HU202520B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte 6,11-Dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine, auf pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen.
Die US-Patente 3 326 924, 3 717 647 und 4 282 233, die veröffentlichte europäische Anmeldung Nr. 0042544 und Villani et al., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 15, Nr. 7, S. 750-754 (1972) und Villani et al., Arzneim.-Forsch. Drum Res., Bd. 36, S. 1311 (1986) beschreiben bestimmte 11-(4-Piperidyliden)-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine als Antihistame. Das US- Patent 4 355 036 beschreibt bestimmte N-substituierte Piperidyliden-Verbindungen.
Diese Erfindung ist eine Verbindung, welche die Strukturformel
besitzt oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat, worin
R H oder Alkyl in der Weise bedeutet, daß,
(1) wenn R Alkyl bedeutet, wenigstens eines von A und B eine aus H und OR¹, H und OC(O)R¹, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)n-O- ausgewählte Substituenten-Gruppe bedeutet, und die andere H&sub2; oder eine der voranstehend aufgezählten Substituenten-Gruppen bedeuten kann;
W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Halogen, Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten;
R¹ H, Alkyl oder Aryl ist und in -N(R¹)&sub2; R¹ Alkandiyl sein kann, und n 2, 3 oder 4 ist, und
(2) wenn R H bedeutet, A oder B gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H&sub2;, H und OR¹, H und OC(O)R¹, =O, =NOR¹ oder O-(CH&sub2;)n-O- bedeuten;
W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Halogen, Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten, mit den Maßgaben, daß, wenn A und B beide H&sub2; bedeuten, W OH ist, und wenn A oder B =O bedeuten, wenigstens eines von W, X, Y und Z Halogen, Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeutet, und
R¹ und n wie voranstehend definiert sind.
Bevorzugte Bedeutungen für R, R¹, A, B, W, X, Y und Z sind wie folgt: Substituent Bevorzugte Bedeutung geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl eines von A und B ist H&sub2; und das andere von A und B bedeutet H- und OC(O)R¹, =O, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)nO-. H, Halogen, Alkyl, -CF&sub3;, -SR¹, -OR¹ oder N(R¹)&sub2;.
Besonders bevorzugte Verbindungsklassen schließen
.... Verbindungen, in welchen wenigstens eines von A und B H und OR¹ bedeuten,
.... Verbindungen, in welchen A und B H&sub2; bedeuten und W OR¹ bedeutet,
.... Verbindungen, in welchen R¹ H bedeutet,
... Verbindungen, in welchen wenigstens eines von Y und Z Halogen bedeutet,
.... Verbindungen, in welchen W OR¹ in 3-Stellung bedeutet, ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R -H oder Niederalkyl. Mehr bevorzugt bedeutet R Alkyl mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen.
Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung schließen ferner jene ein, bei welchen A oder B -OH, =O, OH oder =N-OR¹ bedeuten, worin R¹ wie voranstehend definiert ist.
Bevorzugte Gruppen W, X, Y und Z schließen -H, -OH und Halogen ein und die am bevorzugtesten Werte für W, X und Y sind -H. Der bevorzugteste Wert für Z ist Halogen und insbesondere -Cl.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen
ein.
Die Erfindung schließt eine Zusammensetzung ein, welche eine Verbindung der wie voranstehend definierten Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
Wenn hierin verwendet, dann werden die folgenden Ausdrücke, falls nicht anders angegeben, wie nachstehend definiert verwendet:
Alkyl - ( einschließlich des Alkyl-Teils von substituiertem Alkyl, der zweiwertigen Alkyl-Hälfte von Alkandiyl und Dialkylamino) geradkettige, verzweigte oder cyclische, 1 bis 20 Kohlenstoff-Atome enthaltende Kohlenstoff-Ketten,
Niederalkyl - geradkettige oder verzweigte Kohlenstoff- Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen;
Aryl - (einschließlich des Aryl-Teils von substituiertem Aryl, Arylthio und Aryloxy) - bedeutet eine 6 bis 15 Kohlenstoff-Atome enthaltende carbocyclische Gruppe, welche wenigstens einen aromatischen Ring (Aryl ist z.B. ein Phenyl-Ring) besitzt, wobei alle verfügbaren, substituierbaren Kohlenstoff-Atome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Verknüpfungspunkte in Betracht gezogen werden, und
Halogen- bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in isomeren Formen vorliegen. Die Erfindung bezieht alle derartigen Isomeren sowohl in reiner Form als auch im Gemisch, einschließlich racemischer Gemische ein.
Die Verbindungen der Formel I der Erfindung können sowohl in unsolvatisierten als auch in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, z.B. Hemihydrat, vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Wasser, Ethanol und dergleichen den unsolvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung gleichwertig.
Wie voranstehend erwähnt können die Pyridin- und Benzolringstrukturen der Formel I einen oder mehrere Substituenten W, X, Y und Z enthalten. In Verbindungen, bei denen mehr als ein derartiger Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein. Somit liegen Verbindungen mit Kombinationen derartiger Substituenten im Umfang der Erfindung. Auch bedeuten die von den W-, X-, Y- und Z-Gruppen in die Ringe gezeichneten Linien, daß derartige Gruppen an jeder der verfügbaren Stellungen angebracht sein können. Die W- und X-Gruppen können zum Beispiel an der 2-, 3- oder 4-Stellung angebracht sein, während die Y- und Z-Gruppen an jeder der 7-, 8-, 9- oder 10-Stellungen angebracht sein können.
Die Kohlenstoff-Atome 5 und 6 in Formel I werden als die "Brückenkopf-Kohlenstoffe" bezeichnet und können jeweils einen oder mehrere Substituenten enthalten. Das Kohlenstoff-Atom 5 kann mit Gruppe A substituiert sein und das Kohlenstoff-Atom 6 kann mit Gruppe B substituiert sein. Wo mehr als eine Gruppe angebracht ist, können diese gleich oder verschieden sein.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind von saurer Natur, z.B. jene Verbindungen, welche eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxyl-Gruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für derartige Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silber-Salze einschließen. Ebenso einbezogen werden mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen wie beispielsweise Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildete Salze.
Bestimmte basische Verbindungen der Erfindung bilden ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Säureadditionssalze; zum Beispiel kann der Piperidino- oder Pyridino-Stickstoff mit starken Säuren Salze bilden. Beispiele für zur Salzbildung geeignete Säuren sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere im Stand der Technik wohlbekannte Mineral- und Carbonsäuren. Die Salze werden durch In-Kontakt-bringen der freien Basenform in üblicher Weise mit einer zum Herstellen eines Salzes ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt. Die freien Basenformen können durch Behandeln des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wäßrigen Basenlösung wie beispielsweise verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat wiederhergestellt werden. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie beispielsweise der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Salze sind sonst ihren entsprechenden freien Basenformen für die Zwecke der Erfindung gleichwertig.
Alle derartigen sauren, basischen und quaternären Salze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein und alle sauren und basischen Salze werden als den freien Formen der entsprechenden Verbindungen für die Zwecke der Erfindung gleichwertig angesehen.
Die folgenden Verfahren können zum Herstellen von Verbindungen der Strukturformel I eingesetzt werden. In den Verbindungen II bis XIII, welche an einem Brückenkopf-Kohlenstoff-Atom substituiert sind, kann die gezeigte Substitutions-Gruppe eine durch den Brückenkopf in den Cycloheptan-Ring statt an ein bestimmtes Brückenkopf-Kohlenstoff-Atom gezeichnete Bindung besitzen. Dies wird dazu verwendet, anzuzeigen, daß die Bindung der Substitutions-Gruppe an ein bestimmtes Brückenkopf-Kohlenstoff- Atom eine Funktion der Ausgangsverbindung ist. Falls zum Beispiel die Methoxy-Gruppe der nachstehenden Verbindung II an den Brückenkopf-Kohlenstoff 5 gebunden ist, befindet sich die Carbonyl-Gruppe am Brückenkopf von Verbindung III ebenfalls an Kohlenstoff 5. Beide Isomeren werden jedoch als im Umfang der Erfindung befindlich angesehen.
Durch Substitution eines Isomers der Vorläufer-Verbindung kann eine Verbindung mit einer von der in der Zeichnung offenbarten verschiedenen Substitution an den Brückenkopf-Kohlenstoff-Atomen synthetisiert werden.
Eine Verbindung der Formel II, in welcher Ra Alkyl ist, kann mit irgendeiner starken, wäßrigen Säure, zum Beispiel 80-95%iger H&sub2;SO&sub4; oder HCl mit einem pH kleiner als 1, bei einer Temperatur nicht höher als Raumtemperatur für im allgemeinen nicht länger als eine Stunde hydrolysiert werden, um eine Zwischenverbindung der Formel III herzustellen.
