DE3635679C2

DE3635679C2 -

Info

Publication number: DE3635679C2
Application number: DE19863635679
Authority: DE
Inventors: Eckhardt Ing.(Grad.) 5210 Troisdorf De Burmester; Karlheinz Dipl.-Chem. Dr. 5653 Leichlingen De Neuschaeffer; Rainer Dipl.-Chem. Dr. 5200 Siegburg De Pflueger; Paul Dipl.-Chem. Dr. 5210 Troisdorf De Spielau
Original assignee: Individual
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1986-10-21
Filing date: 1986-10-21
Publication date: 1989-05-03
Also published as: DE3635679A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein chirurgisches Nahtmaterial, das zu Monofilen verarbeitbar ist. Als Basis für dieses Nahtmaterial dienen resorbierbare Polymere.

Als chirurgisches Nahtmaterial dienen sowohl Multifile, die als geflochte Fäden eingesetzt werden, als auch Monofile. Zu den Multifilen zählen die Fäden auf Basis von Polyglykolsäure oder von Milchsäure-Glykolsäure- Copolymerisaten. Diese Multifilen haben den Nachteil, daß sie im Gewebe eine Sägewirkung ausüben und eine Dochtwirkung aufgrund der in ihrem Inneren vorhandenen Hohlräume oder Kapillaren zeigen, die bewirkt, daß Infektionen am Faden weiterwandern können.

Diese Nachteile zeigt das als chirurgisches Nahtmaterial eingesetzte Catgut nicht. Catgut ist ein natürliches Eiweißprodukt und kann in Fadenform als quasi monofil bezeichnet werden. Es zeigt immunologische Reaktionen, muß aber bis zum Gebrauch in alkoholischer Lösung aufbewahrt werden, was seinen Einsatz stark beeinträchtigt.

Als synthetisches, resorbierbares Material, das zu chirurgischen monofilen Fäden verarbeitet werden kann, ist ein Produkt auf Basis von Poly-p-dioxanon bekannt. Produkte auf dieser Basis haben sich jedoch in der Praxis nicht durchsetzen können.

Es bestand deshalb die Aufgabe, ein chirurgisches Nahtmaterial aufzufinden, das zu Monofilen verarbeitet werden kann, die keine Dochtwirkung aufweisen und eine Flexibilität zeigen, die derjenigen von Catgut mindestens entspricht, so daß die vorgenannten Nachteile der Multifilen nicht auftreten. Weiterhin soll das aufzufindende Material alle übrigen Anforderungen, die an ein chirurgisches Nahtmaterial gestellt werden, erfüllen. Zu diesen Anforderungen gehören u. a.:
Knotenreißkraft und Flexibilität mindestens wie Catgut, Knotenreißdehnung 20 bis 30%, Abfall der Knotenreißkraft nach hydrolytischem Abbau in vitro wie diejenige vergleichbarer Handelsprodukte, Beendigung der Resorption nach Implantation nach Ablauf von maximal 10 Wochen.

In Erfüllung dieser Aufgabe wurde nun ein chirurgisches Nahtmaterial auf Basis von synthetischen Polymeren gefunden, das als ein Polylactid mit einem Molgewicht über 40 000 mit einem Gehalt eines Gemisches aus Glyzerintriacetat und Acetyltributylcitrat in Mengen zwischen 3,0 und 8,0 Gew.-% gekennzeichnet ist. Ein solches Material ist in an sich bekannter Weise zu monofilen Fäden verarbeitbar.

Die mit dem erfindungsgemäßen Nahtmaterial erhaltenen Fäden erfüllen die vorgenannten Bedingungen, die an Monofile gestellt werden, die als chirurgisches Nahtmaterial eingesetzt werden:

Die Knotenreißfestigkeit ist besser als diejenige von Catgut; sie ist unabhängig von der proportionalen Zusammensetzung des Weichmachergemischs in den Grenzen des Unteranspruchs 3 und im Mengenbereich zwischen 3,0 und 8,0 Gew.-%, bezogen auf das Polymere.

Die Knotenreißdehnung ist abhängig vom jeweiligen Gehalt an Weichmachern und dem Reckgrad des Fadens. Je höher der Reckgrad, um so geringer wird die Knotenreißdehnung; sie bleibt aber selbst bei Reckgraden von 12 noch innerhalb der geforderten Grenzen.

Der in-vitro-Abbau der Knotenreißfestigkeit ist abhängig von dem Verhältnis der beiden Weichmacher und dem Molekulargewicht des Polylactids. Je höher der Gehalt an Glycerintriacetat ist, um so schneller erfolgt der Abbau. Andererseits bewirkt eine Erhöhung des Molekulargewichts des Polylactids einen langsameren Abbau. Durch geeignete Kombinationen lassen sich auf diese Weise optimale Werte für den Abbau einstellen.

Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße chirurgische Nahtmaterial wird Poly-L(-)-Milchsäure eingesetzt. Diese erhält man in an sich bekannter Weise durch ringöffnende Polymerisation von L(-)-Lactid mit Sn(II)- Verbindungen, z. B. Sn(II)-Stearat. Das Molgewicht des erhaltenen Polymers ist um so größer, je reiner das eingesetzte Lactid ist, da Wasser, freie Milchsäure oder Lactylmilchsäure als Kettenüberträger während der Polymerisation wirken können.

Die Polymerisation findet unter Schutzgasatmosphäre statt. Auch während der Polymerisation muß auf möglichst feuchtigkeitsfreie Polymerisationsbedingungen geachtet werden. Die Polymerisationstemperatur liegt im Bereich von 190°C.

Der Weichmacher wird in die Polymerschmelze eingebracht. Das Untermischen muß möglichst schnell erfolgen, da bei den Schmelztemperaturen ein Molekülabbau durch den Weichmacher erfolgt. Im Gegensatz zu anderen, physiologisch auch unbedenklichen Weichmachern zeigen die beanspruchten Weichmacher überraschenderweise einen relativ geringen Molekulargewichtsabbau des Polylactids.

Das Weichmachergemisch aus Acetyltributylcitrat und Glycerintriacetat kann in dem erfindungsgemäßen Polylactid in Mengen zwischen 3,0 und 8,0 Gew.-%, bezogen auf das Polymere, anwesend sein. Dabei kann das Gewichtsverhältnis von Acetyltributylcitrat : Glycerintriacetat zwischen 2,5 : 1 und 1 : 2,5 schwanken.

Sowohl Acetylbutylcitrat als auch Glycerintriacetat sind an sich auch als Weichmacher für resorbierbares Nahtmaterial bekannte Substanzen. Das Acetyltributylcitrat wird auch als O-Acetyl-citronensäuretributylester bezeichnet.

Die Herstellung von Monofilen aus dem erfindungsgemäßen Polymeren erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Hindurchpressen des aufgeschmolzenen Polymeren durch Düsen bei Überdruck, vorzugsweise von 1,5 bis 5 bar. Die Dicke des dabei erhaltenen Rohfadens kann zwischen 0,7 und 1,5 mm Durchmesser schwanken.

Der aus der Düse austretende Rohfaden wird anschließend noch gereckt. Das Recken erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 130°C, der Reckgrad kann zwischen 5 und 15, vorzugsweise zwischen 5 und 10, schwanken. Unter dem Reckgrad wird dabei die Länge verstanden, um die der Faden über die Ausgangslänge gestreckt wird.

Die nach dem Recken direkt zum chirurgischen Nähen erhaltenen Fäden haben einen Durchmesser zwischen 0,1 und 0,7 mm.

Beispiel 1

1,95 kg L(-)-Lactid der Säurezahl 0,16 wurden unter Schutzgas aufgeschmolzen und 1,9 g Zinn(II)-Stearat hinzugefügt. Unter intensivem Rühren wurde die Mischung anschließend in einen mit 2 Rührelementen auf 190°C beheizten konischen Reaktionsbehälter abgelassen, der ebenfalls eine Schutzgasatmosphäre besaß. Die Mischung wurde unter atmosphärischem Druck mit einer Drehzahl von 6 U/min gerührt, wobei das Drehmoment der Rührer registriert und mit einem x-t- Schreiber aufgenommen wurde. Nachdem die Polymerisation abgeschlossen war, was daraus zu erkennen war, daß das Drehmoment der Rührelemente nicht mehr anstieg, wurden über einen verschließbaren Zulauf 117 g Weichmacher (bestehend aus 74 g Acetyltributylcitrat und 43 g Glycerintriacetat) unter weiterem Rühren zu der Schmelze gegeben. Sobald der Weichmacher homogen in der Schmelze verteilt war - ersichtlich am konstanten Drehmoment der Rührer - wurde das Reaktionsgefäß ca. 45 Minuten im Ölpumpenvakuum evakuiert, um gelöste Gasblasen zu entfernen. Dann wurde über einen Ablaufhahn das Poly-L-Lactid zu einer auf 180°C beheizten Spinnpumpe abgelassen, die die Masse gleichmäßig aus einer 1,5 mm-Düse förderte. Der erhaltene Rohfaden wurde über Umlenkrollen geführt und aufgespult.

