DE3634864A1

DE3634864A1 - Abgabevorrichtung zur freisetzung einer auf temperatur ansprechenden masse

Info

Publication number: DE3634864A1
Application number: DE19863634864
Authority: DE
Inventors: James B Eckenhoff; Felix Theeuwes; Joseph C Deters
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-11-02
Filing date: 1986-10-13
Publication date: 1988-04-14
Anticipated expiration: 2006-10-14
Also published as: AU591171B2; DE3634864C2; GB2182559B; AU6265386A; BE905583A; GB2182559A; JPH0825868B2; JPS63101315A; GB8623470D0; FR2604904B1; FR2604904A1

Description

Die Erfindung betrifft eine neue und wirksame osmotische Abga bevorrichtung (Wirkstoffspender) zur Freisetzung einer auf Tem peratur ansprechenden, d.h. temperaturempfindlichen Masse, ent haltend einen Wirkstoff, mit gesteuerter Geschwindigkeit an eine Anwendungsumgebung über die Zeit.

Abgabevorrichtungen zur Freisetzung eines Wirkstoffs an eine Anwendungsumgebung sind bekannt. Zum Beispiel offenbart die US-PS 37 60 984 eine Abgabevorrichtung, bestehend aus einem in der Wärme schrumpfenden Behälter, der auf der Außenseite einen osmotisch löslichen Stoff und eine davon entfernte Schicht aus einem für Flüssigkeit durchlässigen Polymer aufweist. Die Abga bevorrichtung besitzt einen Stopfen zum Füllen des Behälters. Die Abgabevorrichtung wird angetrieben, indem Flüssigkeit in die Vorrichtung gesaugt wird, wodurch sich der lösliche Stoff löst und eine Lösung bildet, die gegen den schrumpffähigen Be hälter einen Druck ausübt, was dazu führt, daß dieser schrumpft bzw. kleiner wird und den Wirkstoff aus der Vorrichtung frei setzt. In der US-PS 38 65 108 wird eine Abgabevorrichtung be schrieben, bestehend aus einem inneren zusammenfallbaren Rohr, das ein Arzneimittel enthält und das sich in einem Grundteil aus einem quellfähigen Material befindet. Die Vorrichtung setzt das Arzneimittel frei, indem das Grundteil und andere Teile Flüssigkeit aus der Umgebung absorbieren, sich dadurch ausdeh nen und das zusammenfallbare Röhrchen zusammendrücken, was dazu führt, daß Arzneimittel aus dem Röhrchen ausgestoßen wird. In der US-PS 39 71 376 wird eine Abgabevorrichtung beschrieben, bestehend aus einer Kapsel mit einheitlichen Wänden aus einem vernetzten Gel, das in Flüssigkeiten quellfähig ist. Ein texti les Material ist in das Material eingebettet, um die Festigkeit zu erhöhen und Probleme aufgrund der schlechten mechanischen Eigenschaften zu überwinden, die bei Materialien auftreten und sich bei der Flüssigkeitsaufnahme zum Antrieb der Vorrichtung zeigen. Die US-PS 39 87 790 beschreibt eine Verbesserung einer osmotischen Abgabevorrichtung, bestehend aus einer Leitung zur Füllung eines Beutels in der Vorrichtung. Die Vorrichtung wird angetrieben, indem ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff Flüssigkeit in die Vorrichtung saugt, die einen hydraulischen Druck gegen den Beutel ausübt, was dazu führt, daß dieser nach innen gedrückt wird und der Wirkstoff aus der Vorrichtung abge geben wird. In der US-PS 39 95 631 ist ein Beutel beschrieben, auf dessen Außenseite eine Schicht aus einem osmotisch lösli chen Stoff angeordnet ist und eine davon entfernte Wand aus einem Material, das teilweise eine gesteuerte Durchlässigkeit für Flüssigkeit aufweist. Bei der Anwendung entsteht aus dem löslichen Stoff eine Lösung, die den Beutel zusammendrückt und dadurch zur Abgabe des Wirkstoffs aus dem Beutel führt. Die US-PS 43 20 758 offenbart eine Abgabevorrichtung, bestehend aus einem flexiblen Beutel, einer Hülle aus einer Dispersion aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff in einem löslichen Polymer und einer für Flüssigkeit durchlässigen äußeren Wand. Die Vorrichtung setzt Arzneimittel frei, indem die Hülle Wasser in den Zwischenraum zwischen der äußeren Wand und dem Beutel einsaugt, wodurch ein hydraulischer Druck auf den Beutel ausge übt wird, der dazu führt, daß der Beutel zusammengepreßt wird und das Arzneimittel aus dem Beutel freigesetzt wird.

Während die oben erwähnten Abgabevorrichtungen geeignet sind zur Freisetzung vieler Wirkstoffe an die Anwendungsumgebung und während diese Vorrichtungen einen kommerziellen Fortschritt bedeuten, ist es für den Fachmann klar, daß es Fälle gibt, in denen eine weitere Verbesserung erforderlich ist, um kommerzi elle Anwendung zu finden. Wenn z.B. eine Abgabevorrichtung ohne einen flexiblen Beutel und ohne ein textiles Material herge stellt werden könnte, wodurch die Anzahl der Herstellungsstufen und erforderlichen Teile für die Abgabevorrichtung verringert würde, würde eine solche Vorrichtung sofort angenommen und einen deutlichen Fortschritt bedeuten. Auch würde eine Abgabe vorrichtung, die die Begrenzungen der bekannten Vorrichtungen überwindet, bei denen nur Wirkstoffe in Lösung oder Suspension abgegeben werden können, indem es jetzt möglich wäre, lösliche oder unlösliche halbfeste oder ähnliche Formen des Wirkstoffs freizusetzen, sofort akzeptiert werden und einen wertvollen Beitrag auf dem Gebiet von Wissenschaft, Medizin und Handel leisten.

Es ist folglich Aufgabe der Erfindung, eine Abgabevorrichtung zur Freisetzung von Wirkstoffen in allen Formen an Anwendungs umgebungen zu entwickeln. Die Abgabevorrichtung soll alle not wendigen Teile und Mittel enthalten, von selbst mit der Frei setzung des Wirkstoffs beginnen, aus sich selbst in flüssigen Umgebungen angetrieben werden, leicht herstellbar sein und an gewendet werden können zur Freisetzung von Wirkstoffen an Tiere einschließlich Menschen und andere biologische und nichtbiolo gische Anwendungsumgebungen. In der erfindungsgemäßen Abgabe vorrichtung kann eine auf Temperatur ansprechende hydrophobe Masse enthalten sein einschließlich unlöslichen bis löslichen Arzneimitteln, wobei die auf Temperatur ansprechende Masse als Reaktion auf die Temperatur der biologischen Umgebung ihre Form verändert, flüssig, halbfest oder ähnliches wird, zur leichten Freisetzung aus dem Wirkstoffspender. Der Wirkstoffspender um faßt ein Lumen, in dem eine auf Temperatur empfindliche Masse ein expandierbares Teil, das teilweise die Masse umgibt, eine äußere semipermeable Wand, die das Teil und das Lumen umgibt, und ein Durchgang zur Freisetzung vorgesehen sind, wobei die Vorrichtung bzw. der Wirkstoffspender die Masse durch eine Kombination physikalisch-chemischer Vorgänge abgibt, indem die Masse schmilzt und flüssig, halbfest oder ähnliches wird, und eine nicht mischbare Grenzfläche zwischen dem expandierbaren Teil und der Masse aufrechterhalten bleibt und das expandierba re Teil quillt, um eine entsprechende Menge der Masse bzw. des Mittels aus dem Wirkstoffspender freizusetzen. Erfindungsgemäß soll auch ein Wirkstoffspender hergestellt werden, der leer ist, bis er mit einer festen Masse gefüllt wird, die sich bei erhöhter Temperatur verflüssigt, und der, nachdem er gefüllt ist, die Masse, die sich verflüssigt hat, in Form eines voll ständigen pharmazeutischen Dosisprogramms über einen Zeitraum freisetzen kann, wobei in das pharmazeutische Programm ledig lich eingegriffen werden muß, um das Programm zu starten und zu beenden. Bei der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung können die Wirkstoffe bzw. Arzneimittel in einem auf Temperatur anspre chenden lipophilen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten sein, der in Gegenwart thermischer Energie zu einer freisetzba ren Masse schmilzt, die nicht schädlich ist und dadurch im we sentlichen eine Reizung des Säugetiergewebes und eine Wechsel wirkung mit Gewebeproteinen des Säugetiers vermeidet. In der Abgabevorrichtung kann ein eutektisches Mittel enthalten sein, bestehend aus mindestens zwei Komponenten und mindestens einem Arzneimittel, wobei das eutektische Gemisch einen Schmelzpunkt besitzt, der nahezu der gleiche ist wie die Temperatur eines Warmblüters, und wobei das eutektische Gemisch bei der Tempera tur an das Säugetier aus der Vorrichtung abgegeben wird. In der Vorrichtung kann eine auf Temperatur ansprechende hydrophile Masse enthalten sein, umfassend unlösliche bis lösliche Arznei mittel, wobei die auf Temperatur ansprechende Masse als Reak tion auf die in einer biologischen Umgebung aufgenommene ther mische Energie ihre Form ändert und aus der Vorrichtung frei setzbar wird.

