DE3546869C2

DE3546869C2 - Transdermal delivery system for administration of fentanyl

Info

Publication number: DE3546869C2
Application number: DE3546869A
Authority: DE
Inventors: Robert M Gale; Victor Goetz; Eun S Lee; Lina T Taskovich; Su Il Yum
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1985-07-23
Publication date: 1996-10-02
Anticipated expiration: 2005-07-24

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verabreichung von Fentanyl für analgetische Zwecke und insbesondere auf die Verwendung von Fentanyl zur Herstellung eines transdermalen Systems zur Verabreichung von Fentanyl über die intakte Haut über einen längeren Zeitraum mit im wesentlichen konstan ter Geschwindigkeit.The invention relates to the administration of fentanyl for analgesic purposes and in particular the use of fentanyl for the production of a transdermal system for administration of fentanyl over the intact skin over a longer period of time with essentially constant speed.

Fentanyl und seine analgetisch wirksamen Derivate (im fol genden nur als "Derivate" bezeichnet) wie Sulfentanyl, Car fentanyl, Lofentanyl und Alfentanyl sind seit langem als außerordentlich wirksame Anästhetica und Analgetica bekannt. Fentanyl ist in der US-PS 3 164 600 beschrieben, und seine Anwendung ist von der FDA der Vereinigten Staaten zugelassen, wie aus Physician′s Desk Reference 1984, S. 1027 bis 1029, in bezug auf Sublimaze® der McNeil Lab für Janssen Pharma ceutica, Inc. hervorgeht. Bei der Anwendung wird Fentanyl üblicherweise als Citrat entweder als Injektion oder In fusion oder kontinuierliche Infusion zur Erzeugung einer Anästhesie oder Analgesie verabreicht.Fentanyl and its analgesic derivatives (fol only referred to as "derivatives") such as sulfentanyl, car fentanyl, lofentanyl and alfentanyl have long been considered extraordinarily effective anesthetics and analgesics known. Fentanyl is described in U.S. Patent 3,164,600, and its Application is approved by the United States FDA, as from Physician's Desk Reference 1984, pp. 1027-1029, with regard to Sublimaze®, the McNeil Lab for Janssen Pharma ceutica, Inc. When using Fentanyl usually as citrate either as injection or in fusion or continuous infusion to produce a Administered anesthesia or analgesia.

Das Prinzip der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln zur Verabreichung einer großen Vielzahl von Arzneimitteln ist bekannt. Es wird auf die US-PS 3 598 122, 4 144 317, 4 201 211, 4 262 003 und 4 379 454 verwiesen, die repräsen tativ sind für verschiedene transdermale Abgabesysteme für Arzneimittel, wobei die Systeme imstande sind, geregelte Men gen an Arzneimitteln an Patienten über längere Zeiten im Bereich von einigen Stunden bis zu einigen Tagen abzugeben. In keiner dieser Druckschriften ist jedoch ein transdermales Abgabesystem angegeben, das vorgesehen ist, um Fentanyl oder dessen Derivate abzugeben, noch sind Daten bezüglich der Haut durchlässigkeit oder der therapeutischen transdermalen Abgabe geschwindigkeiten zur Herstellung eines derartigen Systems bekannt. Darüber hinaus besitzen Fentanyl und seine Derivate bestimmte einzigartige Merkmale, die eine Kombination von Beschränkungen für transdermale Abgabesysteme ergeben, die bisher bei anderen Systemen noch nicht aufgetreten sind.The principle of transdermal administration of drugs for administration of a wide variety of drugs is known. It is referred to US Pat. Nos. 3,598,122, 4,144,317, 4,201,211, 4,262,003 and 4,379,454, which represent are for different transdermal delivery systems for Pharmaceuticals, which systems are capable of regulating men of medicinal products to patients for long periods of time Range from a few hours to a few days. However, none of these references is a transdermal one Indicated delivery system, which is intended to fentanyl or its derivatives are still data on the skin permeability or therapeutic transdermal delivery speeds for making such a system known. In addition, fentanyl and its derivatives possess certain unique features that are a combination of Restrictions on transdermal delivery systems that have not yet occurred in other systems.

Fentanyl und seine Derivate sind sehr stark wirksame, schnell metabolisierbare Arzneimittel mit einem verhältnismäßig engen therapeutischen Index, der zu außerordentlich uner wünschten Nebenwirkungen bei Überdosierung führt, insbe sondere einer Atemdepression, die, wenn sie unkontrolliert bleibt, zum Tode führt. Sie sind auch verhältnismäßig teuer und führen leicht zum Mißbrauch. Es hat sich gezeigt, daß diese Eigenschaften zu zahlreichen sich manchmal widerspre chenden Anforderungen für eine praktische transdermale Ab gabevorrichtung führen. Zum Beispiel wäre es wünschenswert, daß der Wirkstoff aus der Vorrichtung über mindestens 24 Stun den mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abgege ben wird, während gleichzeitig die Menge an Wirkstoff so wohl in dem noch nicht angewendeten als auch in dem ver brauchten System auf einem Minimum gehalten werden soll. Ein anderes Beispiel für sich widersprechende Anforderungen liegt darin, daß die Genauigkeit, mit der das System die Freisetzungsgeschwindigkeit steuert, verhältnismäßig hoch sein sollte, um sicherzustellen, daß keine übermäßigen Mengen an Arzneimittel abgegeben werden, falls die Haut eines Patienten geschädigt ist oder eine ungewöhnlich hohe Durchlässigkeit besitzt. Andererseits kann die Frei gabegeschwindigkeit pro Flächeneinheit des Systems nicht so niedrig gewählt werden, daß der Beginn der analgetischen Wir kung über 5 Stunden verzögert wird, oder daß entsprechende Dosen aus Systemen einer angemessenen Größe nicht erzielt werden können. Neben diesen allgemeinen Kriterien für die Ausgestaltung eines solchen Systems wurden nun bestimmte Eigenschaften von Fentanyl und dessen Derivaten festgestellt wie das Hautdurchdringungsvermögen und die Wirkstoffbindung in der Haut, die zu zusätzlichen sich widersprechenden An forderungen führen.Fentanyl and its derivatives are very potent, fast metabolizable drugs with a relative narrow therapeutic index, which is too Wanted side effects with overdose leads, esp especially respiratory depression, which, if left unchecked remains, leads to death. They are also relatively expensive and easily lead to abuse. It has been shown that these characteristics sometimes contradict numerous ones requirements for a practical transdermal Ab lead device. For example, it would be desirable that the active ingredient from the device for at least 24 hours the abgege with substantially constant speed ben, while at the same time the amount of active ingredient so probably in the not yet used as well as in the ver needed system to be kept to a minimum. Another example of conflicting requirements is that the accuracy with which the system the Release rate controls, relatively high should be to ensure that no excessive amounts of Medicaments are dispensed if the Skin of a patient is damaged or an unusual one has high permeability. On the other hand, the free speed per unit area of the system is not low are chosen that the beginning of the analgesic We kung delayed over 5 hours, or that appropriate Doses of systems of a reasonable size not achieved can be. In addition to these general criteria for the The design of such a system has now been determined Properties of fentanyl and its derivatives found such as skin permeability and drug binding in the skin, which in addition to contradictory lead to claims.

