DE3688364T2 - Steroidische Glycolipide als Immunstimulatoren. - Google Patents
Steroidische Glycolipide als Immunstimulatoren.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft steroidale Glykolipid- Derivate, in denen Steroide über eine mittellange Kohlenwasserstoffkette mit 1-Thio-D-mannopyranosen oder 1-Thio-L- fucopyranosen als die Kohlenhydrate verbrückt sind, und die Verwendung solcher Verbindungen für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Steigerung der Wirtswiderstandsfähigkeit in einem immungefährdeten Individuum.
- Die Suche nach neuen Immunstimulator-Mitteln zur Steigerung der Wirtsabwehr, um Infektion, Krebs und angeborene Immundefekt-Syndrome zu bekämpfen, ist ein zunehmend wichtiger Bereich pharmazeutischer Anstrengung. Siehe zum Beispiel Surgery, Vol. 92, Nr. 2, S. 138-145 (1982), Infection, Vol. 12 (1984) Nr. 117/157 und ibid., 270/82.
- Glykolipide sind in der pharmazeutischen Fachwelt bekannt, z. B. M. M. Ponpipom et al. in "Liposomes Technology Vol. III, Targeted Drug Delivery and Biological Interactions", herausgeg. von G. Gregoriadis, CRC Critical Reviews, Kap. 7, S. 95-115.
- Steroidale glykosidische Verbindungen sind der Fachwelt bekannt als nützliche immunologische Hilfsstoffe. Siehe zum Beispiel US-A-4 259 324, US-A-4 229 441, US-A-4 189 471 (alle drei Patente sind auf Merck & Co., Inc. übertragen worden), Carbohydrate Res. 67, S. 55-63 (1978) von J. C. Chabala und T. Y. Shen, J. Med. Chem. 23, S. 1184- 1188 (1980) von M. M. Ponpipom et al Can. J. Chem. 58, S. 214-220 (1980) von M. M. Ponpipom et al., EP-A-0 007 277 und EP-A-0 012 083.
- Von Glycosiden ist in der Fachwelt auch bekannt, daß sie pharmakologische Effekte zeigen. Siehe zum Beispiel US-A-4 228 274, Chem. Pharm. Bull. Jap., 12, 528-532 (1964) und Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, Vol. 78, Nr. 12, S. 7294- 7298 (1981)
- Eine weitere Literaturstelle, J. Med. Chem., 15, S. 1284-1287 (1972), beschreibt die Synthese epimerer 20- und 22-Azacholesterine als potentielle therapeutische Mediatoren für Nebennieren mit Überfunktion.
- Die obigen Offenbarungen beschreiben jedoch nicht ausdrücklich Glykolipide, die steroidale Substituenten tragen, zur Verwendung als die Wirtswiderstandsfähigkeit steigernde Mittel, d. h. Immunstimulatoren.
- Es besteht ein andauernder Bedarf und eine andauernde Nachfrage für sicherere und effektivere Mittel zur Steigerung der Widerstandsfähigkeit gegen eindringende bakterielle und fungale Krankheitserreger in immungefährdeten Individuen.
- Diese Erfindung beschreibt die Verwendung einer Verbindung der Formel:
- worin:
- R¹ α- oder β- -1-Thiomannopyranosid,
- α- oder β-L-1-Thiofucopyranosid ist,
- A (CH&sub2;)n, worin n 5-7 ist, oder (CH&sub2;)kX(CH&sub2;)m ist, worin X O, S, NH ist, und k, m unabhängig voneinander 2-4 sind, und k + m 4-6 ist,
- R² C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkenyl,
- ist, worin B C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, NR³R&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl sind, CH(CH&sub3;)D ist, worin D OH, NH&sub2;, NHR&sup5; ist, worin R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Acetyl ist,
- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Steigerung der Wirtswiderstandsfähigkeit in einem immungefährdeten Individuum.
- Bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung, die in einer Menge vorhanden ist, die wirksam ist, um einen immunstimulierenden Effekt auszuüben, wobei in der Verbindung R² der obigen Formel I die Cholesterin-17-Seitenkette oder die Stigmasterin-17-Seitenkette ist, C(=O)B C(=O)NH&sub2;, C(=O)OCH&sub3; oder C(=O)CH&sub3; ist, und CH(CH&sub3;)D CH&sub3;-CHOH-, CH&sub3;CH(NHCOCH&sub3;)- oder CH&sub3;CH(NH&sub2;)- ist.
- Vorzugsweise werden die folgenden Verbindungen verwendet:
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-D-mannopyranosid,
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-L-fucopyranosid,
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-L-fucopyranosid,
- 2-(2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethoxy)ethyl-1-thio-β- D-mannopyranosid,
- 6-(Stigmasta-5,22-dien-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid
- 6-(Pregn-5-en-20-on-3β-ylo xy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid
- 6-(17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1- thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(17β-Carbamido-androst-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranasid,
- 6-(Pregn-5-en-20-ol-3β-yloxy)he xyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-(20R-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-(20S-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thioβ-D- mannopyranosid oder
- 6-(20R-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid.
- Die oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen stimulieren die Widerstandsfähigkeit in einem immungefährdeten tierischen oder menschlichen Wirt gegen bakterielle oder fungale Infektion.
- Weiterhin wird eine Verbindung der folgenden Formel zur Verfügung gestellt:
- worin:
- R¹ α- oder β- -1-Thiomannopyranosid,
- α- oder β-L-1-Thiofucopyranosid ist,
- A (CH&sub2;)n, worin n 5-7 ist, oder (CH&sub2;)kX(CH&sub2;)m ist, worin X O, S oder NH ist, und k, m unabhängig voneinander 2-4 sind, und k + m 4-6 ist,
- R² C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkenyl,
- ist, worin B C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, NR³R&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl sind,
- CH(CH&sub3;)D ist, worin D OH, NH&sub2;, NHR&sup5; ist, worin R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl oder Acetyl ist, mit Ausnahme von 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-D-mannopyranosid und 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-L-fucopyranosid.