Dabei kann der Wirkstoff in wäßriger Umgebung chemisch instabil sein und in der Vorrichtung in einem nichtwäßrigen Träger ent halten sein, wobei das Mittel bzw. der Wirkstoff während der Freisetzung aus der Vorrichtung in dem nichtwäßrigen Träger ge schützt ist.

In den beiliegenden Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu ange geben sind, zeigen:

Fig. 1 eine Ansicht einer Abgabevorrichtung zur oralen Ver abreichung eines Wirkstoffs an einen Warmblüter;

Fig. 2 eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung nach Fig. 1 entlang 2-2, um die innere Kammer und die thermodynamischen Teile zu zeigen, die die Vorrich tung in Form eines einheitlichen Wirkstoffspenders bilden;

Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung der Fig. 1, um die Kammer des Wirkstoffspenders zu zeigen, in der eine auf Temperatur empfindliche Mas se, enthaltend einen Wirkstoff, angeordnet ist;

Fig. 4 eine Ansicht eines aufgeschnittenen Wirkstoffspenders entsprechend Fig. 3, die die Ausdehnung eines treiben den Teils zeigt, das angewandt wird zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung;

Fig. 5 eine aufgeschnittene Ansicht der Fig. 1, die ein Ver schlußteil in dem Lumen der Abgabevorrichtung zeigt;

Fig. 6 eine Ausführungsform nach der Erfindung, bei der die Abgabevorrichtung bildenden Teil konzentrisch ange ordnet sind;

Fig. 7 eine Ausführungsform nach der Erfindung, in der die die Abgabevorrichtung bildenden Teile in Form von Kreissektoren angeordnet sind;

Fig. 8 eine Ausführungsform nach der Erfindung, bei der die die Abgabevorrichtung bildenden Teile parallel ange ordnet sind;

Fig. 9 eine Ausführungsform nach der Erfindung, bei der die die Abgabevorrichtung bildenden Teile taschenförmig angeordnet sind;

Fig. 10 ein Fließschema, das drei Herstellungsverfahren für eine erfindungsgemäße Abgabevorrichtung zeigt;

Fig. 11 ein Diagramm, das die Freisetzungsgeschwindigkeit einer Abgabevorrichtung zeigt, und

Fig. 12 ein Diagramm, das die Gesamtmenge an wärmeempfindli cher Masse zeigt, die aus der Vorrichtung abgegeben wird.

Im einzelnen ist in Fig. 1 beispielhaft eine Abgabevorrichtung 10 angegeben. Die Vorrichtung 10 besteht aus einem Körper bzw. Hauptteil 11 mit einer Wand 12 und einem Durchgang 13 in der Wand 12, der das Äußere mit dem Inneren der Vorrichtung verbin det, wie aus Fig. 2 hervorgeht.

Fig. 2 ist ein Querschnitt durch Fig. 1 und zeigt die Abgabevor richtung 10, umfassend einen Körper 11, eine Wand 12, die eine innere Kammer 14 umgibt, und einen Durchgang 13 in der Wand 12, der eine Verbindung zwischen der Kammer 14 und dem Äußeren der Vorrichtung 10 herstellt. Die Wand 12 besteht aus einer semi permeablen polymeren wandbildenden Masse, die im wesentlichen für äußere Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für einen Wirkstoff oder andere in der Kammer 14 enthaltende Be standteile undurchlässig ist. Die Wand 12 ist nicht toxisch und behält ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt während der Lebensdauer der Vorrichtung 10 bei.

In der Kammer 14 ist eine Schicht 15 aus einem expandierbaren treibenden Teil enthalten, das mit der Innenseite der Wand 12 in Kontakt steht. Die innere Schicht 15 umgibt teilweise die Kammer 14, mit Ausnahme eines Öffnungsbereichs 16, der defi niert wird durch die voneinander entfernt liegenden Enden 17 der Schicht 15. Die innere Schicht 15 besitzt eine Form, die der Form der semipermeablen Wand 12 und der Kammer 14 ent spricht. Die Schicht 15 besteht aus einer Hydrogelmasse, die nicht vernetzt oder gegebenenfalls vernetzt ist und osmotische Eigenschaften besitzt, wie die Fähigkeit, eine äußere Flüssig keit durch die semipermeable Wand 12 einzusaugen und einen os motischen Druckgradienten über die semipermeable Wand 12 gegen über einer Flüssigkeit außerhalb der Vorrichtung zu erzeugen.

Die Fig. 3 zeigt die Vorrichtung 10 der Fig. 1 aufgeschnitten. Dabei umfaßt die Vorrichtung 10 die für die Fig. 1 und 2 be schriebenen Bauteile. Die Fig. 3 zeigt die Vorrichtung 10, ent haltend in einer Kammer 14 einen Wirkstoff 18, der durch Punkte angegeben ist, und eine auf Temperatur ansprechende wärmeemp findliche Masse 19, die durch Wellenlinien angegeben ist. Die Masse 19 stellt ein Abgabemittel und einen Träger für den Transport des Wirkstoffs 18 dar. Der in der Kammer 14 enthalte ne Wirkstoff 18, der von der Vorrichtung 10 abgegeben werden kann, umfaßt Wirkstoffe, die sowohl in wäßrigen Flüssigkeiten als auch in einem lipophilen Medium von unlöslich bis sehr gut löslich sind. Die auf Temperatur ansprechende Masse 19, die den Wirkstoff 18 homogen oder heterogen darin verteilt oder gelöst enthält, besteht bei einer bevorzugten Ausführungsform aus einem wasserfreien, wärmeempfindlichen, hydrophilen oder hydro phoben Material, das bei Raumtemperatur von 21°C und wenige Grad darüber und darunter feststoffartige Eigenschaften besitzt und einen Schmelzpunkt aufweist, der im wesentlichen der Kör pertemperatur von Säugetieren von 37°C und wenige Grade darüber und darunter entspricht. Der Ausdruck "Schmelzpunkt", "Erwei chungspunkt" oder "verflüssigt" wird im Rahmen der Erfindung so verwendet, daß er die Temperatur angibt, bei der die auf Tempe ratur ansprechende Masse schmilzt, sich auflöst oder löst unter Bildung eines freisetzbaren Trägers, so daß sie zur Freisetzung des Wirkstoffs 18 aus der Vorrichtung 10 als Träger dienen kann.

