DE3707177C2 - Cross-linked hydrogels with high swellability in water based on 2-hydroxyethyl methacrylate and their production and use for soft lenses as well as in the cosmetic and medical field - Google Patents
Cross-linked hydrogels with high swellability in water based on 2-hydroxyethyl methacrylate and their production and use for soft lenses as well as in the cosmetic and medical fieldInfo
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Description
Die Erfindung betrifft vernetzte Hydrogele auf der Basis von Copolymeren von 2-Hydroxyethylmethyacrylat und Ethylen glycoldimethacrylat mit einem Wassergehalt <40 Masse-% im Quellungsgleichgewicht in Wasser bei 20°C, die ein struk turell und hinsichtlich der mechanischen Spannungen reor ganisiertes kovalentes dreidimensionales Netzwerk aufwei sen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung.The invention relates to crosslinked hydrogels based of copolymers of 2-hydroxyethyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate with a water content <40 mass% in Swelling equilibrium in water at 20 ° C, which is a struc turel and reor with regard to mechanical stresses ganized covalent three-dimensional network , processes for their manufacture and their use.
Zur Herstellung von weichen Kontaktlinsen und Intra camerallinsen sowie verschiedenen Formkörpern für medi zinische Zwecke, z. B. kosmetische Prothesen für Fettgewe be, Depotformen für Arzneimittel mit einstellbarer Permea bilität zur protrahierten Wirkstofffreisetzung, biokompatible Weich teilprothesen, wie etwa Prothesen des weichen Gaumens, werden oft polymere Hydrogele auf der Basis von Polymeren von 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) verwendet. Diese synthetischen Hydrogele eignen sich für zahlreiche Anwendungsfälle gut, jedoch ist ihre nur geringe Quellbar keit in Wasser bis zu einem Wassergehalt von 39 bis 40 Masse-% im Quellungsgleichgewicht in Wasser bei 20°C für viele Anwendungszwecke zu gering (vgl. O. Wichterle, Hydrogels, Encyclopedia of Polymer Technology, H. F. Mark, N. G. Gaylord, N. Bikales, eds., New York, USA, 1971, Vol. 15, 273). Aus diesem Grunde wurde bereits versucht, Hydrogele mit höherer Quellbarkeit herzu stellen, beispielsweise durch Copolymerisation von 2-Hydroxyethylmethacrylat mit N-Vinylpyrrolidon. Derartige Copolymere weisen zwar ein erhöhtes Quellungsvermögen in Wasser auf, besitzen jedoch verringerte Zugfestigkeit und geringere Widerstandsfähigkeit gegen Einreißen bei Flachmaterialien, was für zahlreiche Anwendungsfälle au ßerordentlich nachteilig ist. Die gleichen Nachteile weisen auch andere stark quellungsfähige synthetische, ko valent vernetzte Copolymere auf, beispielsweise Copolymere von 5-Hydroxy-3-oxapentylmethacrylat.For the production of soft contact lenses and intra camera lenses and various moldings for medi interest purposes, e.g. B. cosmetic prostheses for fatty tissue be, depot forms for drugs with adjustable permea bility for protracted release of active ingredient, biocompatible soft partial dentures, such as soft palate dentures, are often polymeric hydrogels based on Polymers of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) used. These synthetic hydrogels are suitable for many Use cases are good, but their swellability is low in water up to a water content of 39 to 40 Mass% in swelling equilibrium in water at 20 ° C for many applications too small (cf. O. Wichterle, Hydrogels, Encyclopedia of Polymer Technology, H.F. Mark, N.G. Gaylord, N. Bikales, eds., New York, USA, 1971, vol. 15, 273). For this reason already tried to use hydrogels with higher swellability places, for example by copolymerization of 2-hydroxyethyl methacrylate with N-vinyl pyrrolidone. Such Copolymers have an increased swelling capacity Water, but have reduced tensile strength and lower resistance to tearing Flat materials, which is also suitable for numerous applications is extremely disadvantageous. The same disadvantages also show other highly swellable synthetic, ko valent crosslinked copolymers, for example copolymers of 5-hydroxy-3-oxapentyl methacrylate.