Nach vollständiger Hydrolyse kann Verbindung III mit CF&sub3;SO&sub3;H (Trifluormethansulfonsäure) oder einer ähnlichen Säure dehydratisiert werden, um eine Verbindung IV zu ergeben, welche eine Verbindung der Erfindung ist und unter den Umfang von Verbindung I fällt. Beispiele für andere Säuren zum Dehydratisieren von Verbindung III an Kohlenstoff-Atom 11 schließen zum Beispiel HF/BF&sub3;, CH&sub3;SO&sub3;H/BF&sub3; usw. ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines oder mit einem inerten Zusatzlösungsmittel wie beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2; durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur und -zeit schwanken mit der angewandten Säure. Wenn Trifluormethansulfonsäure als Supersäure-System verwendet wird, kann die Temperatur kontrolliert werden, um Nebenreaktionen niedrig zu halten. Zum Beispiel wird Verbindung III mit einem Carbonyl an Kohlenstoff-Atom 5 am besten dehydratisiert, wenn die Temperatur im Bereich von etwa 40ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise etwa 75ºC gehalten wird. Im anderen Fall wird die Dehydratisierung einer Verbindung mit einem Carbonyl an Kohlenstoff-Atom 6 am besten bei erhöhter Temperatur wie beispielsweise etwa 100ºC bis etwa 130ºC durchgeführt.
Die Alkoxyverbindung der Formel II kann aus einem Ausgangsmaterial der Formel V, welche im US-Patent 3 326 924 offenbart ist, hergestellt werden. Der Brückenkopf von Verbindung V wird zuerst mit einem geeigneten Bromierungsmittel wie beispielsweise N-Bromsuccinimid (NBS) in Anwesenheit eines Initiators wie beispielsweise Azobisisobutyronitril (AIBN), Benzoylperoxid oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise CCl&sub4;, Benzol oder einem ähnlichen Lösungsmittel bromiert. Hitze oder Licht können erforderlich sein, um die Reaktion zu initiieren. Das Brom am Brückenkopf kann darauf mit einer Base eliminiert werden, um die olefinische Verbindung VI zu bilden. Beispiele für zur Eliminierung geeignete Basen schließen Diazabicycloundecan (DBU), Diazabicyclononan (DBN) und Diazabicyclooctan (DABCO) ein. Die Eliminierung wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel bei Rückfluß- Temperatur ausgeführt. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel schließen CH&sub2;Cl&sub2;, CCl&sub4;, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und CHCl&sub3; ein, wobei CHCl&sub3; bevorzugt ist.
Im anderen Fall kann Verbindung V in Anwesenheit eines Oxidationsmittels zum Rückfluß erhitzt werden, um Verbindung VI zu ergeben. Repräsentative Beispiele für zum Oxidieren von Verbindung V geeignete Oxidationsmittel schließen 2,3-Dichlor- 5,6-dicyan-1,4-chinon (DDQ) und SeO&sub2; ein. einfache wäßrige Hydrolyse
Verbindung VI kann durch Zugabe von überschüssigem, gepulvertem AgNO&sub3; in Methanol, gefolgt von der Zugabe von überschüssigem Br&sub2;, was das unsubstituierte Brückenkopf-Kohlenstoff- Atom bromiert und verethert, in Verbindung VII umgewandelt werden. Das Brückenkopf-Brom wird darauf mit überschüssiger Base, wie beispielsweise DBU, eliminiert, um eine Verbindung der Formel VII zu liefern. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise CHCl&sub3; bei Rückflußtemperatur, gefahren werden. Das entstehende Isomerengemisch kann durch Säulenchromatographie oder irgendein anderes geeignetes Verfahren getrennt werden.
Eine Verbindung der Formel II wird durch Behandeln des durch Verbindung VII dargestellten 5-substituierten oder 6-substituierten Isomeren mit einem Grignard-Reagenz VIII in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ether, Benzol oder Tetrahydrofuran (THF) hergestellt. Verbindung VIII, worin Ra gleich Alkyl ist, wird in bekannter Weise aus Magnesium und dem N-substituierten 4-Chlorpiperidin hergestellt. Die Reaktion kann erforderlichenfalls zum Rückfluß erhitzt werden, wonach sie mit NH&sub4;Cl abgebrochen werden kann, um Verbindung II zu bilden.
Verbindung IX kann durch Umsetzen der Brückenkopf-Carbonylverbindung der Formel IV mit einem geeigneten Chlorformiat, z.B. Phenylchlorformiat, Alkylchlorformiat usw., um das Enolcarbonat am Brückenkopf und das entsprechende Carbamat am Piperidyliden-Ring zu erzeugen, hergestellt werden. Zum Beispiel ist Rb in Phenylchlorformiat Phenyl, Rb in 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat 2,2,2-Trichlorethyl usw. Reaktionen können bei von etwa 70ºC bis etwa 100ºC reichenden Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol gefahren werden. Weiterhin kann eine organische Base wie beispielsweise Triethylamin zugesetzt werden.
Die Brückenkopf-Carbonathälfte von Verbindung IX kann durch milde Hydrolyse mit wäßriger Base, zum Beispiel mit NaOH, K&sub2;CO&sub3; usw., vorteilhafterweise bei Raumtemperatur, entfernt werden, um Verbindung X zu ergeben. Der Reaktionsfortschritt kann mittels Dünnschichtchromatographie überwacht werden, um die Entfernung der Carbamat-Gruppe zu verhindern.
Verbindung X kann mit wäßriger Säure (z.B. HCl) oder Base (z.B. KOH) unter Erhitzen, üblicherweise etwa 100ºC, behandelt werden, um das unsubstituierte Piperidylidenamin (R ist Wasserstoff) Verbindung XI zu bilden.
Alternativ kann Verbindung X in Abhängigkeit von der Natur von Rb, wie von einem Fachmann bestimmt, mit einem organometallischen Reagens (z.B. CH&sub3;Li), einem Reduktionsmittel (z.B. Zn in Säure) oder Wasserstoff mit einem geeigneten Katalysator behandelt werden, um Verbindung XI zu bilden.
Die voranstehende Verbindung IV kann durch Umsetzen von Verbindung XI mit dem geeigneten Alkylhalogenid (RaX) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, Diethylether, Toluol, DMF oder Acetonitril in Anwesenheit von Base, wie beispielsweise Triethylamin, gebildet werden.
Das Brückenkopf-Carbonyl von Verbindung XI oder IV kann durch Behandeln von Verbindung XI oder IV mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise NaBH&sub4; in CH&sub3;OH oder LiAlH&sub4; in Ether zu einer Hydroxy-Gruppe reduziert werden, um eine Verbindung der Formel XII beziehungsweise XIII zu ergeben.
Eine Verbindung der Formel IV kann mit einem geeigneten Amin in einem protischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen behandelt werden, um eine Verbindung der Formel XIV zu ergeben. Ein repräsentatives Beispiel für ein hierzu nützliches Amin ist Hydroxylamin, welches mit Verbindung IV bei Raumtemperatur reagiert.
Alternativ kann die ungesättigte Keton-Verbindung VIa, welche eine chlorsubstituierte Verbindung VI ist, durch Ringschluß der ungesättigten Nitril-Verbindung VIIa mit Polyphosphorsäure im nachstehend angegebenen Reaktionsschema hergestellt werden: Polyphosphorsäure
Obwohl das ungesättigte Nitril VIIa überwiegend das trans- Isomer sein kann, isomerisieren die stark sauren Ringschlußbedingungen das trans- in das cis-Isomer, welches darauf zum ungesättigten Azaketon VIa ringschließen kann.
Die 6-hydroxysubstituierten Verbindungen der Erfindung können auch nach dem folgendem Reaktionsschema unter Verwendung bekannter Arbeitsweisen hergestellt werden: Polyphosphorsäure (PPA) starke Säure/Toluol/Δ Entfernung der Schutzgruppe
Die starke Säure in obigem Schema kann zum Beispiel Schwefelsäure bei etwa 60ºC sein. Der Schritt der Entfernung der Schutzgruppe kann zum Beispiel durch Verwendung von Zn und CH&sub3;COOH ausgeführt werden.
Die 5-hydroxysubstituierten Verbindungen der Erfindung können gleichermaßen unter Anwendung bekannter Arbeitsweisen nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: starke Säure/Toluol/Δ Entfernung der Schutzgruppe Zn/AcOH
Die 5- und 6-ketosubstituierten Verbindungen der Erfindung können aus den entsprechenden 5- oder 6-hydroxysubstituierten Verbindungen zum Beispiel durch 0xidation mit MnO&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2; hergestellt werden.
Die 3-hydroxysubstituierten Verbindungen der Erfindung können nach dem nachstehend beschriebenen Reaktionsschema hergestellt werden: Peressigsäure oder m-CPBA chromatographische Trennung n-Butyllithium starke Säure (1) ClCO&sub2;CH&sub2;CCl&sub3; Toluol/Δ, (C&sub2;H&sub5;)&sub3;N
Die Verbindungen der Erfindung können alternativ aus Menschen- oder Affenurin nach oraler Verabreichung von 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyridin hergestellt und isoliert werden. Extraktion der Urinproben mit CH&sub2;Cl&sub2; und Reinigung durch HPLC unter Verwendung von Reverse-Phase-Säulen lieferte ein Gemisch, welches etwa 50 Gew.-% der Verbindung 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-ol und etwa 32 Gew.-% der Verbindung 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-6-ol und getrennt auch die Verbindung 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-3-ol enthielt. Die Ausbeute an den Metaboliten kann durch Behandlung des Urins vor der Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; mit Glucuronidase erhöht werden.
In den vorangehenden Verfahren ist es manchmal wünschenswert und/oder erforderlich, bestimmte A-, B-, W-, X-, Y-, Z- oder R-Gruppen während der Reaktionen zu schützen. Herkömmliche Schutzgruppen sind einsetzbar. Zum Beispiel können die in Spalte 1 der folgenden Tabelle aufgeführten Gruppen wie in Spalte 2 der Tabelle angegeben geschützt werden: 1. Zu schützende Gruppe 2. Schutzgruppe
Selbstverständlich können auch andere, im Stand der Technik wohlbekannte Schutzgruppen verwendet werden. Nach der Reaktion oder den Reaktionen können die Schutzgruppen durch Standardverfahren entfernt werden.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen antihistaminische Eigenschaften, welche durch nachstehendes Testverfahren A beurteilt werden können. Das Testverfahren A, "Verhinderung der histamininduzierten Sterblichkeit" zeigt die grundlegende antihistaminische Wirksamkeit repräsentativer Verbindungen der Strukturformel I. Ein größerer Schutz gegen Histamin-Sterblichkeit zeigt stärkere antihistaminische Eigenschaften an.
Die Testverfahren B, C und D zeigen das Ausmaß der durch die Verbindungen der Erfindung hervorgerufenen ZNS-Aktivität. Das Vorhandensein starker ZNS-Aktivität zeigt eine hohe Wahrscheinlichkeit einer durch die Verbindungen hervorgerufenen Sedierung, einer typischen unerwünschten Nebenwirkung von Antihistaminen. Folglich wird ein niedriger Grad an ZNS-Aktivität in den meisten Fällen bevorzugt.