Bei der Anwendung in der Anwendungsumgebung mit einer Tempera tur von 37°C und wenige Grad darüber und darunter setzt die Vorrichtung 10 den Wirkstoff 18 durch eine Kombination thermo dynamischer und kinetischer Aktivitäten frei. Das heißt, bei der Anwendung schmilzt die wärmeempfindliche Masse 19 und bil det eine flüssige, halbfeste oder ähnliche freisetzbare Phase zur Freisetzung des Wirkstoffs 18 durch den Durchgang 13. Indem die Masse 19 schmilzt, wird Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 von der hydrophilen Schicht 15 eingesaugt, um ein osmo tisches Gleichgewicht einzustellen, wobei diese kontinuierlich quillt und sich ausdehnt und im Volumen zunimmt und sich in die Kammer 14 hin ausdehnt, während eine intakte unmischbare Zwi schenschicht an der Grenzfläche aufrechterhalten bleibt. Indem die Schicht 15 ihr Volumen vergrößert, übt sie einen Druck ge gen die Masse 19 aus und drängt diese Masse, ihr Volumen zu verkleinern. Die gleichzeitig auftretende Expansion der Schicht 15, das Zusammenpressen der Kammer 14 und das Schmelzen der Masse 19 führen dazu, daß die den Wirkstoff 18 enthaltende Mas se 19 durch den Durchgang 13 an das Äußere der Vorrichtung 10 freigesetzt wird. Wenn die Fig. 3 und 4 zusammen betrachtet wer den, zeigen sie die Vorrichtung 10 bei der Anwendung zur Frei setzung des Wirkstoffs 18. Die Fig. 3 zeigt die Vorrichtung 10 zu Beginn der Freisetzungsperiode, und Fig. 4 zeigt die Vorrich tung 10 nahe dem Ende der Freisetzungsperiode. Das Schmelzen der Masse 19 und die Unmischbarkeit der Masse 19 mit der sich ausdehnenden Schicht 15, das Quellen und die Expansion der Schicht 15 und die damit verbundene Volumenzunahme, wie in Fig. 4 zu sehen, zusammen mit der gleichzeitigen entsprechenden Volumenabnahme der Kammer 14, wie ebenfalls in Fig. 4 zu sehen, stellen die Freisetzung des Wirkstoffs 18 mit gesteuerter Ge schwindigkeit kontinuierlich über die Zeit sicher.

Fig. 5 zeigt eine Ausführungsform der Abgabevorrichtung 10 der Fig. 1 bis 4, die zusätzlich einen Verschluß 20 aufweist, der in das offene Ende der Kammer 14 paßt. Der Verschluß 20 besitzt eine solche Form und ist geeignet, daß er dicht in die Kammer 14 paßt und in Kontakt steht mit der Innenfläche der Schicht 15. Das Äußere des Verschlusses 20 bildet eine flüssigkeits dichte Dichtung mit dem Teil der Innenseite der Schicht 15, mit dem er in Kontakt steht. Der Verschluß 20, der manchmal als Stopfen bezeichnet wird, besitzt eine axiale zentrale Bohrung 21, die sich vollständig durch den Verschluß 20 hindurcher streckt. Die Bohrung 21 ermöglicht einen Zugang zum Inneren der Vorrichtung 10, insbesondere der Kammer 14, um die Kammer 14 mit der Masse 19, die den Wirkstoff 18 enthält, zu füllen. Gleichzeitig stellt die Bohrung 21 einen Zugang zu dem Durch gang 13 in der semipermeablen Wand 12 dar zur Freisetzung der Masse 19, die den Wirkstoff 18 enthält, aus der Vorrichtung 10.

Die Fig. 6 und 7 zeigen weitere Ausführungsformen einer erfin dungsgemäßen Abgabevorrichtung 10. Die in den Fig. 6 und 7 dar gestellten Vorrichtungen 10 werden vorzugsweise hergestellt durch Coextrudieren der die Vorrichtung 10 bildenden Struktur teile. In Fig. 6 ist die Vorrichtung 10 mit den Enden 22 und 23 offen dargestellt, um die Struktur der Vorrichtung 10 zu zei gen. Die Vorrichtung 10 besteht im wesentlichen aus einer semi permeablen Wand 24, die das Innere der Vorrichtung 10 vollstän dig umgab, bevor die Enden 22 und 23 entfernt wurden, um die Struktur der Vorrichtung 10 zu zeigen, einer mittleren quell fähigen, expandierbaren treibenden Zone 25 und einer inneren auf Temperatur ansprechenden Wirkstoffreservoirzone 26. Die Vorrichtung 10 umfaßt ferner ein Paar Abgabeöffnungen 27 in der geschlossenen umgebenden semipermeablen Wand 24 zur Freisetzung der Wirkstoffzubereitung aus den geschlossenen Enden 22 und 23 der Vorrichtung (in Fig. 6 nicht gezeigt). Fig. 7 zeigt eine Ab gabevorrichtung 10, umfassend eine semipermeable Wand 28, die das Äußere der Vorrichtung 10 umgibt und bildet und an den En den 29 und 30 aufgeschnitten ist, um das innere auf Temperatur ansprechende Wirkstoffreservoir 31 zu zeigen, und eine Kontakt schicht aus einem quellfähigen, expandierbaren treibenden Teil 32. Die Vorrichtung 10 besitzt drei Abgabeöffnungen 33 durch die semipermeable Wand 28, die mit dem Wirkstoffreservoir 31 kommunizieren, um den Wirkstoff aus der Vorrichtung 10 freizu setzen. Eine Öffnung befindet sich im Körper der Vorrichtung 10 und die beiden anderen in den geschlossenen Enden der Vorrich tung 10. Die Vorrichtungen 10 der Fig. 6 und 7 arbeiten wie oben beschrieben in der Anwendungsumgebung.

Fig. 8 zeigt eine Abgabevorrichtung in rechteckiger Form. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die Vorrichtung 10 auch andere Formen besitzen kann, die die Vorrichtung geeignet machen zur Anwendung in vorgewählten flüssigen Umgebungen. In Fig. 8 ist die Vorrichtung 10 entlang zwei Kanten 9-9 aufgeschnitten, um die innere Anordnung in der Vorrichtung 10 zu zeigen. Die Vor richtung 10 umfaßt eine Abgabeöffnung 35, eine semipermeable Wand 36, eine Kammer 37, in der eine auf Temperatur ansprechen de Masse 38, enthaltend einen Wirkstoff 39, und eine quellfähi ge, expandierbare treibende Masse 40 enthalten sind. Die Vor richtung 10 arbeitet bei der Freisetzung des Wirkstoffs 39 wie oben beschrieben, d.h. die auf Temperatur ansprechende Masse 38 schmilzt in einem Temperaturbereich von 35 bis 41°C, und die laminar damit angeordnete Masse 40 dehnt sich aus und treibt die Masse 39 durch die Öffnung 35.

Fig. 9 zeigt eine Abgabevorrichtung 10, die in verschiedenen Formen hergestellt werden kann, zur Verwendung als Abgabepumpe. In der gezeigten Ausführungsform ist die Vorrichtung 10 mög lichst klein gehalten zur Verwendung als implantierbarer Wirk stoffspender zur Verabreichung eines Wirkstoffs an ein Tier. Die Vorrichtung 10 ist entlang 8-8 aufgeschnitten und umfaßt eine formerhaltende Wand 41, die zumindest teilweise aus einem semipermeablen Material besteht, das eine innere quellfähige taschenförmige Kammer 42 umgibt. Die Tasche 42 ist ein offener Behälter mit einem Innenraum 43 und einer Öffnung 50, die im wesentlichen durch den Verschluß 44 verschlossen ist. Der Ver schluß 44 besitzt einen Einlaß/Auslaß als Füll/Abgabe-Öffnung 45. Die Tasche 42 enthält einen Wirkstoff 44 und eine auf Tem peratur ansprechende Trägermasse 47 für den Wirkstoff. Ein Durchgang 49 in der semipermeablen Wand 41 stimmt überein mit der Öffnung 45 zum Füllen der Vorrichtung 10 und zur Freiset zung des Wirkstoffs 46 aus der Vorrichtung 10.