- Die folgenden Verbindungen sind bevorzugt:
- 6-(Pregn-3-en-20-on-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid,
- 6-(17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1- thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(17β-Carbamido-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-( Pregn-5-en-20-ol-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-(20R-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-(20S-Amino-pregn -5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid oder
- 6-(20R-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid,
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-L-fucopyranosid,
- 2-(2-(5-Cholesten-3β-yloxy)e thoxy)ethyl-1-thio-β- D-mannopyranosid,
- 6-(Stigmasta-5,22-dien-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid.
- Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Steigerung der Wirtswiderstandsfähigkeit in einem immungefährdeten Individuum, die aus einer wie oben beschriebenen Verbindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür besteht.
- Die Verwendung der Glykolipidzusammensetzungen wie hier beschrieben stellt sehr hohe Schutz schwellen gegen opportunistische Infektionen in immungefährdeten Tieren und Menschen zur Verfügung.
- Diese Zusammensetzungen können prophylaktisch verwendet werden, um immunsupprimierte Tiere oder Patienten gegen Infektionen durch opportunistische Organismen zu schützen. In der Humanmedizin sind dies chirurgische Patienten, Brandverletzte, Krebspatienten, die Chemotherapie erhalten, aplastische Anämie-Patienten, Diabetiker und Militärrekruten. In der Tiergesundheit umfaßt die potentielle Hauptverwendung Hauptteile der weltweiten ökonomischen Tierpopulationen während des belastenden Verschiffens, Zusammenbringens und den belastenden Anpassungsperioden des frühen Lebensstadiums.
- Mit dem Ausdruck "Hilfsstoff" wie hierin verwendet ist ein Material gemeint, das verwendet werden kann, um die Antikörperantwort spezifischer antigener Materialien zu potenzieren. Die Ausdrücke "Antigen und antigenes Material", die hierin auch austauschbar verwendet werden, sind u. a. ein oder mehrere nichtlebensfähige immunisierende oder desensibilisierende (antiallergische) Mittel bakteriellen, viralen oder anderen Ursprungs, die, wenn sie verabreicht werden, eine spezifische immunologische Antwort auf der Seite des Wirts hervorrufen. Die Antigenkomponente kann aus einem trockenen Pulver, einer wäßrigen Lösung oder einer wäßrigen Suspension bestehen, einschließlich Mischungen derselben, die (ein) nichtlebensfähige(s) immunisierende(s) oder desensibilisierende(s) Mittel enthalten.
- Mit dem Ausdruck "Immunstimulans" wie hierin verwendet ist ein Material gemeint, das verwendet werden kann, um unspezifische Immunantwort auf der Seite des Wirtes zu potenzieren.
- Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet und beansprucht werden, sind per se keine spezifischen Antigene. Vielmehr sind sie nur Immunstimulanzien zur Erzeugung einer allgemeinen und unspezifischen immunologischen Antwort auf der Seite des Wirtes und können in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur intravenösen, subkutanen oder intraperitonealen Verabreichung verwendet werden, wobei die Zusammensetzungen weiterhin annehmbare Salze, Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel umfassen.
- Unter Bezugnahme auf die obige Formel I sind die Verbindungen u. a.: R¹ ist alpha- oder beta-D-1-Thiomannopyranose oder alpha- oder beta-L-1-Thiofucopyranose. Ein bevorzugter R¹-Substituent ist der, in dem das Kohlenhydrat β-D-Mannopyranose ist.
- R¹ ist über die Seitenarmkette A an den Steroidring an die Beta-3-Position gebunden. Der Spacer besteht aus (CH&sub2;)n, worin n 5-7 und vorzugsweise 6 ist. Alternativ kann der Seitenkettenarm aus einer Kette der Formel (CH&sub2;)kX(CH&sub2;)m bestehen, worin X Sauerstoff, Schwefel oder NH, vorzugsweise Sauerstoff, ist, k und in unabhängig voneinander 2-4, vorzugsweise 2, sind, und die Summe aus k und m 4-6, vorzugsweise 4, ist. Repräsentative A-Beispiele sind u. a. n- Pentylen, n-Hexylen, n-Heptylen, CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub2;CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2;-S-CH&sub2;CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub2;CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-S-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;. Ein bevorzugtes A ist n-Hexylen.
- R² ist der steroidale 17-Substituent, der vorzugsweise in der 17-Beta-Position des Steroidringes ist. R² kann C&sub1;-C&sub8;- Alkyl einschließlich linearem und verzweigtem Alkyl sein und kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder Isopentyl sein. Vorzugsweise ist die Alkylkette 2,6-Dimethylhexyl, das die gut bekannte 17-beta-Cholesterin-Seitenkette ist. R² kann weiterhin C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl sein, einschließlich linearen oder verzweigten Alkenyls, einschließlich Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, Isopentenyl oder Allyl. Bevorzugt ist das Alkenyl: 2,6- Dimethyl-3-ethyl-hex-4-enyl, das die 17-Stigmasterin- Seitenkette ist.
- R² kann weiterhin
- sein, worin B ist:
- a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder Isooctyl. Bevorzugt ist Methyl.
- b) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy. Bevorzugt ist Methoxy.
- c) NR³R&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, einschließlich NH&sub2;, NHCH&sub3;, NHCH&sub2;CH&sub3;, NMe&sub2; oder NEt&sub2;. Bevorzugt ist Amino.
- d) CHCH&sub3;(D), worin D OH, NH&sub2;, NHR&sup5; ist, worin R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Acetyl ist. Vorzugsweise ist D OH oder NH&sub2;.