Bestimmung der Antihistaminwirksamkeit

A. Verhinderung der histamininduzierten Sterblichkeit bei Meerschweinchen

Die nachstehend in Tabelle A gezeigten Verbindungen wurden auf antihistaminische Wirksamkeit durch ihre Fähigkeit, weibliche Albino-Meerschweinchen (250-350 g) gegen durch intravenöse Injektion von 1,1 mg/kg Histamin-dihydrochlorid, was etwa die zweifache LD&sub9;&sub9; ist, hervorgerufenen Iod zu schützen. Dosen der Antagonisten wurden getrennten Gruppen von Tieren, welche gefastet hatten, 1 Stunde vor der Prüfung mit Histamin verabreicht, und der Schutz vor Iod 30 Minuten nach dem Histamin aufgezeichnet. ED&sub5;&sub0;-Werte wurden für jeden Wirkstoff durch Probit-Analyse bestimmt.

ZNS-Aktivitäts-Bestimmung

B. Physostigmin-Sterblichkeits-Antagonismus.

Der Test auf physostigmin-induzierte Sterblichkeit zeigt ZNS-Aktivität an und der beschriebene Test ist eine Abwandlung der von COLLIER et al., Br. J. Pharmac., 32, 295-310 (1968) berichteten Arbeitsweise. Physostigmin-salicylat (1,0 mg/kg s.c.) bewirkt zu 100% Sterblichkeit, wenn es Mäusen in Gruppen zu 10 je Plastikkäfig (11 x 26 x 13 cm) verabreicht wird. Die Testmittel wurden oral 30 Minuten vor dem Physostigmin verabreicht. Die Zahl der Überlebenden wurde 20 Minuten nach der Physostigmin-Verabreichung gezählt.