Aus GB 2 036 765 sind weiche Kontaktlinsen bekannt, die aus einem quaternären Copolymer aus einem Hydroxyalkylacrylat, einer ungesättigten Säure, einem vernetzenden Comonomer und Styrol aufgebaut sind. Die im Copolymer vorliegenden freien Carboxylgruppen müssen durch Alkalieinwirkung in die Salz form übergeführt werden, um entsprechende verträgliche Lin sen herstellen zu können. Hierfür werden nur schwach alka lische Lösungen (pH-Wert 7,4/7,5) verwendet, bei denen keine strukturellen Änderungen im Vernetzungsgerüst eintreten.From GB 2 036 765 soft contact lenses are known which are made of a quaternary copolymer of a hydroxyalkyl acrylate, an unsaturated acid, a crosslinking comonomer and Styrene are built up. The free ones present in the copolymer Carboxyl groups must be in the salt by exposure to alkali form are transferred to corresponding compatible Lin to be able to manufacture. For this, only weakly alka lical solutions (pH 7.4 / 7.5), where none structural changes occur in the network structure.
Im Rahmen der Erfindung wurde festgestellt, daß die unge nügende Festigkeit von kovalent vernetzten, stark quel lungsfähigen Hydrogelen mehr durch ungleichmäßige Vernet zung als durch hohen Wassergehalt verursacht ist. Dabei ergab sich überraschend, daß dieser Nachteil durch eine zweckmäßige chemische Behandlung entsprechender Fertigpro dukte oder Halbfertigprodukte aus vernetzten Hydrogelen auf der Basis von Methacrylsäureestern des Ethylenglycols vermieden werden kann.In the context of the invention, it was found that the uneven sufficient strength of covalently cross-linked, strongly quel viable hydrogels through uneven crosslinking as caused by high water content. Here was surprisingly found that this disadvantage by Appropriate chemical treatment of appropriate finished pro products or semi-finished products from cross-linked hydrogels based on methacrylic acid esters of ethylene glycol can be avoided.
Der Erfindung liegt entsprechend die Aufgabe zugrunde, neuartige vernetzte Hydrogele auf der Basis von Copolyme ren von Hydroxyethylmethacrylat und Ethylenglycoldimeth acrylat als Vernetzungsmittel, die ein dreidimensionales Netzwerk mit reorganisierten Quervernetzungen aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung anzu geben.The invention is accordingly based on the object Novel cross-linked hydrogels based on copolyme ren of hydroxyethyl methacrylate and ethylene glycol dimeth acrylate as a crosslinking agent, which is a three-dimensional Network with reorganized cross-links, Processes for their preparation and their use give.
Die Aufgabe wird gemäß der Patentansprüche 1, 7 bzw. 13 gelöst. The object is achieved according to claims 1, 7 and 13, respectively.
Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unter ansprüche.Advantageous further developments are the subject of the sub Expectations.
Die erfindungsgemäßen vernetzten Hydrogele auf der Basis von Copolymeren, die durch Copolymerisation von 2-Hydroxy ethylmethacrylat vom 2 Masse-% Ethylenglycoldimethacrylat als Vernetzungsmittel, bezogen aus die Masse des einge setzten 2-Hydroxyethylmethacrylats, erhalten sind, sind ge kennzeichnet durch ein dreidimensionales Netzwerk mit reorganisierten kovalenten Bindungen, wobei gegenüber einem entsprechenden Polymerisat mit nicht reorganisierten Bin dungen in gequollenem Zustand gespannte Quervernetzungen unterbrochen sind und neue, nicht gespannte Quervernetzun gen vorliegen, sowie einen Wassergehalt <40 Masse-% im Quellungsgleichgewicht in Wasser bei 20°C.The crosslinked hydrogels based on the invention of copolymers by copolymerization of 2-hydroxy ethyl methacrylate of 2 mass% ethylene glycol dimethacrylate as a crosslinking agent, based on the mass of the put 2-hydroxyethyl methacrylate, are obtained are ge characterized by a three-dimensional network reorganized covalent bonds, whereby against a corresponding polymer with unorganized bin cross-linked connections in a swollen state are interrupted and new, not spanned cross-links conditions are present, as well as a water content of <40% by mass in Swelling equilibrium in water at 20 ° C.