Während in den Fig. 1 bis 9 Beispiele für verschiedene Abgabe vorrichtungen nach der Erfindung angegeben sind, können derar tige Vorrichtungen eine große Vielzahl von Formen und Größen besitzen zur Abgabe von Wirkstoffen an eine Anwendungsumgebung. Zum Beispiel kann die Vorrichtung zur oralen Verabreichung ge eignet sein und verschiedene übliche Formen und Größen besit zen, wie rund mit einem Durchmesser von 4,8 mm (3/16 inch) bis 25,4 mm (1 inch). Die Abgabevorrichtung kann geeignet sein als Bukkaltablette, Implantat, künstliche Drüse, zur Anwendung im Cervix, Uterus, Ohr, in der Nase, der Haut, der Vagina, dem Rektum, dem Pansen, z.B. bei Kühen, und als subkutane Abgabe vorrichtung. Die Vorrichtung kann auch eine solche Form und Größe besitzen und so gebaut sein, daß sie geeignet ist zur Freisetzung eines Wirkstoffs in Flüssigkeitsströmen, Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, Reservoirs, Laboratorien, Gewächshäu sern, Transporteinrichtungen, Krankenhäusern, für Marine und militärische Zwecke, in Veterinärkliniken, Heimen, in der Land wirtschaft, in Zoos, Krankenzimmern, für chemische Reaktionen und in anderen Anwendungsumgebungen.

Erfindungsgemäß hat es sich nun überraschenderweise gezeigt, daß die Abgabevorrichtung 10 mit einer Wand versehen sein kann, umfassend ein semipermeables Material, das den Wirt oder das Tier nicht nachteilig beeinflußt, für den Durchgang einer äuße ren wasserartigen Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüs sigkeiten, durchlässig ist, während es im wesentlichen für den Durchgang von Wirkstoffen einschließlich Arzneimitteln und os motische Mittel undurchlässig bleibt und seinen Zusammenhalt in Gegenwart einer thermotropen Masse beibehält. Die selektiv semipermeablen Materialien, die die äußere Wand bilden, sind in Flüssigkeiten im wesentlichen unlöslich, nicht toxisch und kön nen nicht abgebaut werden.

Repräsentative Materialien zur Herstellung der semipermeablen Wand umfassen semipermeable Homopolymere, semipermeable Copoly mere und ähnliches. Bei einer Ausführungsform umfassen typische Materialien Celluloseester, Cellulosemonoester, Cellulosedi ester, Cellulosetriester, Celluloseether und Celluloseester ether. Diese Cellulose-Polymere besitzen einen Substitutions grad D.S. an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis ein schließlich 3. Unter Substitionsgrad ist die mittlere Anzahl von Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der An hydroglucoseeinheit vorhanden waren und durch eine substitu ierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt worden sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder voll ständig substituiert sein durch Gruppen, wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarb amat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.

Die semipermeablen Materialien umfassen typischerweise eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacy lat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellu losealkanylate, Mono-, Di- und Trialkenylate, Mono-, Di- und Triaroylate und ähnliches. Beispielhafte Polymere sind Cellulo seacetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliches. Spe zielle Cellulose-Polymere umfassen Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpripionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%; Celluloseacetatpropio nat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutions grad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Bu tyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulose triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cel lulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosedi ester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulo sedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellu losedicarpylat und ähnliche; gemischte Celluloseester, wie Cel luloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropio natsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptanoat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 40 77 407 und können hergestellt werden nach Verfahren wie sie angegeben sind in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354, 1964, Inter science Publishers, Inc., New York.

Weitere semipermeable Polymere umfassen Acetaldehyddimethyl acetat; Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetatmethyl carbamat; Cellulosedimethylaminoacetat; semipermeable Polyami de; semipermeable Polyurethane; semipermeable Polysulfane; se mipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte, selektiv semi permeable Polymere, die erhalten worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations, wie angege ben in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142; semipermeable Siliconkautschuke; semipermeable Poly mere, wie sie angegeben sind von Loeb und Sourirajan in der US-PS 31 33 132; semipermeable Polystyrolderivate; semiperme ables Polynatriumstyrolsulfonat; semipermeables Poly(vinylben zyltrimethyl)ammoniumchlorid; semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 × 10^-1 bis 25 × 10^-7 (cm³ · µm/ cm² · h · bar) [10^-1 bis 10^-7 (cc · mil/cm² · hr · atm)], angegeben in Atmosphären (bar) hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über eine semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 41 60 020 und aus Handbook of Common Polymers von J.R. Scott und W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Die zur Herstellung der quellfähigen, expandierbaren inneren Wand und der Tasche angewandten Materialien sind polymere Mate rialien allein und polymere Materialien vermischt mit osmoti schen Mitteln, die mit Wasser oder biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung treten, die Flüssigkeit absorbieren und quel len oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichgewichtszustand. Das Polymer besitzt die Fähigkeit, eine erhebliche Menge des einge saugten Wassers in der Molekularstruktur des Polymers festzu halten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Polymere Gele, die in sehr hohem Maße quellen und sich ausdehnen können und üblicherweise eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen, hydrophilen Polymere, die auch als Osmopoly mere bekannt sind, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt, in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es vernetzt ist, löst es sich nicht in der Flüssigkeit. Das Polymer kann pflanzlichen, tieri schen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, umfassen Poly(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 5000000; Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekular gewicht von 10000 bis 360000; anionische und kationische Hy drogele; Poly(elektrolyt)komplexe; Poly(vinylalkohol) mit einem niederen Acetylgehalt; ein quellfähiges Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose; ein quellfähiges Gemisch aus Methylcel lulose, vermischt mit einem schwach vernetzten Agar; ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt worden ist durch Dispergieren von feinteiligem Copolymer von Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen; ein in Wasser quellfähiges Polymer von N-Vinyllactam und ähnliches.

Andere gelbildende, flüssigkeitseinsaugende und festhaltende Polymere, die geeignet sind zur Herstellung des hydrophilen expandierbaren treibenden Teils, umfassend Pektin mit einem Molekulargewicht im Bereich von 30 000 bis 300 000; Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3,0 mPa · s (15 bis 30 mP) und einer Bloomfestigkeit bis zu 150 g; Gelatine mit einem Bloomwert von 160 bis 250; Polysaccharide, wie Agar, Acacia, Karaya, Traganth, Algine und Guar; Carbopol®, saures Carboxypolymer und dessen Salze; Polyacrylamide; in Wasser quellfähige Inden Maleinsäureanhydrid- Polymere; Good-rite® Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000; Polyox® Polyethylenoxid-Polymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000; mit Stärke gepfropfte Copolymere; Aqua-Keep® Acrylat-polymere mit einer Wasserabsorptionsfähigkeit von etwa dem 400fachen ihres ursprünglichen Gewichts; Diester von Polyglucan; ein Gemisch aus vernetztem Polyvinylalkohol und Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon); als Prolamin erhältliches Zein; Poly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 4000 bis 100 000 und ähnliches. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht die expandierbare Wand aus Polymeren und Polymermassen, die warmverformbar sind. Repräsentative Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind bekannt aus den US-PS 38 65 108, 40 02 173, 42 07 893 und 43 27 725 und aus Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Die osmotisch wirksame Verbindung, die homogen oder heterogen mit dem quellfähigen Polymer vermischt sein kann unter Bildung eines stoßenden oder treibenden Teils, ist ein osmotisch wirk samer löslicher Stoff, der in der in das quellfähige Polymer eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wand gegenüber einer äußeren Flüssigkeit erzeugt. Osmotisch wirksame Verbindungen und lösliche Stoffe sind auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch wirksame Mittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind u.a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sorbit, Inosit, Saccharose, Glucose und ähnliche. Der osmotische Druck in bar der erfindungsgemäß ge eigneten osmotischen Mittel ist größer als 0, im allgemeinen 0 bis 500 bar oder darüber.