In A.S. Michaels et al., AIChE Journal 21(5), S. 985 bis 996 (1975) sind Meßdaten zur Penetration von verschiedenen Wirkstoffen, einschließ lich Fentanyl, durch Leichenhaut enthalten, und in Y. W. Chien, Novel Drug Delivery Systems - Fundamentals, Development Concepts, Biomedi cal Assessments, New York, Marcel Dekker, Inc. (1982), Kap. 5, Trans dermal Control - Release Drug Administration, S. 168 bis 170 sind hierzu theoretische Überlegungen angestellt. Nach Michaels et al. ist von besonderer medizinischer Bedeutung der Schluß, daß von Wirkstoffen mit großer Wasser- und Öllöslichkeit eine beträchtliche Hautpermeabilität erwartet werden kann. Soweit sie eine ausreichende Wirkungsstärke besitzen, können sie deshalb in therapeutisch wirksamem Ausmaß über eine relativ geringe Hautfläche verabreicht werden (S. 986). Aufgrund dieser Überlegung wurden für die Experimente an Leichenhaut (S. 992) 10 Wirkstoffe ausgewählt, die einen weiten Bereich der Eigenschaften bezüglich chemischer Struktur/Molekulargewicht und Öl-/Wasserlöslichkeit aufweisen. Die entsprechenden Daten sind in Tabelle 2 auf S. 993 angegeben. Diese Daten weisen Fentanyl nicht als einen geeigneten Wirkstoff für die transdermale Verabreichung aus; sie liegen erheblich schlechter als beim Nitroglycerin.In A.S. Michaels et al., AIChE Journal 21 (5), pp. 985-996 (1975) are measurement data for the penetration of various active substances, including fentanyl, contained by cadaver skin, and in Y.W. Chien, Novel Drug Delivery Systems - Fundamentals, Development Concepts, Biomedi Cal Assessments, New York, Marcel Dekker, Inc. (1982), ch. 5, Trans dermal Control - Release Drug Administration, pp. 168-170 this theoretical considerations employed. According to Michaels et al. is of special medical significance of the conclusion that of drugs with great water and oil solubility a considerable skin permeability can be expected. As far as they have sufficient strength of effect Therefore, they can over in therapeutically effective extent a relatively small area of skin is administered (p. 986). by virtue of This consideration was used for the experiments on cadaver skin (p. 992). 10 active ingredients are selected, covering a wide range of properties in terms of chemical structure / molecular weight and oil / water solubility respectively. The corresponding data are shown in Table 2 on p. 993 specified. These data do not suggest fentanyl to be appropriate Active ingredient for transdermal administration; they are significant worse than with nitroglycerin.

Eine Dosierungsform für die gemeinsame Verabreichung eines Wirkstoffs und eines perkutanen Absorptionsverstärkers ist in der britischen Paten tanmeldung GB-A-2 093 694 beschrieben. Dieses System umfaßt eine Rückseite, eine Wirkstoff-/Verstärker-Reservoirschicht, eine Diffusions membranschicht und eine Klebeschicht, die auf der Haut aufgebracht wird. Als Wirkstoff beziehungsweise Absorptionsverstärker werden Östra diol und Ethanol beschrieben.A dosage form for the coadministration of a drug and a percutaneous absorption enhancer is in the British godfather GB-A-2 093 694. This system includes a Back, an active agent / enhancer reservoir layer, a diffusion membrane layer and an adhesive layer applied to the skin becomes. As an active substance or absorption enhancer Östra diol and ethanol.

Die deutsche Offenlegungsschrift DE-A 35 00 508 beschreibt ein Präparat zur perkutanen Verabreichung von Arzneimitteln und Verfahren zu dessen Herstellung. Dieses Präparat umfaßt ein Trägermaterial und eine darauf aufgetragene Klebeschicht, die ein bei Raumtemperatur unter Druck klebendes Polymerisat und ein Arzneimittel umfaßt, das im Poly merisat in Form fein kristalliner Teilchen vorliegt. Dieses Arzneimittel präparat haftet ohne zusätzliche Hilfsmittel auf der Haut. Es wird eine ganze Liste von Arzneimitteln genannt, die auf diese Art und Weise verabreicht werden können, darunter auch Fentanyl. Obwohl diese Liste nach Wirkungen der Mittel aufgestellt ist und analgetische Mittel explizit genannt werden, wird Fentanyl lediglich unter "Weitere Arzneimittel" erwähnt. Auch soll das Arzneimittel (der Wirkstoff) in übersättigter Form vorliegen.The German patent application DE-A 35 00 508 describes a preparation for percutaneous administration of drugs and procedures too its production. This preparation comprises a carrier material and a applied on adhesive layer, the one at room temperature Pressure-adhesive polymer and a drug comprising in the poly merisate is present in the form of finely crystalline particles. This medicine The preparation adheres to the skin without additional aids. It will be one whole list of medicines mentioned in this way can be administered, including fentanyl. Although this list after effects of the means is set up and analgesic means explicitly Fentanyl is only listed under "Other medicines". mentioned. Also, the drug (the drug) in supersaturated form available.