- Repräsentative Beispiele sind u. a.:
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-D-mannopyranosid,
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-L-fucopyranosid,
- 6-(2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethoxy)e thyl-1-thio-β-D- mannopyranosid,
- 6-(Stigmasta-5,22-dien-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid,
- 6-(Pregn-5-en-2O-on-3β-yloxy)hexyl-1-thio-(3-D- mannopyranosid,
- 6-(17β-Carbometboxy-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1- thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(17β-Carbamido-androst-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-( Pregn-5-en-20-ol-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-(20R-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-miannopyranosid,
- 6-(20S-Amino-preg n-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid oder
- 6-(20R-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid.
- Bevorzugt ist die Verbindung 6-(5-Cholesten-3βyloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten und beanspruchten Verbindungen können hergestellt werden durch Reaktion einer Per-O-acetyl-1-thio-glycopyranose, worin die Glycopyranose L-Fucose oder D-Mannose ist, mit einem steroidalen Aglykonhalogenid wie 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyljodid. Verfahren zur Herstellung der per-O-acetylierten Thioglycopyranose sind in der Fachwelt gut bekannt, und im allgemeinen umfaßt das Verfahren die Reaktion einer 2-Acetobromglucose in dem Thioharnstoff, gefolgt von Behandlung des Thiouronium-Salzes mit Kaliummetabisulfit, was durch M. M. Ponpipom et al., Can. J. Chem. 58, 214 (1980) beschrieben ist.
- Verfahren zur Herstellung des 6-(5-Cholesten-3βyloxy)hexyljodids sind in der Fachwelt gut bekannt und umfassen im allgemeinen die Reaktionssequenz von steroidalem Tosylat mit einem Alkohol, was hinreichend durch J. C. Chabala und T. Y. Shen, Carbo Res., 67, 55 (1978) beschrieben ist. Die entsprechenden Steroide mit Stigmasterin, Pregnenol oder Androstanol werden durch analoge Verfahren gebildet. Im allgemeinen können äquimolare Mengen der per-O- acetylierten Thioglycopyranose und des steroidalen Hexyljodids in einem inerten, nichtpolaren Lösungsmittel, wie einem halogenierten Lösungsmittel, z . B. Dichlormethan oder Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en kondensiert werden. Die Reaktion kann von ungefähr 10º bis ungefähr 30ºC unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. In Abhängigkeit von der verwendeten Base kann die Reaktion von ungefähr 0,5 Stunden bis zu ungefähr ein paar Tagen dauern. Demgemäß ist die Reaktion, wenn die obigen Diazabicyclo-Verbindungen verwendet werden, in der Regel in von ungefähr 0,5 bis ungefähr 3 Stunden beendet, während, wenn Triethylamin verwendet wird, die Reaktion in der Regel in ungefähr 1-3 Tagen beendet ist. Anschließend an die Reaktion wird die Lösung mit Wasser gewaschen und, falls das Lösungsmittel ein halogeniertes Lösungsmittel war, getrocknet, oder, falls das Lösungsmittel Tetrahydrofuran war, wird die Lösung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser getrennt. Die getrocknete Lösung wird zu einem Sirup eingeengt, der auf eine Kieselgel-Säule gegeben und mit Chloroform gefolgt von 1-2% Ethanol in Chloroform eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, um das blockierte Produkt 6-(5- Cholesten-3β-yloxy)hexyl-per-O-acetyl-1-thio-glycopyranosid zu ergeben, dessen Blockierung durch basische Ionenaustausch-Behandlung oder Natriummethoxid in Methanol abgespalten wird, um das gewünschte Endprodukt zu ergeben.
- Im allgemeinen hat das verwendete Steroid als den A-Teil die terminal halogenierte Alkoxyl-Gruppe, zum Beispiel 6-Jodhexyloxy. Weiterhin kann "A" auch aus einer terminal halogenierten Alkoxy-Alkoxy-Gruppe, z. B. Jodethoxyethoxy, in der 3-Position des Steroidringes bestehen.
- Alternativ können die Verbindungen auch dadurch synthetisiert werden, daß zuerst die steroidale Aglykonglucopyranosid-Struktur gebildet wird, in der der 17- Substituent an dem Steroidring chemisch blockiert ist oder eine Vorstufe für ein Endprodukt ist. Nach der Kondensation unter Bildung des steroidalen Aglykonglucopyranosids kann darananschließende Chemie mit der 17-Gruppe durchgeführt werden, zum Beispiel Abspaltung der Blockierungsgruppe unter Hydroxy-Bildung, Reduktion unter Bildung eines Amins, Veresterung unter Bildung einer Estergruppe oder Abspaltung der Estergruppe unter Bildung einer Carbonsäure, woran sich die Umwandlung in ein Amid oder in ein substituiertes Amid oder in eine Anzahl Carboxyl-Derivate anschließen kann, wobei man ursprünglich von der Esterfunktion ausgeht.
- Die Zusammensetzungen der folgenden Erfindung können geeigneterweise in einer wäßrigen Phase in einer parenteral annehmbaren Flüssigkeit hergestellt werden. Zum Beispiel kann die wäßrige Phase in der Form eines Impfstoffes sein, in dem das Immunstimulans in einer abgestimmten Salzlösung, einer physiologischen Kochsalzlösung, einer phosphatgepufferten Kochsalzlösung, Gewebekulturflüssigkeiten oder anderen Lösungsmitteln, in denen der Organismus gewachsen sein kann, dispergiert ist. Die wäßrige Phase kann auch Konservierungsmittel und/oder Substanzen enthalten, die üblicherweise in Impfstoffzubereitungen eingearbeitet werden.
- Die verwendeten und beanspruchten Verbindungen werden in einer Menge verwendet, die als immunstimulierend für den Wirt erachtet wird, so daß eine allgemeine Wirtsimmunantwort hervorgerufen wird. Im allgemeinen wäre diese Stoffmenge irgendwo von 2 bis 120 mg/kg Wirtskörpergewicht und vorzugsweise 10 bis 60 mg/kg Wirtskörpergewicht. Bevorzugt ist die Dosis im Bereich von 20 bis 40 mg der hierin beschriebenen Verbindung zum Wirtsgewicht.