Erfindungsgemäß sind diese vernetzten Hydrogele, wie sie im Patentanspruch 1 gekennzeichnet sind, erhältlich nach einem Verfahren, wie es im Anspruch 7 angegeben ist.According to the invention, these crosslinked hydrogels, as they are in Are characterized, available according to a Method as specified in claim 7.
Bei der erfindungsgemäßen Behandlung des Copolymers in Schritt (A) werden allzu stark gespannte kovalente Bindun gen gelöst, und anstelle davon werden, und zwar in bereits hoch gequollenem Zustand, neue Quervernetzungen gebildet, die im Ruhezustand keinen unerwünschten inneren Spannungen unterliegen, wenn auf das gequollene Hydrogel keine äuße ren deformierenden Kräfte einwirken.In the inventive treatment of the copolymer in Step (A) become too tight covalent bonds gen resolved, and instead of it, in already highly swollen state, new cross-links formed, the no unwanted internal tensions in the idle state subject if there is no utterance on the swollen hydrogel their deforming forces.
Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß die am besten geeigneten Reagentien, die ein Brechen von in gequollenem Zustand des Copolymerisats allzu hoch ge spannten Quervernetzungen verursachen und gleichzeitig die Bildung neuer, spannungsarmer bzw. spannungsfreier Quervernetzungen ermöglichen, stark alkalische wäßrige Lö sungen sind, insbesondere Lösungen von Alkalimetallhydro xiden und Erdalkalimetallhydroxiden.The invention is based on the finding that the most suitable reagents that break from too high in the swollen state of the copolymer cause tensioned cross-links and at the same time the Formation of new, low-tension or tension-free Cross-links enable strong alkaline aqueous solution solutions, especially solutions of alkali metal hydro xides and alkaline earth metal hydroxides.
Die geeignetste Reaktionstemperatur liegt im Bereich um 35 °C.The most suitable reaction temperature is around 35 ° C.
Durch Einwirkung starker Basen bei einer nur mäßig erhö ten Temperatur und in Gegenwart einer genügenden Menge Wasser in Form der wäßrigen Lösung der Base wird eine Re organisation des kovalenten dreidimensionalen Netzwerks des Copolymers unter Verringerung innerer Spannungen her beigeführt, wobei gleichzeitig das Quellungsvermögen signifikant erhöht wird. Der im Gleichgewicht erzielbare Quellungsgrad in Wasser läßt sich durch Wahl der Tempe ratur und insbesondere auch durch die Einwirkungsdauer der stark basischen Lösung der Base in Schritt (A) beliebig einstellen.Only increase moderately by the action of strong bases temperature and in the presence of a sufficient amount Water in the form of the aqueous solution of the base becomes a Re organization of the covalent three-dimensional network of the copolymer while reducing internal stresses added, at the same time the swelling capacity is significantly increased. The one that can be achieved in equilibrium Degree of swelling in water can be selected by selecting the temperature rature and in particular also by the duration of exposure to the strongly basic solution of the base in step (A) as desired to adjust.
Die Anzahl der hierbei durch partielle Verseifung entste henden freien Carboyxlgruppen ist nur sehr gering. Wichtig ist, daß durch die alkalische Behandlung des Hydrogels in Schritt (A) seine Festigkeit praktisch nicht verringert wird, selbst wenn der Gleichgewichtswassergehalt verdop pelt ist. The number that arises from partial saponification Free carboxy groups are only very small. Important is that by the alkaline treatment of the hydrogel in Step (A) practically does not reduce its strength even if the equilibrium water content doubles pelt is.
Dieser Befund kann aufgrund einer Reorganisation des kova lent gebundenen dreidimensionalen Netzwerks des Copolymers erklärt werden, bei der Querverbindung mit zu hoher Span nung beseitigt und durch losere Bindungen ersetzt werden.This finding can be due to a reorganization of the kova lent bound three-dimensional network of the copolymer be explained in the case of cross-connection with too high a span removed and replaced with looser ties.