Es konnten nun transdermale Abgabesysteme zur transdermalen Verabreichung von Fentanyl oder seinen Derivaten entwickelt werden, die geeignet sind, um Fentanyl oder seine Derivate kontinuierlich durch die intakte Haut zur Schmerzbekämpfung zu verabreichen.It could now be transdermal Delivery systems for the transdermal administration of fentanyl or its derivatives, which are suitable to fentanyl or its derivatives continuously through the administer intact skin for pain relief.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Fentanyl und/oder dessen analgetisch wirksamen Derivaten zur Herstellung eines transdermalen Systems zur Schmerzbekämpfung, wie sie gemäß Patentanspruch 1 genauer definiert ist. Das System ist geeignet, Fentanyl oder seine Derivate mit im wesentlichen konstanter Geschwindig keit über einen längeren Zeitraum zu verabreichen, um An algesie zu bewirken. Dabei soll die Abgabegeschwindigkeit begrenzt, die Verabreichungsdauer von Fentanyl oder seinen Derivaten an den Blutkreislauf genau bestimmt und die in dem System verbleibende Wirkstoffmenge sehr gering sein. Dabei soll die analgetische Wirkung in verhältnismäßig kurzer Zeit eintreten.The invention is therefore the use of fentanyl and / or its analgesic effective derivatives for producing a transdermal Pain control system as defined in more detail in claim 1. The system is suitable, fentanyl or its derivatives at a substantially constant rate over a longer period to An to cause algesie. Here is the delivery rate limited, the duration of administration of fentanyl or its derivatives are accurately determined to the bloodstream and the amount of drug remaining in the system is very low his. At the same time the analgesic effect should be in proportion enter a short time.

Bei den beiliegenden Zeichnungen ist:In the accompanying drawings:

Fig. 1 ein Querschnitt durch eine schematische perspekti vische Ansicht einer Ausführungsform eines transdermalen Abgabesystems vor dem Aufbringen auf die Haut; Figure 1 is a cross-section through a schematic perspekti vische view of an embodiment of a transdermal delivery system prior to application to the skin.

Fig. 2 ein Querschnitt durch eine andere Ausführungsform; Fig. 2 is a cross-section through another embodiment;

Fig. 3 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine spezielle Ausführungsform zeigt; Fig. 3 is a graph showing the flow through the skin in vitro versus time for a particular embodiment;

Fig. 4 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine andere spezielle Ausführungs form zeigt; und Fig. 4 is a graph showing the flow through the skin in vitro versus time for another specific embodiment; and

Fig. 5 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine weitere Ausführungsform zeigt. Fig. 5 is a graph showing the flow through the skin in vitro versus time for another embodiment.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß Fentanyl oder seine Derivate an den menschlichen Körper transdermal verab reicht werden können, um Analgesie zu erzielen, wenn sie durch eine Fläche von 5 bis 100 cm², vorzugsweise 10 bis 50 cm², intakter Haut über einen längeren Zeitraum mit einer Geschwindigkeit im Bereich von 0,5 bis 10 µg/cm²·h und vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit im Bereich von 1 bis 5 µg/cm²·h verabreicht werden. Auf diese Weise ist es durch geeignete Auswahl der Oberfläche bzw. der Größe der Abgabevorrichtung möglich, Gesamtauf nahmegeschwindigkeiten für den Wirkstoff zu erzielen, die eine angemessen genaue Einstellung für den Bedarf des ein zelnen Patienten ermöglichen, während eine sichere und wirk same Dosierungsform vorliegt. Gleichförmige Verabreichungs geschwindigkeiten, die erfindungsgemäß erzielt werden kön nen, liegen im Bereich von 10 bis 300 µg/h und vorzugs weise von 25 bis 150 µg/h. Die Verabreichung wird zu mindest 12 Stunden und bis zu 7 Tage durchgeführt, wobei 1 bis 3 Tage bevorzugt sind.According to the invention, it has been found that fentanyl or its Administer derivatives to the human body transdermally can be enough to achieve analgesia when they by an area of 5 to 100 cm 2, preferably 10 to 50 cm 2, of intact skin for a longer period of time at a speed in the range of 0.5 to 10 μg / cm 2 · h and preferably at a rate in the Range of 1 to 5 μg / cm 2 .h. On this way it is by appropriate selection of the surface or the size of the dispenser possible, Gesamtauf to achieve the rates of delivery of the active ingredient a reasonably accurate attitude for the needs of the enable patients to be safe and effective same dosage form is present. Uniform administration speeds that can be achieved according to the invention are in the range of 10 to 300 μg / h and preferential from 25 to 150 μg / h. The administration becomes too at least 12 hours and up to 7 days, whereby 1 to 3 days are preferred.

Es hat sich gezeigt, daß ein verhältnismäßig weiter Bereich an Durchlässigkeiten der normalen menschlichen Haut gegen über Fentanyl existiert, und diese Durchlässigkeit variiert nicht nur von Person zu Person und Körperstelle zu Stelle, sondern hängt auch in hohem Maße ab von der chemischen Form des Wirkstoffs. Es hat sich nun gezeigt, daß Fentanylcitrat die Form, in der Fentanyl zur Zeit verabreicht wird, in so geringem Maße durch die Haut hindurchgeht, daß es nicht geeignet ist zur transdermalen Verabreichung, selbst mit Hil fe von Durchdringungsverstärkern. Dagegen hat sich nun gezeigt, daß der Wirkstoff, um die oben angegebenen Abgabe geschwindigkeiten zu erreichen, in dem transdermalen thera peutischen System in Form der Base vorliegen sollte. Die gewonnenen Daten zeigen, daß die Durchlässigkeit der normalen menschlichen Haut für Fentanylbase etwa 4 ± 1,8 (SD) µg/cm²·h beträgt, wobei Grenzwerte von 1,2 und 5,7 µg/cm²·h beobach tet wurden.It has been shown that a relatively wider range against permeabilities of normal human skin about fentanyl exists, and this permeability varies not just from person to person and body to body, but also depends to a great extent on the chemical form of the active ingredient. It has now been shown that fentanyl citrate the form in which fentanyl is currently administered in so a small amount passes through the skin, that it does not is suitable for transdermal administration, even with Hil Fe of penetration enhancers. On the other hand has now demonstrated that the active ingredient delivered the above-mentioned to achieve rates in which transdermal thera peutic system should be in the form of the base. The Data obtained show that the permeability of the normal human skin for fentanyl base about 4 ± 1.8 (SD) μg / cm² · h with limits of 1.2 and 5.7 μg / cm² · hr observed were.