C. Antagonismus der Essigsäure-Krümmung.

Der Essigsäure-Krümmungstest ist ein zweiter, zur Bestimmung der ZNS-Aktivität nützlicher Test und ist im wesentlichen der von HENDERSHOT und FORSAITH, J. Pharmac. Ex-. Ther., 125, 237-240 (1959) beschriebene, außer daß Essigsäure anstatt Phenylchinon dazu verwendet wurde, um Krümmungen hervorzurufen. Mäusen wurden 15 Minuten vor der oralen Verabreichung des Testwirkstoffes 10 mg/kg i.p. 0.6% wäßrige Essigsäure injiziert. Die Zahl der Krümmungen je Tier wurde während eines Zeitraums von 10 Minuten, beginnend 3 Minuten nach der Behandlung mit Essigsäure, gezählt. Eine Krümmung wurde als eine Abfolge von Biegungen des Rückens, Beckendrehungen und Streckungen der Hinterbeine definiert.

D. Antagonismus des elektrokonvulsiven Schocks (ECS).

Der ECS- Test ist ein dritter, zur Bestimmung der ZNS-Aktivität nützlicher Test. Als ECS-Test wurde eine Abwandlung des Verfahrens von TOMAN et al., J. Neurophysiol., -9, 231-239 (1946) verwendet. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung des Testwirkstoffes oder Trägers, wurde Mäusen ein elektrokonvulsiver Schock mit 13 mA, 60 Hz Wechselstrom von 0,2 Sekunden Dauer über corneale Elektroden verabfolgt. Diese Schockstärke ruft in 95% der mit Träger behandelten Mäuse als Streckungen der Hinterbeine definierte tonische Krämpfe hervor.
Von den voranstehenden Testverfahren zum Messen der ZNS-Aktivität, wird der Test auf physostigmin-induzierte Sterblichkeit als ein Hauptindex für nicht-sedierende Eigenschaften angesehen, da er hauptsächlich eine zentrale anticholinerge Wirkung widerspiegelt, von welcher angenommen wird, daß sie zur sedativen Wirkung beiträgt.
Repräsentative Ergebnisse des Testverfahrens A mit Verbindungen der Erfindung werden nachstehend in Tabelle A vorgestellt: Tabelle A Verbindung Antihistamin-Wirksamkeit Dosis mg/kg % Überlebende
Wie aus den Daten von Tabelle A zu ersehen ist, zeigen die Verbindungen der Strukturformel I antihistaminische Eigenschaften in wechselndem Ausmaß. Folglich liegt es innerhalb des Umfangs dieser Erfindung, jede dieser Verbindungen zu verwenden, wenn es klinisch angebracht ist. Falls zum Beispiel starke antihistaminische Wirksamkeit erforderlich ist, kann eine derartige Verbindung vom Arzt ausgewählt werden. Falls im anderen Fall schwache antihistaminische Wirksamkeit erforderlich ist, kann eine andere Verbindung der Erfindung vom Arzt angewandt werden.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den durch diese Erfindung beschriebenen Verbindungen, können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblaten und Suppositorien ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünner, Aromastoffe, Löslichkeitsvermittler, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Zerfallshilfsmittel wirken können; er kann auch ein Verkapselungsmittel sein. In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher mit der fein verteilten aktiven Verbindung gemischt ist. In der Tablette ist die aktive Verbindung mit einem Träger vermischt, welcher die notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Verhältnissen besitzt, und auf die gewünschte Gestalt und Größe verpreßt ist.
Die Pulver und Tabletten können etwa 5 bis 70 Prozent wirksamen Bestandteil umfassen. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck "Zubereitung" wird dahin verstanden, daß er die Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Verkapselungsmaterial als Träger einschließt und eine Kapsel liefert, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) von Träger umgeben ist, welcher sich dadurch mit ihm in Verbindung befindet. Auf ähnliche Weise sind Oblaten mit eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Oblaten und Kapseln können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs wie beispielsweise ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil wird darin durch Rühren gleichmäßig dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird darauf in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykollösungen zur parenteralen Injektion erwähnt werden. Flüssige Zubereitungen können auch als Lösung in Polyethylenglykol und/oder Polypropylenglykol, welches Wasser enthalten kann, formuliert werden. Zur oralen Verwendung geeignete wäßrige Lösungen können durch Zugabe des aktiven Bestandteils in Wasser und der Zugabe geeigneter Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren, Süßmittel, Löslichkeitsvermittler und Verdickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Zur oralen Verwendung geeignete wäßrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten aktiven Bestandteils in Wasser mit einem viskosen Material, d.h. natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen wohlbekannten Suspendierungsmitteln hergestellt werden.
Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen zur intranasalen Verabreichung einschließen.
Zur Inhalation geeignete Aerosol-Zubereitungen können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, welche in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie beispielsweise einem inerten, verdichteten Gas vorliegen können. Aerosole zur Inhalation können in einem druckfesten Behälter verpackt sein, welcher eine Dosierungsvorrichtung besitzen kann, welche zur Verabreichung in die Nasenhöhle zur Inhalation oder in die Nasenwege geeignet ist und dadurch eine genaue Menge Aerosol je Anwendung liefert.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, welche dazu bestimmt sind, kurz vor Gebrauch in flüssige Zubereitungen entweder zur oralen oder parenteralen Verabreichung umgewandelt zu werden. Derartige flüssige Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese besonderen Zubereitungen in fester Form werden am bequemsten in Einheitsdosenform bereitgestellt und werden als solche verwendet, um eine einzelne flüssige Dosierungseinheit zu liefern. Im anderen Fall kann genügend Feststoff bereitgestellt werden, sodaß nach Umwandlung in die flüssige Form durch Abmessen vorbestimmter Volumina der flüssigen Form mit einer Spritze, einem Teelöffel oder anderen Volumenbehältern mehrere einzelne flüssige Dosen erhalten werden können. Wenn solcherart mehrere flüssige Dosen hergestellt werden, ist es von Vorzug, den nichtverwendeten Teil der flüssigen Dosen bei niedriger Temperatur zu halten (d.h. unter Kühlung), um eine mögliche Zersetzung hinauszuzögern. Die zur Umwandlung in flüssige Form bestimmten Zubereitungen in fester Form können zusätzlich zum aktiven Material Aromastoffe, Farbstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßmittel, Dispergiermittel, Verdicker, Löslichkeitsvermittler und dergleichen enthalten. Das zum Herstellen der Zubereitung in flüssiger Form verwendete Lösungsmittel kann Wasser, isotones Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol und dergleichen als auch deren Gemische sein. Das verwendete Lösungsmittel wird selbstverständlich im Hinblick auf den Darreichungsweg ausgewählt; zum Beispiel sind flüssige Zubereitungen, welche große Mengen Ethanol enthalten, zum parenteralen Gebrauch nicht geeignet.
Die Verbindungen der Erfindung können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zubereitungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen einnehmen und können in einem transdermalen Pflaster vom Matrix- oder Behältertyp, wie sie im Stand der Technik für diesen Zweck gebräuchlich sind, enthalten sein.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosenform vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen des aktiven Bestandteils, z.B. eine zum Erreichen des gewünschten Zwecks wirksame Menge, enthalten. Die Einheitsdosenform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, zum Beispiel abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Gläsern oder Ampullen. Die Einheitsdosisform kann auch eine Kapsel, Oblate oder Tablette selbst sein oder sie kann die entsprechende Zahl einer dieser abgepackten Formen sein. Die Zusammensetzungen können, falls gewünscht, auch andere therapeutische Mittel enthalten.
Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann variiert oder auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, bevorzugter auf etwa 1 mg bis 100 mg, entsprechend der besonderen Anwendung, eingestellt werden. Die geeignete Dosierung kann durch Vergleichen der Aktivität der Verbindung mit der Aktivität einer bekannten antihistaminischen Verbindung wie beispielsweise 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, einer im US-patent Nr. 4 282 233 offenbarten Verbindung, bestimmt werden.
Die tatsächlich angewandte Dosierung kann in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten und der Schwere des zu behandelnden Zustandes variiert werden. Die Bestimmung der für einen bestimmten Fall richtigen Dosierung gehört zum Fachwissen. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen begonnen, welche geringer als die optimale Dosis einer Verbindung sind. Danach wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht bis der optimale Effekt unter den Umständen erreicht ist. Falls gewünscht, kann zur Vereinfachung die gesamte tägliche Dosierung in Portionen aufgeteilt und über den Tag verabreicht werden.
Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung und deren pharmazeutisch annehmbarer Salze wird dem Urteil des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung solcher Faktoren wie sowohl des Alters, Zustandes und der Größe des Patienten als auch der Schwere des zu behandelnden Symptoms angepaßt. Eine typische, empfohlene Dosierungsweise ist die orale Verabreichung von 0,25 bis 100 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 20 mg/Tag, in zwei bis vier verteilten Dosen, um eine Erleichterung der Symptome zu erreichen.
Die folgenden Beispiele sind dazu bestimmt, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, aber nicht zu begrenzen.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