Das quellfähige, expandierbare Polymer dient, außer daß es eine treibende Kraft zur Abgabe eines Wirkstoffs aus der Vorrichtung 10 darstellt, als Trägermatrix für einen osmotisch wirksamen löslichen (gelösten) Stoff. Der osmotisch lösliche Stoff kann homogen oder heterogen mit dem Polymer vermischt sein zur Er zeugung der gewünschten expandierbaren Wand oder Tasche. Die Masse umfaßt bei einer bevorzugten Ausführungsform mindestens ein Polymer und mindestens einen osmotischen Stoff. Allgemein umfaßt die Masse etwa 20 bis 90 Gew.-% Polymer und 80 bis 10 Gew.-% osmotischen Stoff, wobei bevorzugte Massen 35 bis 75 Gew.-% Polymer und 65 bis 25 Gew.-% osmotischen Stoff enthal ten.

Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, bezeich net irgendeine Masse, Zubereitung oder Verbindung, die zur Er zeugung einer vorbestimmten Wirkung abgegeben werden kann. Die Wirkstoffe umfassen Algizide, Antioxidantien, Luftreinigungs mittel, Biozide, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Kosmetika, Arzneimittel, Desinfektionsmittel, Fungizide, Nah rungsmittel, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbar keit verstärkende Mittel, Nahrungsmittelzusätze, Fermentations mittel, Germizide, Insektizide, Mikroorganismen schwächende Mittel, Nährstoffe, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzen wachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Sterilisationsmittel, Sexualsterilisantien, Vitamine und andere Mittel, die in der Umgebung bei Wirten und Tieren eine günstige Wirkung hervorrufen können. Das Mittel kann in dem auf Temperatur ansprechenden Material unlöslich bis sehr gut löslich sein.

In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck "Arzneimittel" irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Fischen, Haustieren, Sporttieren, landwirt schaftlichen Tieren und Zootieren hervorruft. Der Ausdruck "physiologisch" wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Ver abreichung eines Arzneimittels zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet Ver änderungen als Reaktion auf eine Menge des an den Wirt verab reichten Arzneimittels (Stedman′s Medical Dictionary, 1966, herausgegeben von Williams und Wilkins, Baltimore, Maryland). Die wirksamen Arzneimittel, die abgegeben werden, können um fassen: anorganische und organische Arzneimittel wie solche, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, dämpfende Mittel, Schlafmittel (Hypnotika), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkin sonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Antimalaria mittel, hormonelle Mittel, Kontrazeptiva, Diuretika, Sympatho mimetika, Antiparasitenmittel, Neoplastika (Antitumormittel), Hypoglykämika, Opthalmika, Elektrolyte, Diagnostika, cardiovas kuläre Mittel und ähnliches. Die Wirkstoffmenge in der Vorrich tung kann 0,05 ng bis 20 g oder darüber betragen. Für medizini sche Zwecke kann die Vorrichtung verschiedene Mengen, z.B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g und ähnliches enthalten. Die Vorrichtung kann einmal, zweimal oder dreimal täglich oder auch zweimal wöchentlich und ähnliches an gewandt werden.

Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend" wie er hier verwendet wird, umfaßt thermoplastische Massen, die als Reaktion auf Wär me aus der Vorrichtung abgegeben werden können und sich beim Abkühlen wieder verfestigen oder. Der Ausdruck umfaßt auch thermotrope Massen, die imstande sind, als Reaktion auf thermi sche Energie sich nach und nach zu verändern. Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend", wie er erfindungsgemäß verwendet wird, bedeutet, bevorzugt die chemisch-physikalische Eigenschaft einer Masse bzw. eines Trägers, feste oder feststoffartige Eigenschaften bei Temperaturen bis zu 34°C, üblicherweise im Bereich von 20 bis 33°C, zu zeigen und bei Berührung mit Wärme bei Temperaturen von 33°C, üblicherweise im Bereich von 33 bis 44°C, flüssig, halbfest oder viskos zu werden. Der auf Tempera tur ansprechende Träger ist wärmeempfindlich und besitzt die Eigenschaft, daß er bei erhöhter Temperatur schmilzt, aufgelös te wird, sich löst, erweicht oder verflüssigt, wodurch es mög lich wird, daß der auf Temperatur ansprechende Träger mit dem homogen oder heterogen damit vermischten Wirkstoff aus der Vor richtung abgegeben wird. Der auf Temperatur ansprechende Träger ist vorzugsweise lipophil, hydrophil oder hydrophob. Eine ande re wichtige Eigenschaft des Trägers ist seine Fähigkeit, die Stabilität des darin enthaltenen Mittels während der Lagerung und während der Freisetzung des Mittels aufrechtzuerhalten. Re präsentative auf Temperatur ansprechende Massen und ihre Schmelzpunkte sind Kakaobutter 32 bis 34°C; Kakaobutter +2% Bienenwachs 35 bis 37°C; Propylenglykolmonostearat und Distea rat 32 bis 35°C; hydrierte Öle wie hydrierte pflanzliche Öle 36 bis 37,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Sorbitanmo nopalmitat 39 bis 39,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Polysorbat 60, 36 bis 37°C; 77,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat und 2,5% Bienenwachs 35 bis 36°C; 72,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat, 2,5% Bienenwachs und 5,0% destilliertes Wasser 37 bis 38°C; Mono-, Di- und Triglyceride von Säuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen einschließlich gesättigten und ungesättigten Säuren wie Palmi tin-, Stearin-, Olein-, Linol-, Linolen- und Archidon-säure; Triglyceryle von gesättigten Fettsäuren mit Mono- und Diglyce riden 34 bis 35,5°C; Propylenglykolmono- und -distearate 33 bis 34°C; partiell hydriertes Leinsamenöl 35 bis 39°C; gehärtete Fettalkohole und Fette 33 bis 36°C; Hexadienol und wasserhaltiges Lanolintriethanolamin-glycerylmonostearat 38°C; eutektische Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden 35 bis 39°C; Whitepsol® H15, Triglycerid von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® H32 frei von Hydroxylgruppen 31 bis 33°C; Witepsol® W25 mit einem Verseifungswert von 225 bis 240 und einem Schmelzpunkt von 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® E75 mit einem Verseifungswert von 220 bis 230 und einem Schmelzpunkt von 37 bis 39°C; ein Polyalkylenglykol wie Polyethylenglykol 1000; ein lineares Polymer von Ethylenoxid 38 bis 41°C; Polyethylenglykol 1500, Schmelzpunkt bei 38 bis 41°C; Polyethylenglykolmonostearat 39 bis 42,5°C; 33% Polyethylenglykol 1500, 47% Polyethylenglykol 6000 und 20% destilliertes Wasser 39 bis 41°C; 30% Polyethylenglykol 1500, 40% Polyethylenglykol 4000 und 30% Polyethylenglykol 400, 33 bis 38°C; Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen 33 bis 35°C und ähn liche. Die auf Temperatur ansprechende Masse stellt Mittel dar, um den Wirkstoff in einer festen Masse bei einer Temperatur von 20 bis 33°C zu lagern, wobei eine nicht mischbare Grenzfläche zwischen der quellfähigen Masse aufrechterhalten bleibt, und zur Abgabe des Mittels bei einer Temperatur von mehr als 33°C, üblicherweise von 33 bis 40°C. Die auf Temperatur ansprechende Masse kann, nachdem sie an eine biologische Umgebung abgegeben worden ist, leicht ausgeschieden, metabolisiert, assimiliert oder ähnliches werden zur wirksamen Anwendung des Wirkstoffs.