In Beziehung auf die anderen Fentanylderivate wird ange nommen, daß die folgenden Beziehungen zwischen der relativen Durchlässigkeit bzw. dem Durchdringungsvermögen und der Wirk samkeit bestehen:In relation to the other fentanyl derivatives is ange assumed that the following relationships between the relative Permeability or permeability and the Wirk consist of:

Wirkstoffactive substance relative Wirksamkeit (Fentanyl = 1)relative effectiveness (fentanyl = 1) 1) Fentanyl1) fentanyl 11 2) Sufentanyl2) Sufentanyl 1515 3) Carfentanyl3) carfentanyl 3434 4) Lofentanyl4) Lofentanyl 1515 5) Alfentanyl5) Alfentanyl 0,250.25

relative Haut-Durchdringungrelative skin penetration

(1) < (2) (3) < (4) < (5)(1) <(2) (3) <(4) <(5)

Diese Beziehungen ermöglichen die therapeutische transder male Verabreichung dieser Fentanylderivate im Rahmen der oben angegebenen Parameter.These relationships enable the therapeutic transder male administration of these fentanyl derivatives in the context of above given parameters.

Die Freisetzung von Fentanyl bei der Verwendung gemäß Patentanspruch 1 erfolgt aus einem die Geschwin digkeit bestimmenden transdermalen System, bei dem das System selbst die maximale Geschwindigkeit bestimmt, mit der der Wirkstoff durch die Haut abgegeben wird.The release of fentanyl in the use according to claim 1 takes place from one the Geschwin determining the transdermal system which the system itself determines the maximum speed, with which the active ingredient is released through the skin.

Der Durchfluß, J_net, des durch die Haut aus einem die Ge schwindigkeit steuernden transdermalen therapeutischen Ab gabesystem abgegebenen Wirkstoffs wird angegeben durch die folgende GleichungThe flow, J _net , of the drug delivered through the skin from a rate-controlling transdermal therapeutic delivery system is given by the following equation

So ist es, um ein transdermales therapeutisches System zu erhalten, bei dem zumindest 50% (und vorzugsweise mehr) der Geschwindigkeitsbestimmung durch J_System, den Fluß aus dem System in unbegrenztem Absinken, erfolgt, notwendig J_Haut, den Fluß durch die Haut, durch Verwendung eines Pene trationsverstärkers wesentlich zu erhöhen. Geeignete Pene trationsverstärker, umfassen ohne Begrenzung Ethanol und andere höhere Alkohole, N-Decylmethylsulfoxid (nDMS), Poly ethylen-glykol-monolaurat, -dilaurat und verwandte Ester, Glycerin-mono-oleat und verwandte mono-, di- und trifunktio nelle Glyceride, Diethyl-toluolamide, A Zone®, ein Produkt von Nelson Reserach Corp., N,N-Dimethyl-laurylamid, N,N-Dimethyl laurylamin-oxid u. ä.Thus, in order to obtain a transdermal therapeutic system in which at least 50% (and preferably more) of the velocity determination by J _system , the flow from the system into infinite subsidence, is necessary, _skin , the flow through the skin, through Use of a Pene trationsverstärkers increase significantly. Suitable penetration enhancers include, without limitation, ethanol and other higher alcohols, N-decylmethylsulfoxide (nDMS), poly ethylene glycol monolaurate, dilaurate and related esters, glycerol mono-oleate and related mono-, di- and trifunctional glycerides. Diethyl-toluolamide, A Zone®, a product of Nelson Reserach Corp., N, N-dimethyl-laurylamide, N, N-dimethyl laurylamine oxide and the like. ä.

Da eine konservative Analyse der vorliegenden Daten nahe legt, daß die Permeabilität von normaler Haut gegenüber Fentanylbase im Bereich von 1 bis 10 µg/cm²·h liegt, wobei der größte Teil im Bereich von 2 bis 5 µg/cm²·h liegt, sollte vorzugsweise ausreichend Penetrationsverstär ker für die Systeme mit geregelter Geschwindigkeit vorgese hen sein, um J_Haut für die Hautteile mit der geringsten Per meabilität auf einen Wert zu erhöhen, der nicht kleiner ist als J_System. Die Anwendung der Formel 1 zeigt deutlich, daß mit zunehmendem J_Haut, bei konstant bleibendem J_System, J_gesamt den Wert von J_System erreicht. Das führt zu einem System, bei dem zumindest 50% von J_ges. durch das System gesteuert wer den. Es wäre besonders günstig, wenn das System den Durch fluß zumindest zu 70% steuern würde, und das kann er reicht werden, wenn die Durchlässigkeit der Haut auf zu mindest das 2,4-fache von J_System im stationären Zustand erhöht würde.As a conservative analysis of the present data suggests that the permeability of normal skin to fentanyl base is in the range of 1 to 10 μg / cm² · hr, with the majority being in the range of 2 to 5 μg / cm² · hr, it should preferably Provide sufficient penetration enhancers for the controlled speed systems to increase _skin for the least permeable skin parts to a value not less than J _system . The application of Formula 1 shows clearly that achieved with increasing J _skin, while maintaining a constant _system J, J _total the value of J _system. This leads to a system in which at least 50% of J _ges. controlled by the system who the. It would be particularly beneficial if the system were to control the flow rate by at least 70%, and that could be enough if the permeability of the skin were increased to at least 2.4 times that of J _system in the steady state.

Wenn transdermale Systeme auf die Haut auf gebracht werden, wird der Wirkstoff aus dem System in die Haut transportiert und durch den Blutstrom absorbiert, um seine systemische analgetische Wirkung zu entfalten. Es hat sich gezeigt, daß die Haut Fentanyl bildende Stellen be sitzt, die gesättigt sein müssen, bevor eine nennenswerte Absorption in den Blutstrom eindringt. Die Variation von Person zu Person und Körperstelle zu Körperstelle liegt im Bereich von 25 bis 75 µg/cm² Fentanyl in Basenform oder dessen Derivaten, und die anfängliche Sättigung dieser Stellen sollte schnell vor sich gehen, um ein schnelles Ein setzen der Analgesie zu erreichen. Da die meisten transder malen therapeutischen Systeme zu einer anfänglichen, vorüber gehend erhöhten Freisetzung von Wirkstoff führen, die mit deutlich höherer Geschwindigkeit erfolgt, als im stationären Zustand, der später erreicht wird, ist der Einschluß zu sätzlicher Mengen an Wirkstoff in der mit der Haut in Be rührung kommenden Fläche der Vorrichtung nicht unbedingt erforderlich. Die hier beschriebenen Systeme sind imstande, Wirkstoff mit Anfangsgeschwindigkeiten abzugeben, die das Einsetzen der analgetischen Wirkung innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach dem Aufbringen einleiten.When transdermal systems affect the skin be brought, the active ingredient from the system in the Skin is transported and absorbed by the bloodstream to develop its systemic analgesic effect. It has The skin has been shown to produce fentanyl-forming sites sits that need to be saturated before any appreciable Absorption enters the bloodstream. The variation of Person to person and body to body point is in Range of 25 to 75 μg / cm 2 fentanyl in base form or its derivatives, and the initial saturation of these Jobs should go fast to get a quick one to achieve analgesia. Because most transder paint therapeutic systems to an initial, past Going to lead to increased release of active ingredient with significantly higher speed than in stationary Condition, which is reached later, is the inclusion to additional amounts of active ingredient in the skin in Be touch coming surface of the device is not necessarily required. The systems described here are capable of Release drug at initial rates that the Onset of analgesic action within 2 to 4 Initiate hours after application.