8-Chlor-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-one

Ein Gemisch aus 8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta- [1,2-b]pyridin-11-on (25,99 g, 0,107 Mol), umkristallisiertem N-Bromsuccinimid (21,35 g, 0,120 Mol) und 167 mg (0,102 mMol) Azobisisobutyronitril in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff unter einer Argonatmosphäre wird 1,25 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird langsam auf 50ºC gekühlt und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert.
Der Niederschlag wird mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU") (20 ml, 0,134 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Es wird mit Wasser gewaschen (3x), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man kristallisiert das Rohprodukt aus CH&sub2;Cl&sub2;/Toluol um, um die Titelverbindung als farblose Nadeln (8,93 g, Ausbeute 35%) zu ergeben.

ALTERNATIVES HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

8-Chlor-11H-benzor [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-on

Ein Gemisch aus 10,23 g (44,5 mMol) 8-Chlor-5,6-dihydro-11H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-on und 20,96 g (92,3 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) in 100 ml Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 und 4 Tagen werden jeweils zusätzliche Mengen (10,06 g und 8,02 g) DDQ zugefügt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 200 ml Ether gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit 5%iger wäßriger HCl extrahiert. Die wäßrigen Anteile werden vereinigt und dreimal mit Ether gewaschen, wobei das Gemisch jedesmal filtriert wird. Das Gemisch wird mit festem Natriumhydroxid basisch gestellt und der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wird aus heißem Toluol/Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung (3,62 g - 36% Ausbeute) zu ergeben.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

A. 5-Methoxy-8-chlor-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin- 11-on

B. 6-Methoxy-8-chlor-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin- 11-on

Br&sub2; (5,10 ml, 99 mMol) wird einem Gemisch der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1 (8,15 g, 33,7 mMol) und gepulvertem AgNO&sub3; (23,19 g, 137 mMol) in 300 ml trockenem Methanol bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre zugefügt. Nach 8 Stunden wird zusätzliches AgNO&sub3; (5,90 g, 34,7 mMol), gefolgt von zusätzlichem Br&sub2; (1,7 ml, 33,0 mMol) zugegeben. Nach 0,5 Stunden wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (4x). Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Gemisch aus den rohen Bromethern und den voranstehenden Titelverbindungen A und B zu ergeben.
Das Rohprodukt wird in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) bei Raumtemperatur gelöst und unter eine Argonatmosphäre verbracht. Man setzt DBU (20 ml, 134 mMol) zu und erhitzt 1,3 Stunden zum Rückfluß. Man setzt weiteres DBU (10 ml, 67 mMol) zu und erhitzt das Gemisch eine weitere Stunde. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (3x). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Die zwei isomeren Vinylether-Titelverbindungen A und B werden durch Entspannungschromatographie [40% - 75% Ethylacetat in Hexangemisch] getrennt und gereinigt und man kristallisiert aus Ethylacetat- Hexangemisch um, um Titelverbindung A (1,51 g, 14,3%, Schmp. 156 bis 158ºC) und Titelverbindung B (3,68 g, 35%, Schmp. 161 bis 162ºC) zu ergeben.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3A

6-Methoxy-8-chlor-11-(1-methyl-4-piperidinyl)benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ol

Eine 1,5 M Grignard-Lösung von N-Methyl-4-chlorpiperidin in Tetrahydrofuran (THF) wird über einen 10 Minuten-Zeitraum (17,2 ml, 26,6 mMol) tropfenweise der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 2A (6,0 g, 22,1 mMol) in THF (80 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Die Reaktion wird nach 1 Stunde mit Wasser abgebrochen und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Man chromatographiert an Kieselgel (5% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;), um die Titelverbindung (5,01 g, 61%) zu ergeben, welche aus Isopropylether umkristallisiert werden kann, um einen Feststoff in Form weißer Nadeln zu ergeben (Schmp. 159-160ºC).

HERSTELLUNGSBETSPTEL 3B

5-Methoxy-8-chlor-11-(1-methyl-4-piperidinyl)benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ol

Eine 1,5 M Grignard-Lösung von N-Methyl-4-chlorpiperidin (150 ml, 22,5 mMol) in THF wird über einen 7 Minuten-Zeitraum tropfenweise der Titelverbindung B von Herstellungsbeispiel 2 (5,00 g, 18,4 mMol) in THF (70 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Die Reaktion wird nach 30 Minuten mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung (pH 8) abgebrochen und mit CHCl&sub3; (3x) extrahiert Die organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man reinigt durch Entspannungschromatographie (CH&sub3;OH 5% in CH&sub2;Cl&sub2;), um die Titelverbindung (3,60 g, 53%) als Feststoff zu ergeben. Der Feststoff kann aus Isopropylether umkristallisiert werden, um ein weißes Pulver zu ergeben (Schmp. 168-170ºC).