- Ein weiteres Charakteristikum ist, daß die Verbindungen, die für ihre immunstimulierende Antwort vorhanden sind, vorzugsweise in ihrer nichtkristallinen Form sind. Aus Gründen, die noch nicht bekannt oder klar sind, scheinen die Materialien, wenn sie in der Kristallform vorliegen, relativ inaktiv in der Erzeugung einer in demselben Maß allgemeinen Immunantwort zu sein, wie sie die Materialien in der amorphen Form hervorgerufen hätten. Die Kristallinität der Probe kann leicht durch Röntgenbeugungs- Analyse bestimmt werden, die das Fehlen eines Peakmusters, sondern nur Hintergrundrauschen anzeigen sollte, was ein amorphes Material anzeigt.
- Ein Gegenstand der Erfindung ist auch eine wie hierin beschriebene Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält und die in einer geeigneten Trägersubstanz enthalten ist, die weitere Materialien, wie Verdünnungsmittel und andere Materialien, die unter den Umständen als notwendig erachtet werden, haben oder nicht haben kann. Es wird jedoch verstanden, daß die immunstimulierende Zubereitung in der Tat kein spezifisches Antigen als eine Komponente der Zusammensetzung umfaßt. Die neuen in der vorliegenden Erfindung offenbarten und beanspruchten Verbindungen umfassen diejenigen der folgenden Formel:
- Die Beschreibungen und Diskussion der Symbole, wie sie oben angegeben oder bezeichnet sind, sind genau dieselben, wie die für die Verbindungen beschriebenen.
- Repräsentative Beispiele sind u. a.:
- 6-(Pregn-5-en-20-on-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid,
- 6-(17β-Carbometboxy-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1- thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(17β-Carbamido-androst-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosi d,
- 6-(Pregn-5-en-20-ol-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
- 6-(20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-(20R-Acetamido-pregon-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
- 6-(20S-A mino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid oder
- 6-(20R-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid.
- Eine bevorzugte Verbindung ist 6-(Pregn-5-en-20-on-3βyloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid.
- Die folgenden Beispiele zeigen die vorliegende Erfindung wie sie von uns erdacht wurde.
- Hergestellt aus 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-thio-α-D- mannopyranosid und Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylether wie in der Literatur beschrieben [Chabala, J. C. und Shen, T. Y., Carbohydr. Res., 67 (1978) 55-63].
- Unter Verwendung des in der Literatur beschriebenen Verfahrens [Kosower, E. M. und Weinstein, S., J. Am. Chem. Soc., 78 (1956) 4347-4354; Davis, M., J. Chem. Soc., (1962) 178-181] wurden Cholesterin-p-toluolsulonat und 1,6-Hexandiol in kochendem Dioxan kondensiert, um Cholest-5- en-3β-yl-6-hydroxy-hexylether in 52%iger Ausbeute als farblose Platten (aus Hexan) zu ergeben, Schmp. 75,9-81ºC.
- Eine Lösung aus Cholest-5-en-3β-yl-6-hydroxyhexylether (32 g, 66 mmol) in trockenem Benzol (1,3 l) wurde mit p-Toluolsulfonsäureanhydrid (24 g, 72,6 mmol) und 2,4,6- Trimethylpyridin (11,6 ml, 8,8 g, 72 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde durch ein Florisil®-Kissen filtriert und zu einem wachsartigen Feststoff (33 g, 77 %) eingeengt.
- Eine Lösung aus Cholest-5-en-3β-yl-6-(p-toluolsulfonyloxy)hexylether (33 g, 51 mmol) und Natriumjodid (16 g, 0,106 mol) in Aceton (250 ml) wurde für 4 Stunden rückflußgekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, filtriert, und die gesammelten Salze wurden gut mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, und das verbleibende gelbe Öl in Hexanen (400 ml) gekocht. Die Lösung wurde dekantiert, auf 200 ml eingeengt und im Kühlschrank für zwei Tage aufbewahrt. Das Produkt wurde filtriert und die Mutterlösungen eingeengt, um eine Gesamtausbeute von 30 g (97%), Schmp. 103,5-104,5 ºC, zu ergeben.
- Zu einer Lösung am 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1- thio-α-D-mannopyranosid (287 mg, 0,79 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurden Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylether (470 mg, 0,79 mmol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,79 mmol) zugegeben. Nach Rühren unter trockener Stickstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand auf mit 5-25% Ethylacetat in Hexanen eluiertem Kieselgel chromatographiert, um 6- (Cholest-5-en-3β-yloxy)hexyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thioα-D-mannopyranosid (0,36 g, 55 % Ausbeute), Schmp. 103- 103,5 ºC, zu ergeben. Dieses Produkt wurde in 1 : 1 (Vol./ Vol.) Ethanol-Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit einer Suspension Bio-Rad-AG-1-X2 Off-Ionenaustauschharz (2,5-3- facher Überschuß) in Ethanol (5 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 45 Minuten wurde das Harz filtriert und mit warmem Tetrahydrofuran (3 · 5 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden eingeengt, um 6-(5-Cholesten-3βyloxy)hexyl-1-thio-α-D-mannopyranosid (250 mg, 91% Ausbeute) als Nadeln aus warmem Tetrahydrofuran, Schmp. (endotherme Umwandlungen) 64-64, 81-82 und 226-227 ºC, zu ergeben. BEISPIEL 2
- Eine Lösung des 1-Thio-β-D-mannopyranosid-Natriumsalzes [hergestellt nach dem Verfahren von Tejima, S. et al., Chem. Pharm. Bull. Jap., 12 (1964) 528-532] (2,0 g, 9,1 mmol) in Wasser (8 ml) wurde zu einer Lösung von Cholest-5- en-3β-yl-6-jodhexylether (6,0 g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und die sich ergebende feste Masse wurde durch Flash-Säulenchromatographie [Still, W. C. et al., J. Org. Chem., 43 (1978) 2923- 2925] auf mit Chloroform bis 5%-10% Methanol/Chloroform eluiertem Kieselgel gereinigt. Das Eluat-Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um 6-(5-Cholesten-3βyloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid als ein weißes Pulver (6,2 g) zu ergeben.