Die bindenden Stellen der Haut sind auch von Bedeutung, da sie die obere Grenze für die Größe des transdermalen thera peutischen Systems und umgekehrt die untere Grenze für die geeignete Abgabegeschwindigkeit bestimmen. Die Gesamtmenge an Wirkstoff, die an den Bindungsstellen vorhanden ist, ist direkt proportional dem Oberflächenbereich des Abgabesystems und ist unabhängig von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff abgegeben wird. Wenn ein System maximaler Größe von 100 cm² nach der Erfindung angewandt wird, kann die Gesamtmenge an Wirkstoff an den Bindungsstellen min destens 2,5 bis 7,5 mg betragen. Wenn ein solches System ent fernt wird, muß die Gesamtmenge an gebundenem Wirkstoff vom Körper absorbiert werden, bevor die Wirkung des Mittels auf hört. Aufgrund der hohen Wirksamkeit von Fentanyl und seinen Derivaten ist es bevorzugt, daß die Menge an Wirkstoff, die in der Haut gelöst ist, bei oder unter 3,75 mg gehalten wird, um eine schnelle Beendigung der Therapie zu erlauben.The binding sites of the skin are also significant because they are the upper limit to the size of the transdermal thera peutischen system and vice versa the lower limit for the determine appropriate delivery rate. The total amount to drug that is present at the binding sites is directly proportional to the surface area of the delivery system and is independent of the speed with which the Drug is delivered. If a system of maximum size of 100 cm² is applied according to the invention, the Total amount of active ingredient at the binding sites min at least 2.5 to 7.5 mg. If such a system ent must be removed, the total amount of bound active substance from Body absorbed before the action of the agent hear. Due to the high efficacy of fentanyl and its Derivatives it is preferred that the amount of active ingredient, the dissolved in the skin, kept at or below 3.75 mg is to allow a rapid termination of therapy.

Wenn eine kontinuierliche analgetische Wirkung erwünscht ist, muß das leere System entfernt und ein neues System auf eine andere Stelle aufgebracht werden. Da die Sättigung der Bindungsstellen in der Haut üblicherweise im wesentli chen mit der gleichen Geschwindigkeit vor sich geht wie die Absorption des gebundenen Wirkstoffs, bleiben die Blut spiegel im wesentlichen konstant.If a continuous analgesic effect is desired is, the empty system must be removed and a new system be applied to another place. Because the saturation the binding sites in the skin usually essenli at the same speed as the absorption of the bound drug, the blood remain mirror substantially constant.

Die Erfindung wird an Hand der beiliegenden Figuren näher erläutert.The invention will be closer to the attached figures explained.

In Fig. 1 ist eine bevorzugte Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems 1 angegeben, um fassend einen Beutel aus einer undurchlässigen Rückseite 2, eine geschwindigkeitsbestimmende Membran 3 und eine gegen Amin beständige Kontaktmittel-Klebeschicht 4, die überdeckt ist von einer abziehbaren Schutzschicht 5. Die undurchlässige Rückseite 2 ist so ausgebildet, daß sie in der Mitte ein Volumen bzw. einen Hohlraum bildet, der das Wirkstoffreservoir 6 in Form eines Gels, in dem der Wirk stoff gelöst oder dispergiert ist, enthält. Obwohl bei be vorzugten Ausführungsformen eine Amin-beständige Klebemittel schicht vorhanden ist wie in Fig. 1 angegeben, können an dere Mittel angewandt werden, um das System auf der Haut festzuhalten. Derartige Mittel umfassen einen umlaufenden Ring aus Klebemittel außerhalb des Durchgangsweges des Wirkstoffs aus dem System auf die Haut. In diesem Falle braucht das Klebemittel nicht Amin-beständig zu sein. Die Anwendung von Klebemittel bzw. Pflaster, Deckschichten oder anderen Befestigungsmitteln wie Schnallen, Gürtel und elasti sche Armbänder ist ebenfalls möglich. Referring to Figure 1, there is shown a preferred embodiment of a transdermal therapeutic system 1 comprising a pouch of impermeable backsheet 2 , a rate-limiting membrane 3 and an amine-resistant contactant adhesive layer 4 which is covered by a peelable protective layer 5 . The impermeable back 2 is formed so that it forms a volume or a cavity in the middle, which contains the drug reservoir 6 in the form of a gel in which the active substance is dissolved or dispersed contains. Although in preferred embodiments, an amine-resistant adhesive layer is present as indicated in Fig. 1, may be applied to other means to hold the system on the skin. Such means comprise a circumferential ring of adhesive outside the passageway of the active agent from the system to the skin. In this case, the adhesive need not be amine-resistant. The use of adhesive or plaster, cover layers or other fasteners such as buckles, belts and elastic bracelets is also possible.

In den oben erwähnten Druckschriften ist eine Vielzahl von Materialien angegeben, die zur Herstellung der unterschied lichen Schichten der transdermalen Abgabesysteme für Fen tanyl angewandt werden können. Die Er findung betrifft daher auch die Verwendung von anderen Ma terialien als sie hier speziell aufgeführt sind.In the above-mentioned references is a variety of Materials specified for the production of the difference layers of transdermal delivery systems for Fen tanyl can be applied. The Er Therefore, the invention also relates to the use of other Ma materials as they are specifically listed here.