HERSTELLUNGSBETSPIEL 4A

8-Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-5,11-dihydro-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-6-on

Die Titelverbindung aus Herstellungsbeispiel 3A (2,00 g, 5,39 mMol) wird langsam in 95%iger wäßriger H&sub2;SO&sub4; (30 ml) gemischt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre und fügt Trifluormethansulfonsäure (30 ml) zu. Das Gemisch wird auf 115ºC erhitzt und eine Stunde gehalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf Eis gegossen, mit 25%iger wäßriger NaOH basisch gestellt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (2x). Die organischen Anteile werden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein, um die Titelverbindung (1,41 g, 77%) zu ergeben. Man kristallisiert das Material aus Ethylacetat/Isopropylether um, um die Titelverbindung als einen körnigen Feststoff (1,12 g, 61%, Schmp. 181-183ºC zu ergeben).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4B

8-Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-5,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on

Die Titelverbindung aus Herstellungsbeispiel 3B (4,26 g) wird bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre in CH&sub3;OH (6 ml) gelöst. Man fügt langsam eine gekühlte Lösung von 92%iger wäßriger H&sub2;SO&sub4; (54 ml) hinzu. Man läßt das Gemisch 35 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wird auf Eis gegossen, mit wäßriger NaOH (25%) basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert (3x). Man vereinigt die organischen Anteile, wäscht mit Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Es wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropylether angerieben, um ein Zwischenprodukt, 8-Chlor-11- hydroxy-11-(1-methyl-4-piperidinyl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on als weißen Feststoff (3,58 g, 92%, Schmp. 170 bis 174ºC als HCl-Salz) zu ergeben.
Man löst die Zwischenverbindung (3,58 g, 10,0 mMol) in Trifluormethansulfonsäure (50 ml) und erhitzt unter einer Argonatmosphäre 3 Stunden auf 45ºC. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, mit wäßriger NaOH basisch gestellt (25% Gew./Vol.) und mit CHCl&sub3; extrahiert (3x). Die organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Es wird an Kieselgel chromatographiert (5% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;), um die Titelverbindung als schmutzigweißen Festkörper (1,703 g, 50%, 58% bezogen auf wiedergewonnenes Ausgangsmaterial) zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation des Produkts mit Ethylacetat/Isopropylether hergestellt (Schmp. 162-163ºC).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5

Ethyl-4-(8-chlor-6-ethoxycarbonyloxy-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarboxylat

Ein Gemisch von Ethylchloroformat (1,34 ml, 14,0 mMol) in Toluol (12 ml) wird tropfenweise einer Lösung der Titelverbindung aus Herstellungsbeispiel 4A (952 mg, 2,81 mMol) in Triethylamin (590 ml, 4,23 mMol) bei 80ºC unter einer Argonatmosphäre zugefügt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Entspannungschromatographie [5% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;] gereinigt, um die Titelverbindung als Glas (1,11 g, 84%) zu ergeben.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6

Ethyl-4-(8-chlor-5-ethoxycarbonyloxy-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarboxylat

Die Titelverbindung auf Herstellungsbeispiel 4B (617 mg, 1,82 mMol) und Triethylamin (0,50 ml, 3,58 mMol) werden in Toluol (12 ml) bei 80ºC unter einer Argonatmosphäre gelöst. Man fügt während 2 Minuten Ethylchloroformiat (0,87 ml, 9,10 mMol) hinzu. Nach 25 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Entspannungschromatographie (1% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um die Titelverbindung als Glas (834 mg, 98%) zu ergeben.

BEISPIEL 1

8-Chlor-11-(4-piperidyliden)-5,11-dihydro-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-6-on

Die Titelverbindung aus Herstellungsbeispiel 5 (1,40 g, 2,99 mMol) und wäßrige KOH (20 ml, 13% Gew./Vol.) werden in Ethanol (15 ml) gelöst und unter einer Argonatmosphäre 42 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (4x). Die organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Entspannungschromatographie (10 - 20% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt und aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan umkristallisiert, um die Titelverbindung als gelblichen Feststoff (6,55 mg, 67%, Schmp. 207-209ºC (Zers.)) zu ergeben.

BEISPIEL 2

6-Hydroxy-8-chlor-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin

Die Titelverbindung aus Beispiel 1 (0,29 g, 0,893 mMol) wird in CH&sub3;OH (14 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre gemischt. Man fügt NaBH&sub4; (165 mg, 4,36 mMol) in 3 Portionen zu. Nach 30 Minuten wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (3x). Man vereinigt die organischen Anteile, wäscht einmal mit Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein, um ein rohes Produkt zu ergeben. Man reinigt durch Entspannungschromatographie [5 - 10% CH&sub3;OH gesättigt mit NH&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2;], um die Titelverbindung zu ergeben, welche mit Isopropylether/pentan angerieben werden kann, um einen schmutzigweißen Feststoff (249 mg, 85%) zu ergeben.

BEISPIEL 3

8-Chlor-6-hydroxyimino-11-[1-methyl-4-piperidyliden]-6H-benzo[5,6]cvclohepta[1,2-b]pyridin

Die Titelverbindung aus Herstellungsbeispiel 4A (369 mg, 1,1 mMol) wird einer Lösung von NH&sub2;OH HCl (190 mg, 2,7 mMol), trockenem Pyridin (0,245 ml, 3,0 mMol), Wasser (1,0 ml) und absolutem Ethanol (20 ml) zugesetzt. Die Reaktion wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgebrochen. Die Reaktion wird mit verdünnter NaOH basisch auf pH 10 gestellt. Man extrahiert die Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x), vereinigt die organischen Phasen und trocknet über Natriumsulfat. Die organische Phase wird filtriert und zu einem gelblichen Öl eingeengt. Das Öl wird mit Pentan und Isopropylether angerieben, um die Titelverbindung als weißes Pulver (387 mg, 98%, Schmp. 172-175ºC) zu ergeben.

BEISPIEL 4

8-Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-5,11-dihydro-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-6-ol

NaBH&sub4; (155,7 mg, 4,1 mMol) wird einer im Eisbad gekühlten Lösung der Titelverbindung aus Herstellungsbeispiel 4A (277 mg, 0,87 mMol) in CH&sub3;OH (14 ml) unter einer Argonatmosphäre zugefügt. Die Reaktion wird unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt (1 Stunde). Man extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 150 ml) und wäscht mit Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelblichen Schaum-Feststoff zu ergeben. Umkristallisieren aus Ethylacetat und Diethylether ergibt die Titelverbindung (270 mg, 97%, Schmp. 222-225ºC).

BEISPIEL 5

6-Acetoxy-8-chlor-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-5,11-dihydro- 6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin

Die Titelverbindung aus Beispiel 4 (286 mg, 0,84 mMol) wird in CH&sub2;Cl&sub2; (8,5 ml) gelöst und Pyridin (1,26 ml, 15,6 mMol) wird unter einer Argonatmosphäre zugefügt. Man fügt Acetanhydrid (0,84 ml, 8,9 mMol) zu und erwärmt 6 Stunden auf 35ºC (Ölbadtemperatur). Man kühlt auf Raumtemperatur und bricht mit Wasser ab. Das Produkt wird mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (2 x 150 ml) und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Azeotrope Destillation mit Toluol ergibt die Titelverbindung, einen weißen Feststoff, als Hydrochlorid-hemihydrat (350 mg, 97%). Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat hergestellt (Schmp. 252-254ºC (Zers.)).

BEISPIEL 6

8-Chlor-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on

Die Titelverbindung aus Herstellungsbeispiel 6 (897 mg, 1,91 mMol) und wäßrige KOH (20 ml, 13% Gew./V.) werden in Ethanol (15 ml) gemischt und unter einer Argonatmosphäre 25 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit CHCl&sub3; (3x) extrahiert. Die organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Entspannungschromatographie gereinigt (2% CH&sub3;OH gesättigt mit NH&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2;) und mit Isopropylether angerieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (417 mg, 67%, Schmp. 194-196ºC (Zers.)) zu ergeben.