Die semipermeable Wand kann auf die expandierbare Wand oder Ta sche, auf die laminierte auf Temperatur ansprechende expandier bare Schicht durch Formen, Aufsprühen der die semipermeable Wand bildenden Masse oder durch Eintauchen in die Masse herge stellt werden. Andere bevorzugte Verfahren, die zum Aufbringen der die Wand bildenden Materialien angewandt werden können, sind das Luftverwirbelungsverfahren und das Kesselbeschich tungsverfahren. Das Luftverwirbelungsverfahren besteht darin, daß das Laminat bzw. die Tasche in einem Strom aus Luft und der wandbildenden Masse verwirbelt und gestürzt wird, bis die Wand die Teile umgibt und überzieht. Das Verfahren kann mit unter schiedlichen wandbildenden Massen wiederholt werden, um eine laminierte Wand zu erhalten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 27 99 241; in "J.Am.Pharm.Assoc.", Bd. 48, S. 451-459, 1979; und a. a. O., Bd. 49, S. 82-84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia", Bd. 46, S. 62-70, 1969; und in "Pharmaceutical Sciences", von Remington, 14. Aufl., S. 1626-2678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der semipermeablen Wand, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien, die expandierbare Wand, die Tasche, die auf Temperatur ansprechende Masse und die erhaltene Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) nicht nachteilig beein flussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, aus gewählt aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenier ten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und hete rocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykol-monoethylether, Ethylenglykol-monoethylacetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether (Diglym), Wasser und deren Gemische wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol. Allgemein kann wird die erfin dungsgemäßen Zwecke die semipermeable Wand bei einer Temperatur aufgebracht werden, die einige Grad unter dem Schmelzpunkt der auf Temperatur ansprechenden Masse liegt. Oder die thermopla stische Masse kann in die Abgabevorrichtung eingebracht werden nach dem Aufbringen der semipermeablen Wand.

Die expandierbare Wand, das Taschenteil oder die expandierbare Schicht können durch übliche Polymer-Warmverformungs-Verfahren hergestellt werden, wie durch Aufsprühen auf einen Dorn, Ein tauchen einer Form in eine wandbildende Masse, Blasen, Ziehen, Verpressen, Spritzgießen, Extrudieren und Laminatbildung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Tasche oder eine expandierbare geformte treibende Kammer nach dem in Fig. 10 ge zeigten Preßverfahren hergestellt. Das Verfahren des Formpres sens besteht in der Anwendung einer Hohlform und eines Stem pels. Eine Hohlform bildet eine Oberfläche des geformten Teils und die die Polymerwand bildende Masse wird in die Form gege ben. Der Stempel der Form bildet die andere Fläche der Tasche. Der Stempel verpreßt die Polymermasse, wenn die Form geschlos sen ist, und bei geschlossener Form wird die Polymermasse zu der Form der Tasche verpreßt. Die Hohlform und der Stempel wer den in dieser Stellung gehalten, bis die Polymermasse aushär tet. In Fig. 10 wird die Tasche oder die geformte treibende Kam mer durch den Buchstaben a angegeben und ist gezeigt nach der Entfernung aus der Preßform. Anschließend geht die Kammer bei einer Ausführungsform zu einer Füllstelle b, wo sie unter einen Fülltrichter geführt und mit der geschmolzenen Wirkstoffzube reitung gefüllt wird. Nach dem Abkühlen wird die gefüllte Kam mer bei c mit einer semipermeablen Wand überzogen und mit Hilfe eines Laserstrahls eine Öffnung durch die semipermeable Wand gebohrt, um eine Abgabevorrichtung zu erhalten. Bei einem ähn lichen Verfahren wird die geformte Kammer a bei d mit einem Verschluß versehen, der eine Füll/Abgabe-Öffnung besitzt und die geschlossene Kammer an der Füllstelle e bei Raumtemperatur mit einer geschmolzenen Wirkstoffzubereitung gefüllt. Schließ lich wird die gefüllte Kammer bei f mit einer semipermeablen Wand umgeben und eine Öffnung mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand gebohrt, die mit der Öffnung in dem Verschluß übereinstimmt, um eine Abgabevorrichtung zu er halten. Bei einer weiteren Arbeitsweise wird die geschlossene Kammer mit einer semipermeablen Membran (Wand) verschlossen und eine Öffnung mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semiper meable Wand in Übereinstimmung mit der Öffnung in dem Verschluß gebohrt, um eine leere Abgabevorrichtung, wie in g angegeben, zu erhalten. Dann wird die Vorrichtung bei Raumtemperatur mit der geschmolzenen Wirkstoffzubereitung gefüllt, um die fertige einsatzfähige Vorrichtung h zu erhalten.

Der Ausdruck "Öffnung" oder "Durchgang", wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel (und Methoden) in der semipermeablen Wand, die geeignet sind zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung aus der Abgabevorrichtung. Die Öffnung kann durch mechanisches Bohren oder Bohren mit Hilfe eines Laserstrahls oder durch Ab bau eines abbaubaren Elements in der Wand, wie eines Gelatine stopfens, erzeugt werden. Eine Beschreibung von Öffnungen und deren bevorzugten maximalen und minimalen Größen ist in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899 angegeben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläu tert.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung wurde folgendermaßen hergestellt: Zu nächst wurde ein expandierbarer kapselförmiger Behälter durch Spritzgießen einer polymeren Masse hergestellt. Der Behälter besaß einen Durchmesser von 12 mm und eine Tiefe von 40 mm. Die Wand des Behälters bestand aus einer Masse aus 30 Gew.-% Na triumchlorid und 70 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einem Moleku largewicht von 3000000. Die die Wand bildenden Bestandteile wurden in einem handelsüblichen Mischer 20 Minuten unter Bil dung einer homogenen Masse vermischt. Die Masse wurde zu Ta bletten verpreßt und in eine Spritzgußvorrichtung eingebracht und der Behälter durch Spritzgießen bei 145 bis 150°C und 6,5-7,0×10 kPa geformt.

Anschließend wurde der Behälter mit einer wärmeempfindlichen Masse aus 0,5 Gew.-% Theophyllin, 77 Gew.-% hydriertem Pflan zenöl, 20 Gew.-% Sorbitantrioleat und 2,5 Gew.-% Bienenwachs gefüllt. Der Behälter wurde mit der wärmeempfindlichen Arznei mittelzubereitung bei 36 bis 37°C gefüllt. Nach dem Kühlen auf 21°C wurde eine äußere semipermeable Wand auf den gefüllten Be hälter aufgebracht durch Überziehen in einer Wurster-Luftver wirbelungsvorrichtung. Die semipermeable Wand wurde aus einer Methylenchloridlösung, enthaltend 5 Gew.-% Celluloseacetatbu tyrat, aufgebracht. Die semipermeable Wand wurde auf eine Dicke von 0,4 mm aufgebracht und die Wirkstoffspender-Vorstufe 5 bis 10 Tage in einem Ofen bei 50°C getrocknet. Schließlich wurde eine 0,75 mm große Öffnung mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand gebohrt zur Freisetzung der Arzneimit telzubereitung aus der Kammer der Abgabevorrichtung.

Beispiel 2

Der Behälter oder die Tasche mit weiter Öffnung wurde nach Bei spiel 1 hergestellt und mit einer Arzneimittelzubereitung aus 0,20 g Paracetamol, 0,02 g Codeinphosphat, 0,15 g Acetylsali cylsäure und 2,0 g Witepsol® H 35, einem Glycerinestergemisch von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, bei denen Laurinsäure überwiegt, gefüllt. Die Masse wurde hergestellt durch Verreiben und gutes Vermischen der Arzneimittelsubstanzen und anschlie ßende Zugabe des Witepsol-Trägers bei 38 bis 40°C. Die Taschen wurden mit der geschmolzenen Masse gefüllt und beim Kühlen ent stand eine cremeartige Konsistenz. Die Taschen wurden mit einer semipermeablen Wand überzeugen und mit Hilfe eines Laserstrahls eine Öffnung gebohrt, wie oben beschrieben.