Die Verstreckung des Rohfadens mit einer Dicke von ca. 0,7 bis 0,8 mm erfolgte auf einer Heißluftverstreckungsanlage bei Temperaturen zwischen 80 und 130°C und Reckgraden von 1 : 6 bis 1 : 10. Die verstreckten Fäden besaßen folgende Eigenschaften (s. Tabelle 1):

Tabelle 1

Der in vitro-Abbau der verstreckten Fäden wurde so untersucht, daß Proben in wäßrige Pufferlösung aus Natriumhydrogenphosphat bei 37°C und einem pH-Wert von 7,25 eingelegt wurden. Nach bestimmten Zeiten wurden die Proben entnommen und sowohl Knotenreißkraft wie Knotenreißfestigkeit bestimmt (s. Tabelle 1a).

Für die Untersuchung des in vivo-Abbaus wurden Proben in das Muskelgewebe von Ratten implantiert. Der Abbau wurde durch Bestimmung der Knotenreißfestigkeit und Knotenreißkraft verfolgt (s. Tabelle 1b).

Tabelle 1a

Abbau von verstreckten weichgemachten Poly-L- Lactidmonofilen in wäßriger NaH₂PO₄-Pufferlösung bei 37°C und einem pH-Wert von 7,25

Tabelle 1b

Abbau von verstreckten weichgemachten Poly-L- Lactidmonofilen nach Implantation in dem Muskelgewebe der Ratte

Beispiel 2

2,03 kg L(-)-Lactid der Säurezahl 0,17 wurden unter Schutzgas aufgeschmolzen und 2 g Zinn(II)-Stearat hinzugefügt. Der weitere Versuchsablauf erfolgte wie in Beispiel 1.

Nach Ende der Polymerisation wurden 153 g Weichmacher bestehend aus gleichen Teilen Acetyltributylcitrat und Glycerintriacetat) hinzugefügt.

Die Verstreckung des Rohfadens mit einer Dicke von ca. 0,8 mm erfolgte auf einer Heißluftverstreckungsanlage bei Temperaturen zwischen 90 und 120°C und Reckgraden von 1 : 6 bis 1 : 10. Der verstreckte Faden besaß folgende Eigenschaften (s. Tabelle 2):

Durchmesser des Rohfadens (mm)
0,80
Recktemperatur (°C)	120
Reckgrad	10,0
Durchmesser des verstreckten Fadens (mm)	0,25
Knotenreißfestigkeit (N/mm²)	259
Knotenreißdehnung (%)	22,9
Knotenreißkraft (N)	13,3

Tabelle 2a

Beispiel 3

1,96 kg L(-)-Lactid der Säurezahl 0,22 wurden unter Schutzgas aufgeschmolzen und 1,9 g Zinn (II)-Stearat hinzugefügt. Der weitere Versuchsablauf erfolgt wie in Beispiel 1.

Nach Ende der Polymerisation wurden 148 g Weichmacher (bestehend aus 43 g Acetyltributylcitrat und 105 g Glycerintriacetat) hinzugefügt.

Die Verstreckung des Rohfadens mit einer Dicke von ca. 0,8 mm erfolgte auf einer Heißluftverstreckungsanlage bei Temperaturen zwischen 80 und 110°C und Reckgraden von 1 : 6 bis 1 : 9. Die verstreckten Fäden besaßen folgende Eigenschaften (s. Tabelle 3):

Durchmesser des Rohfadens (mm)
0,76
Recktemperatur (°C)	100
Reckgrad	8,0
Durchmesser des verstreckten Fadens (mm)	0,27
Knotenreißfestigkeit (N/mm²)	219
Knotenreißdehnung (%)	23,8
Knotenreißkraft (N)	12,6

Tabelle 3a

Abbau der verstreckten weichgemachten Poly-L- Lactidmonofilen in wäßriger NaH₂PO₄-Pufferlösung bei 37°C und einem pH-Wert von 7,25

Claims

1. Resorbierbares, zu Monofilen verarbeitbares chirurgisches Nahtmaterial auf Basis von resorbierbaren Polymeren, gekennzeichnet als ein Polylactid mit einem Molgewicht über 40 000, das als Weichmacher Acetyltributylcitrat im Gemisch mit Glycerintriacetat in Mengen zwischen 3,0 und 8,0 Gew.-%, bezogen auf das Polylactid, enthält.

2. Nahtmaterial gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molgewicht des Polylactids zwischen 41 000 und 50 000 liegt.

3. Nahtmaterial gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Acetyltributylcitrat : Glycerintriacetat in dem Gemisch dieser beiden Substanzen zwischen 2,5 : 1 und 1 : 2,5 liegt.

4. Monofile Fäden aus einem Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.