- Das Reaktionsprodukt wurde durch Dünnschichtchromatographie (DSC) auf Analtech-Silica-Gel-GHLF-250- Mikrometer-Platten in 10% Methanol/Chloroform chromatographiert. Der resultierende Rf-Wert ist unten in der Tabelle 1 angegeben. TABELLE I Dünnschichtchromatographie-Werte für Beispiele Beispiel Nr. Rf-Wert Lösungsmittelsystem* Aus der Literatur zitiert Nicht durchgeführt TABELLE (Fortsetzg.) Nicht durchgeführt TABELLE (Fortsetzg.) Nicht durchgeführt * Lösungsmittelsysteme: A - 10% Methanol/Chloroform B - 50% Ethylacetat/Hexane C - 25% Ethylacetat/Hexane D - 30% Ethylacetat/Hexane E - 10% Ether/Hexane F - 10% Ethylacetat/Hexane G - 80 : 22 : 2; Chloroform:Methanol:Wasser H - 75% Ethylacetat/Hexane BEISPIEL 3
- Diese Verbindung wird hergestellt unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Ersatz des 1-Thio-β-D-mannopyranose-Natriumsalzes durch eine äquivalente Menge des 1-Thio-2-L-fucopyranose-Natriumsalzes. BEISPIEL 4
- Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2,3,4,6- O-Tetra-acetyl-1-thio-β-L-fucopyranose und Cholest-5-en-3βyl-6-jodhexylether wie in Ponpipom, M. M. et al., Can. J. Chem., 58 (1980) 214-220 beschrieben. BEISPIEL 5
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Ersatz des in dessen Cholest-5-en-3-yl-6-jodhexylether-Herstellung verwendeten 1,6-Hexandiols durch eine äquivalente Menge Diethylenglycol wurden nacheinander hergestellt:
- Schritt A: 2-(2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethoxy)ethanol
- Schritt B: 2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethyl-2-(p-tolylsulfonyloxy)ethylether
- Schritt C: 2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethyl-2-jodethylether
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Ersatz des Cholest-5-en-3-yl-6-jodhexylethers durch eine äquivalente Menge 2-(5-Cholesten-3-yloxy)ethyl-2-jodethylether wurde 2- (2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethyl)ethyl-1-thio-β-D-mannopyranosid (Schritt D) hergestellt. DSC-Daten und Rf-Werte sind in der obigen Tabelle angegeben. BEISPIEL 6
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Ersatz des in der Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylether-Herstellung verwendeten Cholest-5-en-3β-yls durch eine äquivalente Menge Stigmasta- 5,22-dien-3β-yl-p-toluolsulfonat wurden nacheinander hergestellt:
- Schritt A: Stigmasta-5,22-dien-3β-yl-6-hydroxyhexylether
- Schritt B: Stigmasta-5,22-dien-3β-yl-6-(p-tolylsulfonyloxy)hexylether
- Schritt C: Stigmasta-5,22-dien-3β-yl-6-jodhexylether
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Ersatz des Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylethers durch eine äquivalente Menge Stigmasta-5,22-dien-3β-yl-6-jodhexylether wurde 6- (Stigmasta-5,22-dien-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid (Schritt D) hergestellt. DSC-Daten und Rf-Werte sind in der obigen Tabelle angegeben. BEISPIEL 7
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in der Literatur [siehe Beispiel 1] beschrieben, aber unter Ersatz des in der Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylether- Herstellung verwendeten Cholesterin-p-toluolsulfonats durch eine äquivalente Menge 5-Pregnen-20-on-3β-yl-p-toluolsulfonat wurden nacheinander hergestellt:
- Schritt A: Pregn-5-en-20-on-3β-yl-6-hydroxyhexylether
- Schritt B: Pregn-5-en-20-on-3β-yl-6-(p-tolylsulfonyloxy)hexylether
- Schritt C: Pregn-5-en-20-on-3β-yl-6-jodhexylether
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Ersatz des Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylethers durch eine äquivalente Menge Pregn-5-en-20-on-3β-yl-6-jodhexylether wurde 6-(Pregn- 5-en-20-on-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-manno-pyranosid (Schritt D) hergestellt. DSC-Daten und Rf-Werte sind in der obigen Tabelle angegeben. BEISPIEL 8
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in der Literatur [siehe Beispiel 1] beschrieben, aber unter Ersatz des in der Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylether-Herstellung verwendeten Cholesterin-p-toluolsulfonats durch eine äquivalente Menge 17β-Carbomethoxy-androst- 5-en-3β-yl-p-toluolsulfonat wurden nacheinander hergestellt:
- Schritt A: 17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yl-6-hydroxyhexylether
- Schritt B: 17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yl-6-(p-tolylsulfonyloxy)hexylether
- Schritt C: 17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yl-6-jodhexylether
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Ersatz des Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylethers durch eine äquivalente Menge 17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yl-6-jodhexylether wurde 6-(17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1- thio-β-D-mannopyranosid (Schritt D) hergestellt. DSC-Daten und Rf-Werte sind in der obigen Tabelle angegeben. BEISPIEL 9
- Eine Lösung aus 6-(17β-Carbomethoxy-androst-5- en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid (550 mg) und Kaliumhydroxid (85%, 110 mg) in Methanol (1,4 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde für 29 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre rückflußgekocht. Nach Abkühlen wurde 6n Salzsäure (3 ml) zugegeben und die Suspension filtriert. Der weiße Feststoff wurde nacheinander mit Wasser (5mal) gewaschen und getrocknet, um die Carbonsäure (316 mg) zu ergeben. Das 200- MHz-NMR-Spektrum in Chloroform-D und das Infrarot-Spektrum des peracetylierten Derivats waren in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur.