Beispiel 3

Eine Abgabevorrichtung mit einer Kammer, enthaltend eine auf Temperatur ansprechende wärmeempfindliche Masse in laminarer Anordnung mit einer expandierbaren Masse, wurde folgendermaßen hergestellt: In eine Form wurden nacheinander zunächst eine ge schmolzene Masse aus 2,5% Pheno-barbital, 20,5% Glyceringela tine und 77,0% Theobromöl, ein Glycerid der Stearin-, Palmi tin- und Laurinsäuren, eingebracht, wobei beim Abkühlen auf Raumtemperatur die auf Temperatur ansprechende Schicht ent stand. Dann wurde in die Form ein Gemisch aus 30 Teilen Ethy lenglykol-monomethacrylat, enthaltend 0,12 Teile Ethylengly kol-dimethacrylat, und 10 Teile einer 0,13%igen wäßrigen Lö sung von Natriumbisulfat in wäßrigen Ethanol eingebracht. Das Gemisch polymerisierte bei 30°C, und 20 Minuten nach Einstel lung des Gleichgewichts auf Raumtemperatur wurde das feste Laminat aus der Form entnommen.

Anschließend wurde eine Lösung von 15 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% in Aceton hergestellt und das Laminat durch 15maliges Eintauchen in die Lösung überzogen, und zwar wurde zunächst einmal 10 Sekunden und dann jeweils 1 Minu te pro Tauchvorgang eingetaucht mit einer dazwischenliegenden Trocknungszeit von jeweils 5 Minuten. Nach dem Eintauchen wurde die Vorrichtung 10 Tage bei Raumtemperatur von 22,2°C getrock net. Durch dieses Verfahren wurde eine 0,7 mm dicke semiper meable, geschwindigkeitsbestimmende Wand um das Laminat gebil det. Mit Hilfe eines Laserstrahls wurde ein Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der das Äußere der Vorrichtung mit der auf Temperatur ansprechenden Schicht verband.

Beispiel 4

Eine Abgabevorrichtung wurde folgendermaßen hergestellt: Zu nächst wurde ein wärmeempfindliches eutektisches Gemisch aus 77% natürlichem Fett mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 37°C und 19,5% Paraffinwachs mit einem Schmelzpunkt von 52°C er wärmt und verflüssigt. Zu der flüssigen Schmelze wurden 3,5% Acetylsalicylsäure gegeben und das Gemisch in eine Form gegos sen. Nach dem Abkühlen und Verfestigen wurden 500 mg Cyanamer® Polyacrylamid, ein Hydrogel mit einem Molekulargewicht von etwa 200000 in die Form gegeben und die Schichten zu einer auf Tem peratur ansprechenden Schicht in Kontakt mit einer Hydrogel schicht verpreßt und die miteinander in Kontakt stehenden Schichten aus der Form entnommen.

Anschließend wurde eine semipermeable Wand hergestellt durch Vermischen von 85 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 mit 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Methanol und Auf sprühen auf die die schichtförmige Kammer bildenden Teile in einer Luftverwirbelungsvorrichtung, bis eine 0,25 mm dicke se mipermeable Wand die Kammer umgab. Die Vorrichtung wurde 2 Wo chen getrocknet und mit Hilfe eines Laserstrahls ein 0,4 mm Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der eine Ver bindung zu der auf Wärme ansprechenden Masse darstellte.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 4 wurde wiederholt mit den dort be schriebenen Massen, mit Ausnahme der auf Temperatur ansprechen den Masse, die jetzt aus einem Polyoxyethylenether eines Teil esters einer Fettsäure und einem cyclischen inneren Poly hydroxyether, enthaltend Arzneimittel, bestand. Der Polyoxy ethylenether besaß 2 bis 5 Oxyethylengruppen und die Teilester der Fettsäuren enthielten 14 bis 18 Kohlenstoffatome. Die Masse enthielt ein Arzneimittel, und die auf Temperatur ansprechende Masse schmolz schnell und vollständig bei Körpertemperatur un ter Bildung einer flüssigen Masse zur leichten Freisetzung aus der Vorrichtung.

Beispiel 6

Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde wiederholt zur Her stellung einer auf Temperatur ansprechenden Masse aus 85 mg Sorbitan-monostearat-hydroxypolyoxyethylen-ether mit 4 Oxy ethylengruppen pro mol und einem Schmelzpunkt von 38°C, 5 mg Sorbitan-monostearat-hydroxypolyoxyethylen-ether mit 20 Oxy ethylengruppen pro mol, 5 mg des Fettsäureesters Sorbitan-mono ricinoleat und 15 mg Natriumindomethacin.

Beispiel 7

Eine wärmeempfindliche Masse zur Verwendung in der Abgabevor richtung nach Beispiel 1 wurde hergestellt durch Vermischen un ter Wärme von 30% Polyethylenglykol 1500, 30% Polyethylengly kol 4000, 30% Polyethylenglykol 400, % Kakaobutter und 1% Oxyprenolol-hydrochlorid. Die Masse zeigte eine Schmelzzeit von 15 bis 20 Minuten bei 37°C.

Beispiel 8

Eine osmotische Kapsel in Form eines dünnwandigen Zylinders mit einem halbkugelförmigen Boden wurde durch Spritzguß hergestellt aus einer Masse, bestehend im wesentlichen aus 65% Natrium chlorid, 20% Polyox®, einem Poly(oxyethylen)polymer mit einem Molekulargewicht von etwa 200 000 und 15% Polyethylenglykol 200 000. Die Spritzgußbedingungen, unter denen die Kapsel her gestellt wurde, waren die folgenden:

Temperatur der Düse
Zone 1180 ± 20°C Zone 2230 ± 25°C Zone 3220 ± 25°C Temperatur180 ± 25°C Temperatur der Hohlform18 ± 3°C Temperatur des Stempels8 ± 3°C Temperatur der Formplatte8 ± 3°C Lampenzeit13,5 ± 2 s Injektionszeit1,9 ± 2 s Injektionsgeschwindigkeit5 ± 1 Injektionsdruck82,4 ± 6,9 daN/cm²
(84 ± 7 kg/cm²) Rückdruck41,2 ± 6,9 daN/cm²
(42 ± 7 kg/cm²) Dauer eines Zyklus20 s

innerer und äußerer Durchmesser bzw. innere und äußere Länge waren 1,17 und 1,33 bzw. 3,70 und 3,85 cm.

Die osmotische Kapsel wurde mit 2,88 g H-15 Witespol Glycerin ester einer gesättigten Fettsäure, enthaltend 0,1% öllöslichen roten Farbstoff, gefüllt. Die vorgefüllte Kapsel wurde in einer Kesselbeschichtungseinrichtung (Accela-Cota) mit Celluloseace tatbutyrat in einem Lösungsmittel, bestehend aus Methylenchlo rid zu Ethanol (95 : 5), überzogen, bis eine semipermeable Mem bran von 0,5 mm Dicke gleichmäßig darauf verteilt war. Die Sy steme wurden 7 Tage bei 55°C getrocknet und eine Ausgangsöff nung mit einem Durchmesser von 1 mm durch die Schicht gebohrt. Die Systeme wurden auf ihre Freisetzungsgeschwindigkeit unter sucht. Bei den beiliegenden Zeichnungen zeigt Fig. 11 die Frei setzungsgeschwindigkeit der temperaturempfindlichen Masse in mg pro Stunde × Tag aus dem System. Fig. 12 zeigt die Gesamtmenge an temperaturempfindlicher Masse, die freigesetzt wird, angege ben in %, bezogen auf die Gesamtmenge in dem System. Die Kreise zeigen die Freisetzung aus dem System bei vertikaler Stellung und die Quadrate die Freisetzung aus dem System in horizontaler Stellung.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtungen ist die Verabrei chung eines Wirkstoffs mit gesteuerter Geschwindigkeit an die Vagina oder das Rektum eines Warmblüters möglich. Dabei wird:

A) eine Abgabevorrichtung in die Körperhöhlung eingeführt, bestehend aus (1) einer inneren Wand aus einer quellfähigen, expandierbaren polymeren Masse, die eine innere Kammer umgibt und bildet, (2) einer Öffnung in der Wand, (3) einer Wirkstoff zubereitung in der Kammer, umfassend eine Dosiseinheit Arznei mittel zur Durchführung eines therapeutischen Programms und einen wärmeempfindlichen Träger, der bei Körpertemperatur schmilzt oder sich löst und ein Mittel darstellt für den Trans port des Arzneimittels aus der Vorrichtung, (4) einer äußeren Wand, die die Tasche und die Öffnung umgibt, wobei die äußere Wand aus einer semipermeablen polymeren Masse besteht, die für Flüssigkeit durchlässig und für Arzneimittel undurchlässig ist, und (5) einer Öffnung durch die äußere Wand, die über die Öff nung mit der inneren Kammer in Verbindung steht;
B) Flüssigkeit durch die semipermeable Wand von der inneren Wand mit einer Geschwindigkeit eingesaugt, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und den osmo tischen Druckgradienten über die semipermeable Wand, was dazu führt, daß die Innenwand quillt und sich ausdehnt;
C) die Arzneimittelzubereitung in der Kammer schmilzt unter Bildung einer fließfähigen Zubereitung und
D) die Arzneimittelzubereitung wird aus der Kammer abgegeben, indem die Innenwand quillt und sich ausdehnt gegen die ge schmolzene Zubereitung, was dazu führt, daß die Zubereitung in therapeutisch wirksamer Menge durch die Öffnung mit gesteuerter Geschwindigkeit über den Durchgang abgegeben wird und die ge wünschte medizinische Wirkung über einen längeren Zeitraum von einer Stunde bis zu Monaten, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, ausübt.

Claims

1. Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer wärmeempfindlichen Wirkstoffzubereitung an eine Anwendungsumgebung mit gesteuerter Geschwindigkeit, umfassend:

a) eine Innenwand, die eine innere Kammer umgibt und bildet, in der die Wirkstoffzubereitung enthalten ist, und wobei eine Öffnung in der Wand vorgesehen ist zum Füllen und Abgeben der Wirkstoffzubereitung aus der Kammer, und wobei die Wand aus einer Masse besteht, die ein Mittel darstellt, das Flüssigkeit absorbiert, quillt und sich in die Kammer hin ausdehnt;
b) eine äußere Wand, die die Innenwand umgibt und die aus einer Masse besteht, die für Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist; und
c) einen Durchgang in der Außenwand, der mit der Öffnung zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung aus der Vorrichtung in Verbindung steht.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer eine Wirkstoffzubereitung enthält, die bei einer Temperatur bis zu 33°C fest ist und oberhalb 33°C schmilzt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenwand aus einer Masse, umfassend ein Hydrogelpolymer und einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff, besteht.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenwand aus einer Masse besteht aus einem Hydrogelpolymer, das in Gegenwart von Flüssigkeit quillt und sich ausdehnt.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnung der Wand mit einem Verschluß versehen ist, in dem sich ein Durchgang be findet.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenwand aus Celluloseester, Cellulosediester, Celluloseether, Cellulose esterether, Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetri acylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat und/oder Celluloseacetatbutyrat besteht.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenwand aus einer hydrophilen Masse besteht, die in Gegenwart von in die Vorrichtung eingesaugter wäßriger Flüssigkeit quillt und sich ausdehnt.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenwand aus Polyethylenoxid besteht.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenwand aus Polyethylenoxid, Polyethylenglykol und einem osmotisch wirksa men löslichen Stoff besteht.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer eine wär meempfindliche Masse enthält, umfassend einen Glycerinester von gesättigten Fettsäuren.

11. Vorrichtung nach Anspruch 1 zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine biologische Anwendungsumgebung mit einer Temperatur größer als 33°C, dadurch gekennzeichnet, daß sie besteht aus:

a) einer Wand aus einer semipermeablen polymeren Masse, die umgibt und bildet
b) eine Kammer,
c) einem ersten Mittel in der Kammer, das sich von einer fe sten Form zu einer freisetzbaren Form verändert als Reaktion auf die Temperatur der biologischen Umgebung und das einen Wirkstoff enthält und in Kontakt steht mit einem zweiten Mittel in der Kammer, das Flüssigkeit durch die semipermeable Wand einsaugt und sich in die Kammer hin ausdehnt, und
d) einem Durchgang in der Wand, der das Äußere der Vorrich tung mit dem ersten Mittel verbindet.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Mittel eine Schicht ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Mittel eine Schicht ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Masse ein Gel ist.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Masse als Reaktion auf die Temperatur der biologischen Umgebung schmilzt oder sich verflüssigt.

16. Vorrichtung nach Anspruch 1 zur Freisetzung eines Wirk stoffs an eine Umgebung mit einer Temperatur, die der Tempera tur eines Warmblüters entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) eine Wand aus einer semipermeablen Polymermasse, die ein geschlossenes Rohr mit einem inneren Lumen umgibt,
b) ein erstes Mittel in der Mitte des Lumens, das sich von einer nicht freisetzbaren Masse in eine freisetzbare Masse ver ändert als Reaktion auf die Temperatur der Umgebung und das einen Wirkstoff enthält und umgeben ist von einem zweiten Mit tel in dem Lumen, das Flüssigkeit durch die semipermeable Wand einsaugt und sich gegen das erste Mittel hin ausdehnt, und
c) einen Durchgang in der Wand, der eine Verbindung zwischen dem Äußeren der Vorrichtung und dem ersten Mittel darstellt.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sich das zweite Mittel zwischen dem ersten Mittel und der Innenseite der Wand befindet.

18. Vorrichtung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Durchgang in der Wand am geschlossenen Ende des Rohrs befindet.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht freisetz bare Masse halbfest oder fest ist.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht freisetz bare Masse bei einer Temperatur unter 33°C nicht fließfähig ist.

21. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) einen rohrförmigen, an den Enden geschlossenen Körper aus einer Polymermasse, die für eine äußere Flüssigkeit durchlässig und für einen Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist,
b) ein Lumen in dem Körper,
c) eine erste Schicht in dem Lumen in Form einer Masse, die einen Wirkstoff und einen Träger für den Wirkstoff umfaßt,
d) eine zweite Schicht in dem Lumen, die mit der ersten Schicht in Kontakt steht und ein Hydrogel ist, das in Gegenwart von in das Lumen eintretender Flüssigkeit expandiert, und
e) einen Durchgang in dem Körper, der eine Verbindung zwi schen dem Äußeren der Vorrichtung und der ersten Schicht dar stellt.

22. Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein nicht toxisches pharmazeutisch annehmbares hydriertes Öl ist.

23. Vorrichtung nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger im we sentlichen aus einem nicht toxischen Monoglycerid, Diglycerid und/oder Triglycerid besteht.

24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine nicht toxische hydrophile Substanz mit einem Molekulargewicht über 1000 ist.

25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein nicht toxisches eutektisches Gemisch, umfassend ein Glycerid und ein hydriertes Öl, ist.

26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein nicht toxisches Glycerid einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffato men ist.

27. Vorrichtung nach Anspruch 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine nicht toxische Masse ist aus einem Gemisch von mindestens zwei Polyethylenglykolen, von denen eines ein Molekulargewicht grö ßer 1000 aufweist.

28. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) eine Innenwand, die eine innere Kammer umgibt und bildet, in der eine Wirkstoffzubereitung enthalten ist, und die eine Öffnung zum Füllen und Freisetzen der Wirkstoffzubereitung aus der Kammer umfaßt und aus einer Masse besteht, die ein Mittel darstellt, das Flüssigkeit absorbiert, quillt und sich in die Kammer hin ausdehnt,
b) eine Außenwand, die die Innenwand umgibt und aus einer Masse besteht, die für Flüssigkeit durchlässig und für Wirk stoff im wesentlichen undurchlässig ist und ausgewählt ist aus der Gruppe Polysulfon, Polyacrylat, Polymethacrylat, Polyme thylmethacrylat und Polyurethan, und
c) einen Durchgang in der Außenwand, der eine Verbindung mit der Öffnung herstellt zur Freisetzung der Wirkstoffzubereitung aus der Vorrichtung.