Es können verschiedene Massen für das Wirkstoffreservoir nach der Erfindung angewandt werden, wobei sowohl wäßrige als auch nicht-wäßrige Systeme in Frage kommen. Allgemeine Bereiche für die Zusammensetzung des bevorzugten wäßrigen Systems sind in Tabelle 2 angegeben, wobei als gelbildendes Mittel Hydroxyethyl-cellulose, Hydroxypropyl-cellulose, Hydroxypropylmethyl-cellulose oder andere bekannte gelbil dende Mittel angewandt werden können.There may be different masses for the drug reservoir be applied according to the invention, wherein both aqueous as well as non-aqueous systems come into question. General Areas for the composition of the preferred aqueous Systems are given in Table 2, being used as gelling Agent Hydroxyethyl cellulose, Hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethyl-cellulose or other known yellowsil can be applied.

Tabelle 2 Table 2

Zusammensetzung eines Gel-Reservoirs (Gew.-%) Composition of a gel reservoir (% by weight)

Die in Tabelle 2 angegebenen Wasser-Ethanol-Systeme besitzen einzigartige Eigenschaften, wenn sie in Kombination mit geschwindigkeitsbestimmenden Membranen zusammen verwendet werden, wie solchen aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE), Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren (EVA) (0-40 und vorzugsweise 5-18% VA), heiß verschweißbaren Polyestern und elastomeren Polyester-Blockcopolymeren wie den Hytrel® Polymeren von DuPont, wie sie in der US-PS 4 127 127 beschrieben sind, auf die hier verwiesen wird, und die im wesentlichen die Ge schwindigkeit bestimmen, mit der Fentanyl freigesetzt wird, ohne daß sie die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ethanol wesentlich beeinflussen. Das führt zu einem dynamischen Zustand, bei dem die relative Konzentration an Ethanol in dem Reservoir sich in Beziehung auf die relative Konzentra tion von Wasser und Wirkstoff verändert, wenn das System angewandt wird. Da Fentanyl und seine Derivate in Ethanol wesentlich besser löslich sind als in Wasser, nimmt die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs in dem Reservoir nicht ab, wie es normalerweise zu erwarten wäre, wenn der Wirkstoff aus dem System abgegeben wird. Die treibende Kraft, die dazu führt, daß der Wirkstoff durch die ge schwindigkeitsbestimmende Membran hindurchgeht, ist die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs in dem Lösungs mittel und weniger die absolute Konzentration. So führt die schnellere Abgabe von Ethanol dazu, daß die Sättigungs konzentration des Wirkstoffs in dem wäßrigen Reservoir ab nimmt. Durch geeignete Einstellung der Abgabegeschwindig keiten für Ethanol und Wirkstoff aus dem System kann die Aktivität des Wirkstoffs während der Lebensdauer des Systems aufrechterhalten oder sogar erhöht werden.The water-ethanol systems shown in Table 2 have unique properties when combined with used in conjunction with rate-limiting membranes such as low density polyethylene (LDPE), Ethylene-vinyl acetate copolymers (EVA) (0-40 and preferably 5-18% VA), heat sealable polyesters and elastomeric Polyester block copolymers such as Hytrel® polymers from DuPont, as described in US-PS 4,127,127, on which is referred to here, and which is essentially the Ge speed at which fentanyl is released, without the release rate of ethanol significantly influence. That leads to a dynamic Condition in which the relative concentration of ethanol in the reservoir in relation to the relative concentra tion of water and drug changes when the system is applied. Because fentanyl and its derivatives in ethanol are much more soluble than in water, the thermodynamic activity of the drug in the reservoir not off as it would normally be expected if the Active substance is released from the system. The driving one Force, which causes the active substance by the ge speed-determining membrane passes is the thermodynamic activity of the drug in the solution medium and less the absolute concentration. So leads the faster release of ethanol to saturation concentration of the active ingredient in the aqueous reservoir takes. By appropriate adjustment of the dispensing speed For ethanol and active substance from the system, the Activity of the active substance during the lifetime of the system be maintained or even increased.

Die geschwindigkeitsbestimmende Membran kann etwa 0,0127 bis 0,1270 mm dick sein und ist vorzugsweise etwa 0,0250 bis 0,0760 mm stark. Um eine angemessene Lebensdauer des Systems zu erzielen, liegt der Gelgehalt bei 10 bis 50 mg/cm², was zu einem Feststoffgehalt von 0,01 bis 5 mg/cm² führt.The rate-limiting membrane can be about 0.0127 to 0.1270 mm thick, and is preferably about 0.0250 to 0.0760 mm thick. To ensure a reasonable life of the system to achieve the gel content is 10 to 50 mg / cm², which is to a solids content of 0.01 to 5 mg / cm².

In Fig. 2 ist ein mehrschichtiges trans dermales therapeutisches Abgabesystem angegeben. Ein der artiges transdermales therapeutisches System 11 umfaßt eine Mehrzahl von Schichten, die miteinander zu einer ein heitlichen Struktur verbunden sind. Die oberste Schicht 12 umfaßt die Rückseite bzw. Unterlage, die Schicht 16 umfaßt ein polymeres Wirkstoffreservoir, die Schicht 13 eine ge schwindigkeitsbestimmende Membran und die Schicht 14 ein aminbeständiges Kontaktklebemittel. Die Schicht 15 ist eine abziehbare Unterlage, die vor der Anwendung entfernt wer den kann. Die Elemente bzw. Schichten 12, 13, 14 und 15 können aus ähnlichen Materialien hergestellt werden, wie sie für die entsprechenden Teile der Fig. 1 verwendet werden, während die Schicht 16 vorzugsweise ein polymeres Material ist, das weich gemacht sein und Penetrationsverstärker ent halten kann, und in dem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist. Eine typische Zusammensetzung für ein laminiertes transdermales System ist in Tabelle 3 angegeben, wobei die geschwindigkeitsbestimmende Membran vorzugsweise aus den oben erwähnten Materialien sowie aus mikroporösen Mate rialien ausgewählt ist.In Fig. 2, a multilayer trans dermales therapeutic delivery system is given. One such transdermal therapeutic system 11 comprises a plurality of layers joined together to form a unitary structure. The uppermost layer 12 comprises the backsheet, the layer 16 comprises a polymeric drug reservoir, the layer 13 a speed-determining membrane, and the layer 14 an amine-resistant pressure-sensitive adhesive. The layer 15 is a peelable pad that can be removed before use. The elements or layers 12 , 13 , 14 and 15 may be made of similar materials as are used for the corresponding parts of Fig. 1, while the layer 16 is preferably a polymeric material which is made soft and contains penetration enhancers can, and in which the active ingredient is dissolved or dispersed. A typical composition for a laminated transdermal system is given in Table 3, wherein the rate-limiting membrane is preferably selected from the above-mentioned materials as well as from microporous materials.