Durch Einbringen des hoch gequollenen Hydrogels nach dem Waschschritt (C) in eine physiologische Lösung, in der das Quellungsvermögen des Hydrogels etwas niedriger ist als in reinem Wasser, werden Spannungen der Quervernetzungs bindungen weiter verringert und die Festigkeit des Hydro gels weiter erhöht. Zugleich erreicht das Quellungsvermö gen selbst in physiologischen Lösungen hohe Werte, so daß z. B. aus entsprechenden Copolymerisaten hergestellte weiche Kontaktlinsen wesentlich verträglicher sind und ohne Herausnehmen über wesentlich längere Zeit getragen werden können.By introducing the highly swollen hydrogel after the Washing step (C) in a physiological solution in which the Swelling capacity of the hydrogel is slightly lower than in pure water, cross-linking tensions bonds further reduced and the strength of the hydro gel further increased. At the same time the swelling capacity is reached gen values even in physiological solutions, so that e.g. B. made from appropriate copolymers soft contact lenses are much more tolerable and worn for a much longer time without removing it can be.
Die erfindungsgemäß erhältlichen vernetzten Hydrogele be sitzen ferner gegenüber herkömmlichen, analogen Hydrogelen größere Weichheit bei gleicher Festigkeit, so daß bei spielsweise daraus hergestellte Kontaktlinsen auf dem Auge wesentlich verträglicher sind, wobei zugleich die opti schen Eigenschaften nicht verändert sind.The crosslinked hydrogels obtainable according to the invention also sit over conventional, analog hydrogels greater softness with the same strength, so that for example, contact lenses made from it on the eye are much more tolerable, with the opti properties are not changed.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich auch Hydrogele auf der Basis von Copolymeren von 2-Hydroxyethylmethacrylat mit höheren Anteilen an Ethylen glycoldimethacrylat erfolgreich strukturell reorganisieren und in ihrem Quellungsvermögen in Wasser verbessern, z. B. Copolymere, die anstelle der üblichen 0,4 bis 0,6 Masse-% Ethylenglycoldimethacrylat 1 bis 2 Masse-% dieses Ver netzungsmittel enthalten, jeweils bezogen auf die Masse des eingesetzten 2-Hydroxyethylmethacrylats. The process according to the invention can also be used Hydrogels based on copolymers from 2-hydroxyethyl methacrylate with higher proportions of ethylene Successfully structurally reorganize glycol dimethacrylate and improve their swellability in water, e.g. B. Copolymers which instead of the usual 0.4 to 0.6% by mass Ethylene glycol dimethacrylate 1 to 2% by mass of this ver contain wetting agents, each based on mass of the 2-hydroxyethyl methacrylate used.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbei spielen näher erläutert.The invention is described below with reference to exemplary embodiments play explained in more detail.
Ein Monomerengemisch aus 35 Masse-% 2-Hydroxyethyl methacrylat mit einem Gehalt von 2 Masse-% Ethylen glycoldimethacrylat und 65 Masse-% einer 35%igen wäßrigen Natriumrhodanidlösung wurde 4 h in einer gläsernen Plattenform unter Verwendung des Initia torsystems Persulfat/Pyrosulfit polymerisiert. Die so erhaltene durchsichtige elastische Folie wurde aus der Form herausgenommen, in ein Gefäß mit 30%iger Natronlauge eingelegt und darin über Nacht bei 2°C quellen gelassen. Anschließend wurde das Gefäß mit der Folie in einen Thermostaten gegeben und darin 24 h auf 35°C gehalten. Dann wurde die Folie aus der Natronlauge herausgenommen und kontinuierlich in Wasser bei 4°C gewaschen. Nach weiteren 24 h wurde das Waschen beendet.A monomer mixture of 35% by mass of 2-hydroxyethyl methacrylate containing 2% by mass of ethylene glycol dimethacrylate and 65 mass% of one 35% aqueous sodium rhodanide solution was in a 4 h glass plate shape using the Initia door systems polymerized persulfate / pyrosulfite. The so The transparent elastic film obtained was obtained from the Form removed, in a container with 30% sodium hydroxide solution inserted and left to swell overnight at 2 ° C. The container with the film was then placed in a Thermostats were given and kept at 35 ° C for 24 h. The film was then removed from the sodium hydroxide solution and washed continuously in water at 4 ° C. After The washing was stopped for a further 24 hours.