BEISPIEL 7

5-Hydroxy-8-chlor-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin

Man mischt die Titelverbindung aus Beispiel 6 (400 mg, 1,23 mMol) in CH&sub3;OH (20 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre und fügt in 3 Portionen NaBH&sub4; zu (insgesamt 231 mg, 6,10 mMol). Nach 30 Minuten wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wird mit Isopropylether/Ethylacetat angerieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (351 mg, 87%) zu ergeben.
Die folgenden Formulierungen veranschaulichen einige der Dosierungsformen der Zusammensetzungen dieser Erfindung. In jeder bedeutet der Ausdruck "aktive Verbindung" für Formulierungszwecke die Verbindung 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-ol oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat. Jede andere unter den Umfang von Formel I fallende Verbindung kann jedoch verwendet werden. Beispiele pharmazeutischer Dosierungsformen Beispiel A Tabletten Bestandteil mg/Tablette Aktive Verbindung Lactose USP Maisstärke, Lebensmittelqualität, als 10%ige Paste in gereinigtem Wasser Magnesiumstearat Insgesamt

Herstellungsverfahren

Man mischt Nr. 1 und 2 in einem geeigneten Mischer 10-15 Minuten lang. Das Gemisch wird mit Nr. 3 granuliert. Das feuchte Granulat wird, falls nötig, durch ein grobes Sieb (z.B. 1/4") gemahlen. Das feuchte Granulat wird getrocknet. Das getrocknete Granulat wird, falls nötig, gesiebt und mit Nr. 4 vermischt und 10-15 Minuten gemischt. Man fügt Nr. 5 hinzu und mischt 1-3 Minuten. Das Gemisch wird zu geeigneter Größe und Gewicht auf einer geeigneten Tablettiermaschine verpreßt. Beispiel B Kapseln Bestandteil mg/Kapsel Aktive Verbindung Lactose USP Maisstärke, Lebensmittelqualität Magnesiumstearat NF Insgesamt

Herstellungsverfahren

Man mischt Nr. 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer 10-15 Minuten lang. Man fügt Nr. 4 hinzu und mischt 1-3 Minuten. Das Gemisch wird in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine abgefüllt. Beispiel C Parenteral Bestandteil mg/Ampulle Aktive Verbindung als steriles Pulver
Zur Wiederherstellung fügt man steriles Wasser zur Injektion oder bakteriostatisches Wasser zur Injektion hinzu. Beispiel D Injizierbar Bestandteil mg/Ampulle Aktive Verbindung Methyl-p-hydroxybenzoat Propyl-p-hydroxybenzoat Natriumbisulfit Dinatriumedetat Natriumsulfat Wasser zur Injektion q.s. ad

Herstellungsverfahren

1. Paraben wird in einem Teil (85% des Endvolumens) des Wassers zur Injektion bei 65-70ºC gelöst.
2. Man kühlt auf 25-35ºC. Das Natriumbisulfit, Dinatriumedetat und Natriumsulfat werden zudosiert und gelöst.
3. Der Wirkstoff wird zudosiert und gelöst.
4. Die Lösung wird durch Zugabe von Wasser zur Injektion auf das Endvolumen gebracht.
5. Die Lösung wird durch eine 0,22-Membran filtriert und in geeignete Behälter gefüllt.
6. Abschließend werden die Einheiten durch Autoklavieren sterilisiert. Beispiel E Nasenspray Aktive Verbindung Phenylquecksilberacetat Aminoessigsäure USP Sorbitlösung USP Benzalkoniumchloridlösung IN Natriumhydroxidlösung, um den pH einzustellen Wasser, gereinigt, USP zum Auffüllen auf Beispiel F Salbe Formel Aktive Verbindung Benzylalkohol, NF Mineralöl, USP Vaseline, USP zum Auffüllen auf

Herstellungsverfahren

Die aktive Verbindung wird in einem Teil des Mineralöls dispergiert. Man mischt eine abgewogene Menge Vaseline, das restliche Mineralöl und Benzylalkohol und erhitzt auf 65ºC und kühlt unter Rühren auf 50-55ºC. Die dispergierte aktive Verbindung wird dem voranstehendem Gemisch unter Rühren zugefügt. Man kühlt auf Raumtemperatur. Beispiel G Creme Formel Aktive Verbindung Stearinsäure, USP Glycerylmonostearat Propylenglykol, USP Polyethylensorbitanmonopalmitat Sorbitlösung, USP Benzylalkohol, NF Gereinigtes Wasser, USP zum Auffüllen auf

Herstellungsverfahren

Stearinsäure, Glycerylmonostearat und Polyethylensorbitanmonopalmitat werden auf 70ºC erhitzt. In einem getrennten Gefäß werden die Sorbitlösung, Benzylalkohol, Wasser und die halbe Menge Propylenglykol gelöst und auf 70ºC erhitzt. Die wäßrige Phase wird der Ölphase unter Rühren mit hoher Geschwindigkeit zugesetzt. Die aktive Verbindung wird in der restlichen Menge Propylenglykol gelöst und der voranstehenden Emulsion zugesetzt, wenn die Temperatur der Emulsion 37-40ºC beträgt. Unter Rühren wird gleichmäßig vermischt und auf Raumtemperatur gekühlt.
Die wesentlichen Lehren aller hier angeführten veröffentlichten Zitate sind durch Verweis inbegriffen.
Obwohl die vorliegende Erfindung in Verbindung mit den bestimmten, besonderen Ausführungsformen derselben beschrieben worden ist, ist es für den einschlägigen Fachmann offensichtlich, daß viele Alternativen, Abwandlungen und Änderungen durchgeführt werden können. Alle derartigen Alternativen, Anwandlungen und Änderungen werden als im Geist und Umfang der Erfindung eingeschlossen verstanden.

Claims

(Für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE)

1. Verbindung, dargestellt durch Strukturformel I

oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat, worin

R H oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl in der Weise bedeutet, daß,

(1) wenn R geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl bedeutet, wenigstens eines von A und B eine aus H und OR¹, H und OC(O)R¹, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)n-O- ausgewählte Substituenten- Gruppe bedeutet, und die andere H&sub2; oder eine der voranstehend aufgezählten Substituenten-Gruppen bedeuten kann;

W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Tod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten;

R¹ H, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub5; Aryl ist und R¹ in -N(R¹)&sub2; geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkandiyl sein kann, und n 2, 3 oder 4 ist, und

(2) wenn R H bedeutet, A und B gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H&sub2;, H und OR¹, H und OC(O)R¹, =O, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)n-O- bedeuten;

W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹ oder -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten, mit den Maßgaben, daß, wenn A und B beide H&sub2; bedeuten, W OR¹ ist und R¹ H ist, und wenn A oder B =O bedeuten, wenigstens eines von W, X, Y und Z Fluor, Chlor, Brom oder Tod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeutet; und

R¹ und n wie voranstehend definiert sind, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel I nicht 8-Chlor-11-(4-piperidyliden)- 6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on oder 5- Hydroxy-8-chlor-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin ist.

2. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, worin R geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl bedeutet, wenigstens eines von A und B eine aus H und OR¹, H und OC(O)R¹, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)n-O ausgewählte Substituenten-Gruppe bedeutet, und das andere H&sub2; oder eine der voranstehend aufgezählten Substituenten-Gruppen bedeuten kann;

W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten;

R¹ H, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub5; Aryl ist und n 2, 3 oder 4 ist.

3. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R H bedeutet, A oder B gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H&sub2;, H und OR¹, H und OC(O)R¹, =O, =NOR¹ oder O-(CH&sub2;)n-O- bedeuten;

W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹ oder -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten, mit den Maßgaben, daß, wenn A und B beide H&sub2; bedeuten, W -OH ist, und wenn A oder B =O bedeuten, wenigstens eines von W, X, Y und Z Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeutet; und

R¹ und n wie voranstehend definiert sind.

4. Verbindung wie in Anspruch 2 definiert, worin R geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl bedeutet.

5. Verbindung wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-4 definiert, worin eines von A und B H&sub2; ist und das andere von A und B H- und OC(O)R¹, =O, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)n-O- bedeutet.

6. Verbindung wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-5 definiert, worin wenigstens eines von A und B H und OR¹ bedeutet.

7. Verbindung wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-6 definiert, worin A und B H&sub2; bedeuten und W OR¹ bedeutet.

8. Verbindung wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-7 definiert, worin R¹ H bedeutet.

9. Verbindung wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-8 definiert, worin W, X, Y und Z unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Alkyl, -CF&sub3;, -SR¹, -OR¹ oder N(R¹)&sub2; bedeuten.

10. Verbindung wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-9 definiert, worin wenigstens eines von Y und Z Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet.

11. Verbindung wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-10 definiert, worin W OR¹ in Position 3 bedeutet.

12. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, welche den folgenden Namen besitzt:

8-Chlor-11-[4-piperidyliden]-5,11-dihydro-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-6-on,

6-Hydroxy-8-chlor-11-[4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin,

8-Chlor-6-hydroxyimino-11-[1-methyl-4-piperidyliden]-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin,

8-Chlor-11-[1-methyl-4-piperidyliden]-5,11-dihydro-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-6-ol,

6-Acetoxy-8-chlor-11-[1-methyl-4-piperidyliden]-6,11-dihydro- 5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin,

3-Hydroxy-8-chlor-11-[4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine durch die Strukturformel I

dargestellte Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat umfaßt, worin

(1) wenn R geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl bedeutet, wenigstens eines von A und B eine aus H und OR¹, H und OC(O)R¹, =NOR¹ oder O-(CH&sub2;)n-O ausgewählte Substituenten- Gruppe bedeutet, und das andere H&sub2; oder eine der voranstehend aufgezählten Substituenten-Gruppen bedeuten kann;

W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten;

(2) wenn R H bedeutet, A und B gleich oder verschieden sein können und jeweils H&sub2;, H und OR¹, H und OC(O)R¹, =0, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)n-O- bedeuten;

W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten, mit den Maßgaben, daß, wenn A und B beide H&sub2; bedeuten, W OR¹ ist und R¹ H ist, und wenn A oder B =O bedeuten, wenigstens eines von W, X, Y und Z Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeutet; und

R¹ und n wie voranstehend definiert sind.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, worin die Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 2 bis 12 definiert ist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, worin die Verbindung der Formel I

8-Chlor-11-[4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on oder

5-Hydroxy-8-chlor-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen einer Verbindung der wie in Anspruch 13 definierten Formel I mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

17. Verwendung einer wie in Anspruch 13 definierten Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur antiallergischen Anwendung.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der wie in Anspruch 13 definierten Strukturformel I, gekennzeichnet durch

a) Decarboxylieren einer Verbindung der Struktur

worin Rb geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub5; Aryl ist, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel I eine andere als 8-Chlor-11-[4-piperidyliden]-6,11- dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on ist, oder

b) Reduzieren der Keto-Verbindung

an der Keto-Gruppe, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel I eine andere als 5-Hydroxy-8-chlor-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin ist,

c) Entalkylieren einer Verbindung der Struktur

worin Ra geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl ist, oder

d) orale Verabreichung von 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1- ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- b]pyridin an einen Menschen und/oder Affen und Isolieren aus dem jeweiligen Menschen- und/oder Affenurin,

wobei diese Verfahren weiterhin die Stufe der Überführung einer funktionellen Gruppe einer Verbindung der Formel I in eine andere funktionelle Gruppe der Formel I umfassen.

(Für die Vertragsstaaten ES/GR)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel I

oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat, worin

W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NC&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten;

W, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹ oder -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeuten, mit den Maßgaben, daß, wenn A und B beide H&sub2; bedeuten, W OR¹ ist und R¹ H ist, und wenn A oder B =O bedeuten, wenigstens eines von W, X, Y und Z Fluor, Chlor, Brom oder Iod, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO&sub2;R¹ oder -N(R¹)&sub2; bedeutet; und

R¹ und n wie voranstehend definiert sind, gekennzeichnet durch

a) Decarboxylieren einer Verbindung der Struktur

b) Reduzieren der Keto-Verbindung

c) Entalkylieren einer Verbindung der Struktur

d) orale Verabreichung von 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-ethoxycarbonyl-4-Piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-1,2- pyridin an einen Menschen und/oder Affen und Isolieren aus dem jeweiligen Menschen- und/oder Affenurin,

wobei diese Verfahren weiterhin die Stufe der Überführung einer funktionellen Gruppe einer Verbindung der Formel I in eine andere funktionelle Gruppe der Formel I umfassen können.

2. Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl bedeutet, wenigstens eines von A und B eine aus H und OR¹, H und OC(O)R¹, =NOR¹ oder O-(CH&sub2;)n-O- ausgewählte Substituenten-Gruppe bedeutet, und das andere H&sub2; oder eine der voranstehend aufgezählten Substituenten-Gruppen bedeuten kann;

3. Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R H bedeutet, A oder B gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H&sub2;, H und OR¹, H und OC(O)R¹, =O, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)n-O- bedeuten;

R¹ und n wie voranstehend definiert sind.

4. Verfahren wie in Anspruch 2 definiert, worin R geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl bedeutet.

5. Verfahren wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-4 definiert, worin eines von A und B H&sub2; ist und das andere von A und B H- und OC(O)R¹, =O, =NOR¹ oder -O-(CH&sub2;)n-O bedeutet.

6. Verfahren wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-5 definiert, worin wenigstens eines von A und B H und OR¹ bedeutet.

7. Verfahren wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-6 definiert, worin A und B H&sub2; bedeuten und W OR¹ bedeutet.

8. Verfahren wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-7 definiert, worin R¹ H bedeutet.

9. Verfahren wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-8 definiert, worin W, X, Y und Z unabhängig H, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Alkyl, -CF&sub3;, -SR¹, -OR¹ oder N(R¹)&sub2; bedeuten.

10. Verfahren wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-9 definiert, worin wenigstens eines von Y und Z Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet.

11. Verfahren wie in einem der voranstehenden Ansprüche 1-10 definiert, worin W OR¹ in Position 3 bedeutet.

12. Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin die hergestellte Verbindung den folgenden Namen besitzt

6-Hydroxy-8-chlor-11-[4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin,

8-Chlor-6-hydroxyimino-11-[1-methyl-4-piperidyliden]-6H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin,

8-Chlor-11-[1-methyl-4-piperidyliden]-5,5-dihydro-6H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-6-ol,

3-H-droxy-8-chlor-11-[4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo- [5-6]cyclohepta[1,2-b]pyridin,

5-Hydroxy-8-chlor-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin.

13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen einer Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel I mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 2 bis 12 definiert ist.

15. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel I eine der in Anspruch 12 bezeichneten Verbindungen ist.

16. Verwendung einer wie in Anspruch 13 definierten Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur antiallergischen Anwendung.