Laminiertes SystemLaminated system Materialmaterial Gew.-%Wt .-% Reservoirreservoir Polyisobutylen weichgestellt mit Mineralöl (PIB/MO) oder SiliconpolymerPolyisobutylene softened with mineral oil (PIB / MO) or silicone polymer 50-95%50-95% Wirkstoff in BasenformActive substance in base form 5-50%5-50% Kontaktklebemittel @Contact adhesive @ PIB/MO oder aminbeständiges SiliconPIB / MO or amine-resistant silicone 0,025-0,076 mm0.025-0.076 mm

Spezielle Beispiele für verschiedene transdermale thera peutische Systeme, die geeignet sind zur Verabreichung von Fentanyl mit den gewünschten Geschwin digkeiten über längere Zeiten, werden später in den Beispie len beschrieben. Um den Rest an Wirkstoff in den verbrauch ten Systemen möglichst gering zu halten, hat es sich jedoch gezeigt, daß die Anfangskonzentration an Fentanyl in dem Matrixmaterial so gewählt werden sollte, daß sie weniger als 0,5 mg/cm² beträgt. Aus diesem Grund sind die Systeme mit einem Reservoir auf der Basis von Wasser-Alkohol be vorzugt, die es ermöglichen, bei dieser niedrigen Konzentra tion eine gleichmäßige Aktivität zu erzielen. In den fol genden Beispielen sind unter Prozent - soweit nicht anders angegeben - Gew.-% zu verstehen.Specific examples of different transdermal thera therapeutic systems that are suitable for administering fentanyl with the desired Geschwin for longer periods of time, will be discussed later len described. To consume the remainder of active ingredient However, it has turned out to be as small as possible demonstrated that the initial concentration of fentanyl in the Matrix material should be chosen so that they are less is 0.5 mg / cm². That's why the systems are with a reservoir based on water-alcohol be preferred, which make it possible at this low concentration tion to achieve a uniform activity. In the fol The following examples are below percent - unless otherwise stated indicated - wt .-% to understand.

example 1

Transdermale therapeutische Abgabesysteme entsprechend Fig. 1 mit einem wäßrig ethanolischen Gel-Reservoir wurden hergestellt in Größen von 10, 20 bzw. 40 cm². Fentanylbase wurde zu 50%igem Ethanol gegeben und zur Lösung des Wirk stoffs gerührt. Gereinigtes Wasser wurde zu der Ethanol/Fentanyl-Lösung in ausreichender Menge gegeben, um ein Ge misch zu erhalten, enthaltend 14,7 mg/g Fentanyl in einer 30%igen Ethanol-Wasser-Lösung. 2% Hydroxyethyl-cellulose als gelbildendes Mittel wurden dieser Lösung langsam unter Rühren zugegeben und vermischt, bis ein glattes Gel erhalten worden war (etwa 1 h). Eine 0,05 mm dicke Kontakt klebemittelschicht wurde auf einer mit Fluorkohlenwasser stoff/Diacrylat behandelten Polyesterfolie, die die abzieh bare Schutzschicht für das System bildete, hergestellt durch Aufgießen eines aminbeständigen Klebemittels für medizini sche Zwecke auf die Polyesterfolie als Lösung in Trichlor trifluorethan. Eine 0,05 mm dicke geschwindigkeitsbestimmen de Membran umfassend EVA (9% VA) wurde durch Druck auf die freie Klebemittelschicht laminiert. Eine Deckschicht aus einem mehrschichtigen Laminat aus Polyethylen, Aluminium, Polyester und EVA wurde aufgebracht und das wäßrige Gel un ter Bildung eines Beutels zwischen das Rückseitenteil und das Teil aus Schutzschicht, Klebemittel und geschwindigkeits bestimmender Membran in einer Menge von 15 mg/cm² ein gebracht und das System auf einer sich drehenden Heiß verschweißungsvorrichtung verschweißt. Es wurden ver schweißte Beutel bzw. Kissen in Größen von 10, 20 bzw. 40 cm² ausgestanzt und sofort in Beutel verpackt, um einen Verlust an Ethanol zu vermeiden. Die in den Beuteln ver packten Systeme wurden zumindest 2 Wochen liegen gelassen, um eine Gleichgewichtskonzentration des Wirkstoffs und Ethanols in der geschwindigkeitsbestimmenden Schicht und der Klebemittelschicht zu erreichen. Nach dieser Zeit ent hielt das Wirkstoffreservoir keinen überschüssigen Wirkstoff mehr, und die Wirkstoffkonzentration in dem Reservoir war auf 8,8 mg/g gesunken, die Sättigungskonzentration von Fentanyl in 30%igem Ethanol. Der in vitro-Durchfluß von Fentanyl durch Leichenhaut in eine unbegrenzte wäßrige Flüssigkeit bei 32°C wurde gemessen und ist in Fig. 3 an gegeben. Wie daraus hervorgeht, nimmt der Fentanylfluß schnell auf ungefähr 1,35 µg/cm²·h in etwas mehr als 4 h zu und bleibt anschließend im wesentlich konstant. Die Sättigung der Haut an Wirkstoff tritt während der Zeit ein, in der der Wirkstoffluß bis auf den stationären Zustand zunimmt. Nach etwa 24 h langer Wirkung ist im wesentlichen das gesamte Ethanol abgegeben, und die Transportgeschwindig keit von Fentanyl durch die Haut hat sich auf den Wert ver ringert, der erhalten wird, wenn kein Ethanol vorhanden ist. Die Verwendung dieses Systems sollte zu diesem Zeitpunkt abgebrochen werden. Die Systeme enthielten ursprünglich etwa 200 µg/cm² Fentanyl und gaben über die 24stündige Lebens dauer etwa 50 µg/cm² ab, was einer Abgabe von etwa 25% des ursprünglich vorhandenen Wirkstoffs entspricht. Transdermal therapeutic delivery systems according to Fig. 1 with an aqueous ethanolic gel reservoir were prepared in sizes of 10, 20 and 40 cm², respectively. Fentanyl base was added to 50% ethanol and stirred to dissolve the drug. Purified water was added to the ethanol / fentanyl solution in an amount sufficient to obtain a mixture containing 14.7 mg / g of fentanyl in a 30% ethanol-water solution. 2% hydroxyethyl cellulose gelling agent was added slowly to this solution with stirring and mixed until a smooth gel was obtained (about 1 h). A 0.05 mm thick contact adhesive layer was prepared on a fluorohydrocarbon / diacrylate treated polyester film forming the peelable protective layer for the system, prepared by pouring an amine-resistant adhesive for medical purposes on the polyester film as a solution in trichloro trifluoroethane. A 0.05 mm thick velocity-determining membrane comprising EVA (9% VA) was laminated by pressure on the free adhesive layer. A cover layer of a multi-layered laminate of polyethylene, aluminum, polyester and EVA was applied and the aqueous gel was introduced to form a bag between the back portion and the protective layer, adhesive and rate-determining membrane portion in an amount of 15 mg / cm 2 the system is welded on a rotating heat sealer. Ver welded bags or bags were punched out in sizes of 10, 20 or 40 cm² and immediately packed in bags to avoid loss of ethanol. The systems packed in the bags were left for at least 2 weeks to achieve equilibrium concentration of the drug and ethanol in the rate-limiting layer and the adhesive layer. After this time, the drug reservoir no longer contained any excess drug, and the drug concentration in the reservoir had dropped to 8.8 mg / g, the saturation concentration of fentanyl in 30% ethanol. The in vitro flow of fentanyl through cadaver skin into an infinite aqueous liquid at 32 ° C was measured and is given in FIG . As can be seen, the fentanyl flux increases rapidly to about 1.35 μg / cm² · hr in just over 4 hours and then remains substantially constant. Saturation of the skin to the drug occurs during the time the drug flux increases to steady state. After approximately 24 hours of activity, substantially all of the ethanol has been released and the transport rate of fentanyl through the skin has decreased to the level obtained when no ethanol is present. Use of this system should be discontinued at this time. The systems originally contained about 200 μg / cm² of fentanyl and gave about the 24-hour life about 50 μg / cm², which corresponds to a release of about 25% of the original active ingredient.