Die so erhaltene Folie wies einen Wassergehalt im Quel lungsgleichgewicht in Wasser bei 20°C ovn 80% auf; in physiologischer Lösung bei einem pH-Wert von 7,1 betrug der Gleichge wichts-Wassergehalt noch 65%. Die Zug- und Struktur festigkeit waren im wesentlichen gleich wie bei einem ähnlichen Hydrogel mit einem Gleichgewichts-Wassergehalt von 40%, das in bekannter Weise durch vernetzende Poly merisation erhalten worden war.The film thus obtained had a water content in the source solution equilibrium in water at 20 ° C or 80%; in physiological solution at a pH of 7.1 was the same weight-water content still 65%. The train and structure strength was essentially the same as one similar hydrogel with an equilibrium water content of 40%, which in a known manner by crosslinking poly merisation had been obtained.
Eine Kontaktlinse mit einem Brechwert von -5 dpt und einem Durchmesser von 6,5 mm, die einen Gleichgewichts-Wasserge halt bei 20°C von 40 Masse-% aufwies und in üblicher Wei se durch Polymerisation von HEMA mit 0,4% Ethylenglycoldimeth acrylat, bezogen auf die Masse des eingesetzten 2-Hydroxy ethylmethacrylats, unter Verwendung von Kaliumpercarbonat als Initiator in einer rotierenden Form hergestellt worden war, wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt mit dem Unterschied, daß nur 18 h auf 35°C gehalten wurde. Die so behandelte Linse war vollkommen durchsichtig und wies einen Gleichgewichts-Wassergehalt in physiologischer Lösung von 65% bei 20°C auf; der Durchmesser betrug 8 mm, der Brechwert -5,5 dpt.A contact lens with a refractive index of -5 dpt and one Diameter of 6.5 mm, which is an equilibrium water held at 20 ° C of 40% by mass and in the usual white by polymerization of HEMA with 0.4% ethylene glycol dimeth acrylate, based on the mass of the 2-hydroxy used ethyl methacrylate, using potassium percarbonate manufactured as an initiator in a rotating form was treated according to the procedure of Example 1 the difference being that the temperature was maintained at 35 ° C. for only 18 hours. The lens treated in this way was completely transparent and showed an equilibrium water content in physiological 65% solution at 20 ° C; the diameter was 8 mm, the refractive index -5.5 dpt.
Die Verträglichkeit beim Tragen war wesentlich besser als bei einer ansonsten gleichen, jedoch chemisch nicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelten Linse, so daß sie einige Tage ohne Herausnehmen getragen werden konnte, ohne daß Hornhauttrübungen oder Fremdkörpergefühl auftra ten.The tolerance when wearing was much better than with an otherwise the same, but not chemically lens treated according to the method of the invention, so that it could be worn for a few days without being removed, without corneal opacity or foreign body sensation ten.
Die Festigkeit war ferner durch die erfindungsgemäße chemische Behandlung nicht herabgesetzt, obgleich der Gleichgewichts-Wassergehalt in der Linse zuungunsten der Trockensubstanz um 50% erhöht war.The strength was also due to the invention chemical treatment is not degraded, although the Equilibrium water content in the lens to the detriment of Dry matter was increased by 50%.