- Eine Lösung aus 6-(17β-Carboxyl-androst-5-en- 3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid (425 mg) in Chloroform (2 ml) und Toluol (2 ml) bei 0 ºC wurde mit Pyridin (0,5 ml) und Oxalylchlorid (0,5 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde die Lösung zu einer mit Ammoniakgas gesättigten Chloroform-Lösung zugegeben.
- Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde Chloroform (150 ml) zugegeben und die Lösung nacheinander mit Wasser (3mal) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um das Produkt als ein leicht oranges Pulver zu ergeben. Das 200-MHz-NMR-Spektrum in Chloroform-D des peracetylierten Derivats war in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur. DSC-Daten und Rf-Werte sind in der obigen Tabelle angegeben. BEISPIEL 10
- Natriumborhydrid (60 mg) wurde zu einer Lösung aus 6-(Pregn-5-en-20-on-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid (250 mg) in absolutem Ethanol (7 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden wurde die Lösung abgekühlt, und Eisessig (10 ml) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde zu Chloroform (100 ml) zugegeben und nacheinander mit Wasser (3mal), 1n Natriumbicarbonat (2mal) und Wasser (1mal) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um das Produkt als einen feinen weißen Feststoff zu ergeben. Das 200-MHz-NMR-Spektrum des peracetylierten Derivats war in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur. DSC-Daten und Rf-Werte sind in der obigen Tabelle angegeben. BEISPIEL 11
- Eine Lösung aus Pregn-5-en-20-on-3β-yl-6- hydroxyhexylether (6,22 g) und p-Toluolsulfonsäure (20 mg) in Dihydropyran (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Festes Natriumbicarbonat (1 g) wurde zugegeben und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kieselgel-Kissen filtriert, das anschließend mit 50% Ethylacetat in Hexanen gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um das Produkt als ein klares, farbloses Öl zu ergeben. DSC- Daten und Rf-Werte für Verbindungen A-D sind in der obigen Tabelle angegeben.
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in der Literatur beschrieben [Lu, M. T. et al., J. Med. Chem. 15 (1972) 1284], aber unter Ersatz des 3β-Acetoxypregn-5-en-20-ons in der 3β-Acetoxy-20-amino-pregn-5-en- Herstellung durch eine äquivalente Menge Pregn-5-en-20-on- 3β-yl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylether wurden nacheinander hergestellt: 1) 20-Oximo-pregn-5-en-3β-yl-6-(2- tetrahydropyranyloxy)hexylether und 2) 20R,S-Amino-pregn-5- en-3β-yl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylether. Diese Diastereomerenmischung wurde in ihre jeweiligen 20R- und 20S- Amino-Verbindungen durch HPLC auf mit 15% Methanol in Chloroform eluiertem Kieselgel getrennt.
- Eine Lösung aus 20S-Amino-pregn-5-en-3β-yl-6- (tetrahydropyranyloxy)hexylether (23 g) in Pyridin (50 ml) und Essigsäureanhydrid (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung unter Hochvakuum entfernt, um 20S-Acetamidopregn-5-en-3β-yl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylether zu ergeben, das nacheinander in Tetrahydrofuran (50 ml) und Methanol (100 ml) gelöst wurde. Dowex® 50W-8X (H&spplus;-Form, 25 g) wurde zugegeben und die Mischung für 48 Stunden gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, um 20S-Acetamido-pregn- 5-en-3-β-yl-6-hydroxyhexylether zu ergeben.
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in der Literatur beschrieben [siehe Beispiel 1], aber unter Ersatz des Cholest-5-en-3β-yl-6-hydroxy-hexylethers in der Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylether-Herstellung durch eine äquivalente Menge 20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yl-6- hydroxyhexylether wurden 20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yl-6- (p-tolylsulfonyloxy)hexylether und 20S-Acetamido-pregn-5-en- 3β-yl-6-jodhexylether hergestellt.
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Ersatz des Cholest-5-en-3β-yl-6-jodhexylethers durch eine äquivalente Menge 20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yl-6-jodhexylether wurde 6-(20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D- mannopyranosid hergestellt. BEISPIEL 12
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 10, Schritte C bis E beschrieben, aber unter Ersatz des 20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylethers durch eine äquivalente Menge 20R- Acetamido-pregn-5-en-3β-yl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylether wurden nacheinander hergestellt:
- Schritt C: 20R-Acetamido-pregn-5-en-3β-yl-6-hydroxyhexylether
- Schritt D: 20R-Acetamido-pregn-5-en-3β-yl-6-jodhexylether
- Schritt E: 6-(20R-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1- thio-β-D-mannopyranosid
- DSC-Daten und Rf-Werte für Verbindung C-E sind in der obigen Tabelle angegeben. BEISPIEL 13
- Zu einer Lösung aus 20R-Amino-pregn-5-en-3β-yl- 6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylether [siehe Beispiel 11, Schritt B] (1,2 g) in Pyridin (5 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde 2,2,2-Trichlor-ethoxy-carbonylchlorid (1 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 6 Stunden wurde Chloroform (100 ml) zugegeben, und die Lösung wurde nacheinander mit in Salzsäure (3mal), 1n Natriumbicarbonat-Lösung (2mal) gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, um das Produkt zu ergeben. DSC-Daten und Rf-Werte für Verbindungen A-E sind in der obigen Tabelle angegeben.