Durch Copolymerisation eines wasserfreien Gemischs von 2-Hydroxyethylmethacrylat und Ethylenglycoldimethacrylat in einer Menge von 0,8 Masse-%, bezogen auf die Masse des eingesetzten 2-Hydroxyethylmethacrylats, wurde unter Ini tiierung der Polymerisation durch UV-Bestrahlung nach Zugabe von 0,2 Masse-% Benzoin, bezogen auf die Masse des eingesetzten Monomerengemischs, ein klares, transparentes Xerogel erhalten. Durch mechanische Bearbeitung und Schleifen wurde in der bekannten Weise eine Intra camerallinse hergestellt. Die Xerogel-Linse wurde dann in Wasser bis zu einem Gleichgewichts-Wassergehalt von 39% gequollen, dann in 20-masse-%ige Kalilauge einge taucht und darin 24 h bei 0°C belasssen. Anschließend wurde die Linse in der Kalilauge 16 h auf 35°C gehalten, worauf sie in strömendem Leitungswasser vollständig von der Lauge befreit, in entionisiertem Wasser bei 20°C ge waschen und dann in eine 0,8-Masse-%ige wäßrige Natrium chloridlösung eingelegt wurde. In dieser physiologischen Lösung besaß die Linse einen Gleichgewichts-Wassergehalt bei 20°C von 68,5 Masse-%. Die Zug- und Strukturfestig keit waren etwa gleich wie beim ursprünglich eingesetzten, mit Wasser gequollemen Hydrogel.By copolymerizing an anhydrous mixture of 2-hydroxyethyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate in an amount of 0.8 mass%, based on the mass of the 2-hydroxyethyl methacrylate used, was under Ini Polymerization by UV irradiation after addition of 0.2% by mass of benzoin, based on the mass of the used monomer mixture, a clear, transparent Get Xerogel. Through mechanical processing and Grinding became an intra camera lens manufactured. The Xerogel lens was then in water to an equilibrium water content swollen by 39%, then soaked in 20% by weight potassium hydroxide solution immersed and left at 0 ° C for 24 h. Subsequently the lens was kept in the potassium hydroxide solution at 35 ° C. for 16 h, whereupon they flow completely from tap water the lye is freed, in deionized water at 20 ° C wash and then in a 0.8 mass% aqueous sodium chloride solution was inserted. In this physiological Solution, the lens had an equilibrium water content at 20 ° C of 68.5 mass%. The tensile and structural strength were about the same as the one originally used, hydrogel swollen with water.
Die erfindungsgemäßen vernetzten Hydrogele lassen sich insbesondere für weiche Kontaktlinsen, Intracamerallinsen, kosmetische Prothesen für Fettgewebe, biokompatible Pro thesen und Depotformen für Arzneimittel verwenden.The crosslinked hydrogels according to the invention can be especially for soft contact lenses, intra-camera lenses, cosmetic prostheses for adipose tissue, biocompatible pro theses and depot forms for medicinal products.
Claims (13)
- (A) Quellenlassen des Copolymers bei einer Temperatur <20°C in einer stark basischen wäßrigen Lösung einer starken Base,
- (B) Umsetzung des gequollenen Copolymers mit der Base bei einer Temperatur von 20 bis 40°C während einer Dauer von 16 bis 48 h und
- (C) Auswaschen der Base mit Wasser.
- (A) allowing the copolymer to swell at a temperature <20 ° C. in a strongly basic aqueous solution of a strong base,
- (B) reacting the swollen copolymer with the base at a temperature of 20 to 40 ° C for a period of 16 to 48 h and
- (C) Wash out the base with water.
- (A) Quellenlassen eines durch an sich bekannte Co polymerisation von 2-Hydroxyethylmethacrylat mit 0,4 bis 2 Masse-% Ethylenglycoldimethacrylat, be zogen auf die Masse des 2-Hydroxyethylmethacrylats, erhaltenen, kovalent vernetzten Copolymers in einer stark basischen wäßrigen Lösung einer starken Base bei einer Temperatur von <20°C,
- (B) Umsetzung des gequollenen Copolymers mit der Base bei einer Temperatur von 20 bis 40°C während einer Dauer von 15 bis 48 h und
- (C) Auswaschen der Base mit Wasser.
- (A) Swelling a covalently crosslinked copolymer obtained by a known copolymerization of 2-hydroxyethyl methacrylate with 0.4 to 2% by mass of ethylene glycol dimethacrylate, based on the mass of the 2-hydroxyethyl methacrylate, in a strongly basic aqueous solution of a strong base at a temperature of <20 ° C,
- (B) reacting the swollen copolymer with the base at a temperature of 20 to 40 ° C for a period of 15 to 48 h and
- (C) Wash out the base with water.
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