- Eine Lösung aus N-(2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl)-20R-amino-pregn-5-en-3β-yl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylether (1,6 g) in Methanol (10 ml), die Dowex® 50W- 8X (H&spplus;-Form, 3 g) enthält, wurde bei Raumtemperatur für 34 Stunden gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben, die Mischung filtriert, und die Lösung nacheinander mit 1n Natriumbicarbonat-Lösung (3mal) und Wasser (2mal) gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, um das Produkt zu ergeben.
- Diese Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in der Literatur beschrieben [siehe Beispiel 1], aber unter Ersatz des Cholest-5-en-3β-yl-6-hydroxyhexylethers in der Cholest- 5-en-3β-yl-6-jodhexylether-Herstellung durch eine äquivalente Menge N-(2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl)-20R-aminopregn-5-en-3β-yl-6-hydroxyhexylether.
- Diese Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Ersatz des Cholest-5-en-3β-yl-6- jodhexylethers durch eine äquivalente Menge N-(2,2,2- Trichlor-ethoxycarbonyl)-20R-amino-pregn-5-en-3β-yl-6- jodhexylether.
- Zu einer Lösung aus 6-(N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-20R-amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid (2,7 g) in Eisessig (10 ml) wurde portionsweise Zinkstaub (3,4 g) über einen 70-Stunden- Zeitraum zugegeben. Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (20 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand in Methanol (50 ml) gelöst, wozu festes Natriumbicarbonat (5 g) zugegeben wurde. Nach Rühren für 15 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf mit 10%-20% Methanol in Chloroform eluiertem Kieselgel gereinigt, um dieses Produkt zu ergeben.
- Unter Verwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 13 beschrieben, aber unter Ersatz des 20R- Amino-pregn-5-en-3β-yl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylethers durch eine äquivalente Menge 20S-Amino-pregn-5-en-3β-yl-6- (2-tetrahydropyranyloxy)hexylether wurden nacheinander hergestellt:
- Schritt A: N-(2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl)-20S-aminopregn-5-en-3β-yl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexylether
- Schritt B: N-(2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl)-20S-aminopregn-5-en-3β-yl-6-hydroxyhexylether
- Schritt C: N-(2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl)-20S-aminopregn-5-en-3β-yl-6-jodhexylether
- Schritt D: 6-(N-(2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl)-20S-aminopregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid
- Schritt E: 6-(20S-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid
- Gruppen von 15-20 weiblichen CFI-Mäusen (Charles River Breeding, Cambridge, MA), die 22-28 g wogen, wurden 250 mg pro kg Körpergewicht Cyclophosphamid (Cytoxan, CY) intraperitoneal (i.p.) injiziert. Ein bis zwei Stunden später wurde ihnen üblicherweise wieder das Testmaterial über den angegebenen Weg injiziert. Vier Tage später wurden die Mäuse in Fünfergruppen aufgeteilt, von denen jeder eine andere Verdünnung einer Pseudomonas-aeruginosa-Suspension (Immuntyp 1) injiziert wurde. Die Anzahl der Überlebenden wurde regelmäßig bestimmt, und eine Abschätzung wurde durchgeführt zu der Anzahl der ZFEs der Pseudomonas-Organismen, die notwendig ist, um 50% Letalität nach der kumulativen Methode von L. J. Reed und H. Muench (Am. J. Hygiene 27 (1938) 493-497) hervorzurufen. Ein Schutzindex (SI) wurde definiert als der LD&sub5;&sub0;-Wert für die Mäuse, die Cyclophosphamid und die Testverbindung erhielten, dividiert durch den LD&sub5;&sub0;-Wert für die Mäuse, die nur Cyclophosphamid erhielten. Allen Kontrollmäusen wurde wäßriges Vehikel über denselben Weg injiziert, und sie wurden wie die Testtiere geprüft.
- Alle Verbindungen für die Dosierung wurden in einem sterilen Medium suspendiert, das als "wäßriges Vehikel" bezeichnet wird und das, soweit nicht anders angegeben, 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Carboxymethylcellulose, 0,4% Tween® 80 und 0,9% Benzylalkohol enthält. Testmaterialien wurden untersucht bei subkutanen (s.c.), i.p., intramuskulären (i.m.), oralen (p.o.) und intravenösen (i.v.) Verabreichungswegen. Die Anfangstestdosis war 40 mg per kg per Maus, wobei jede aktive Verbindung anschließend unter dieses Level titrierte.
- Alle Bakterien wurden i.p. inokuliert, um Infektion in den In-vivo-Experimenten hervorzurufen. Candida albicans wurde jedoch i.v. verabreicht. Bakterienkulturen wurden in der Log-Phase geerntet, mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PGK) gewaschen und in PGK, die 10% Glycerin enthielt, zum Einfrieren bei -70 ºC in 1-ml- Aliquoten erneut suspendiert. Die Anzahl der zellfreien Einheiten (ZFEs) wurde vor und nach dem Einfrieren bestimmt. Gefrorene Kulturen wurden üblicherweise direkt vor der Inokulation aufgetaut und in sterile PGK verdünnt. Zählungen lebensfähiger Zellen wurden üblicherweise an aufgetauten Kulturen am Probetag vorgenommen, um die Anzahl der ZFEs zu bestimmen. Candida aibicans wurde in destilliertem Wasser bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Anzahl lebensfähiger Zellen wurden am Testtag bestimmt.
- Die Untersuchung und die Ergebnisse von 6-(5- Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid (Beispiel 2) gegen verschiedene Organismen sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Ergebnisse anderer beanspruchter oder verwendeter Verbindungen der Erfindung, die auf Schutz gegen Pseudomonas-aeruginosa-Infektion getestet wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 2 Schutz gegen Infektion durch verschiedene Organismen durch 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid. Behandlung Dosis Organismus Absolutwert Kontrollversuch Zeichenerklärung zur Tabelle 2: CY = Cytoxan SC = subkutane Verabreichung PA = Pseudomonas aeruginosa (grampositive Bakterien) SA = Staphylococcus aureus (grampositive Bakterien) CA = Candida albicans (Pilz) KP = Klebsiella pheumoniae (gramnegative Bakterien) SI = LD&sub5;&sub0; des Tests/LD&sub5;&sub0; des CY-Kontrollversuchs TABELLE 3 Stimulierung der Wirtswiderstandsfähigkeit gegen Pseudomonas Aeruginosa
- Verbindung (selbe Numerierung wie die Beispiele) Schutzindex(log)
- 1. 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)bexyl-1-thio-α-D-mannopyranosid 1,5
- 2. 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 4,5
- 3. 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-L-fucopyranosid 2,8
- 4. 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-L-fucopyranosid 1,3
- 5. 2-(2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethoxy)ethyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 1,7
- 6. 6-(Stigmasta-5,22-dien-3β-yloxy)hexyl- 1-thio-β-D-mannopyranosid 2,0
- 7. 6-(Pregn-5-en-20-on-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid
- 8. 6-(17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 2,5
- 9. 6-(17β-Carbamido-androst-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 2,5
- 10. 6-(Pregn-5-en-20-ol-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 1,3
- 11. 6-(20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 3,0
- 12. 6-(20R-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 2,6
- 13. 6-(20S-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 4,37
- 14. 6-(20R-Amino-pregn-5-en-3βyloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid 4,37
- Wie aus den Daten ersichtlich ist, sind diese Verbindungen sehr wirksame Immunstimulatoren, die einen immungefährdeten Wirt vor dem aus opportunistischer Infektion resultierenden Tod schützen.
Claims (10)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin:
R¹ α- oder β- -1-Thiomannopyranosid,
α- oder β-L-1-Thiofucopyranosid ist,
A (CH&sub2;)n, worin n 5-7 ist, oder (CH&sub2;)kX(CH&sub2;)m ist, worin
X O oder S oder NH ist, und k und m unabhängig
voneinander 2-4 sind, und die Summe aus k und m 4-6
ist,
R² C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkenyl,
ist, worin B C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
NR³R&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander H, C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl sind, CH(CH&sub3;)D ist, worin D OH, NH&sub2;, NHR&sup5; ist,
worin R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Acetyl ist,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur
Steigerung der Wirtswiderstandsfähigkeit in einem
immungefährdeten Individuum.
2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Menge vorhanden ist,
die wirksam ist, einen immunstiminulierenden Effekt
auszuüben.
3. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R² der Formel die Cholesterin-17-Seitenkette
ist.
4. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R² der Formel die Stigmasterin-17-Seitenkette
ist.
5. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß
ist.
6. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß CH(CH&sub3;)D CH&sub3;-CHOH-, CH&sub3;CH(NHCOCH&sub3;)- oder
CH&sub3;CH(NH&sub2;)- ist.
7. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus:
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-D-mannopyranosid,
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-L-fucopyranosid,
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thioβ-L-fucopyranosid,
2-(2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethoxy)ethyl-1-thio-β-
D-mannopyranosid,
6-(Stigmasta-5,22-dien-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-
mannopyranosid,
6-(Pregn-5-en-20-on-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-
mannopyranosid,
6-17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-
thio-β-D-mannopyranosid,
6-(17β-Car
bamido-androst-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
6-(Pregn-5-en-20-ol-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
6-(20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
6-(20R-Acetamido-pregn5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
6-(20S-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-
mannopyranosid oder
6-(20R-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-
mannopyranosid.
8. Eine Verbindung der Formel:
worin:
R¹ α- oder β-D-1-Thiomannopyranosid,
α- oder β-L-1-Thiofucopyranosid ist,
A (CH&sub2;)n worin n 5-7 ist, oder (CH&sub2;)kX(CH&sub2;)m ist, worin
X O, S oder NH ist, und k und m unabhängig
voneinander 2-4 sind, und die Summe aus k und m 4-6 ist,
R² C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkenyl,
ist, worin B C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
NR³R&sup4;, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander H, C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl sind,
CH(CH&sub3;)D ist, worin D OH, NH&sub2;, NHR&sup5; ist, worin R&sup5; C&sub1;-
C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Acetyl ist, mit Ausnahme von
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-D-mannopyranosid und
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-L-fucopyranosid.
9. Die Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus:
6-(Pregn-5-en-20-on-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-
mannopyranosid,
6-(17β-Carbomethoxy-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-
thio-β-D-mannopyranosid,
6-(17β-Carbamido-androst-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
6-(Pregn-5-en-20-ol-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid,
6-(20S-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
6-(20R-Acetamido-pregn-5-en-3β-yloxy)-hexyl-1-thioβ-D-mannopyranosid,
6-(20S-Amino -pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-
mannopyranosid oder
6-(20R-Amino-pregn-5-en-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-
mannopyranosid,
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-β-D-mannopyranosid
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-1-thio-α-L-fucopyranosid,
2-(2-(5-Cholesten-3β-yloxy)ethoxy)ethyl-1-thio-β-
D-mannopyranosid,
6-(Stigmasta-5,22-dien-3β-yloxy)he xyl-1-thio-3-D-
mannopyranosid.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Steigerung der Wirtswiderstandsfähigkeit in einem immungefährdeten
Individuum, bestehend aus einer Verbindung der Ansprüche 8
oder 9 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
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|---|---|---|---|
| US06/801,906 US4652553A (en) | 1985-11-25 | 1985-11-25 | Steroidal glycolipids as host resistance stimulators |
| US06/801,905 US4652637A (en) | 1985-11-25 | 1985-11-25 | Steroidal glycolipids |
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|---|---|
| DE3688364D1 DE3688364D1 (de) | 1993-06-03 |
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|---|---|---|---|
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1986
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| EP0224173A1 (de) | 1987-06-03 |
| EP0224173B1 (de) | 1993-04-28 |
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