Example 2

Systeme ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen wurden her gestellt mit der Ausnahme, daß das Wirkstoffreservoir 47 Gew.-% Ethanol in Wasser und 3,2 mg/g Fentanylbase ent hielt. Die ursprünglich vorhandene Menge an Gel betrug 26 mg/cm² und die geschwindigkeitsbestimmende Membran war ein 0,038 mm starker EVA-Film (12% VA). Die in vitro Transportgeschwindigkeit durch Haut ist in Fig. 4 angegeben. Wie daraus hervorgeht, benötigten diese Systeme längere Zeit, um den stationären Zustand zu erreichen, aufgrund der ursprünglich geringeren Aktivität (46%) des Fentanyls, aber als die Fentanylaktivität zunahm aufgrund des Trans ports von Ethanol aus dem System, konnte eine im wesentli chen gleichmäßige Abgabe von etwa 4,5 µg/cm²·h über 70 h aufrechterhalten werden.Systems similar to those described in Example 1 were prepared except that the drug reservoir contained 47% by weight of ethanol in water and 3.2 mg / g of fentanyl base. The original amount of gel was 26 mg / cm 2 and the rate-determining membrane was a 0.038 mm EVA film (12% VA). The in vitro transport rate through skin is indicated in FIG . As can be seen, these systems took longer to reach steady state due to the originally lower activity (46%) of fentanyl, but as fentanyl activity increased due to the transport of ethanol from the system, one could become substantially uniform Delivery of about 4.5 ug / cm² · h over 70 h maintained.

Example 3

Systeme ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen wurden hergestellt, die sich von den dort angegebenen unter schieden, indem das Gel ursprünglich 20 Gew.-% Ethanol enthielt und die Fentanylkonzentration 8,2 mg/g betrug, und zu Systemen mit einem Gelgehalt von 25 mg/cm² verarbeitet. Nach der Gleichgewichtseinstellung fällt die Wirkstoffkon zentration auf etwa 4,2 mg/g in dem Reservoir, wobei der Rest in die Klebemittelschicht und die geschwindigkeits bestimmende Membran diffundiert. Nach etwa 24 h langem festen Aufliegen auf der Haut ist der Fentanylgehalt auf etwa 50 µg/cm² gesunken. Aufgrund der Abgabe von sowohl Alkohol als auch Fentanyl aus dem System ist die Konzen tration an Fentanyl in dem System nach etwa 72 h die Sätti gungskonzentration in der noch verbleibenden wäßrigen Lö sung, die nicht mehr als etwa 5% Ethanol enthält. Zu die sem Zeitpunkt sollte das System entfernt werden und besitzt noch einen Restgehalt an Wirkstoff von weniger als 25 µg/cm². Das führt zu einer höheren prozentualen Wirkstoffreisetzung als bei den vorangehenden Systemen.Systems similar to those described in Example 1 manufactured, which differ from those specified there the gel was originally 20% by weight ethanol and the fentanyl concentration was 8.2 mg / g, and processed into systems with a gel content of 25 mg / cm². After the equilibration, the Wirkstoffkon to about 4.2 mg / g in the reservoir, with the Rest in the adhesive layer and the speed determining membrane diffused. After about 24 hours Firm contact with the skin has the fentanyl content dropped about 50 μg / cm². Due to the delivery of both Alcohol as well as fentanyl from the system is the Konzen On fentanyl in the system after about 72 h the saturation concentration in the remaining aqueous Lö containing no more than about 5% ethanol. To the This time the system should be removed and owns still a residual content of active ingredient of less than 25 ug / cm². This leads to a higher percentage of drug release than in the previous systems.

Example 4

Ein transdermales therapeutisches System aus mehreren Schichten von der in Fig. 2 beschriebenen Art wurde her gestellt durch Einbringen von niedermolekularem Polyiso butylen, PIB, (mittleres Molekulargewicht 35 000) und hoch molekularem PIB (mittleres Molekulargewicht 1 200 000) in einen Rührkessel im Verhältnis von 1,25 : 1. Es wurde leich tes Mineralöl (MO) in den gleichen Kessel im Verhältnis von etwa 1,125 auf 1 Teil PIB zugegeben. Dann wurde Heptan zugesetzt und das Gemisch gerührt, bis die Polymeren sich gelöst hatten. Anschließend wurde ausreichend Fentanyl base zu der Lösung gegeben, um ein Gemisch zu erhalten, das 20% Fentanyl in dem PIB/MO enthielt. Das Polymer/Arznei mittel-Gemisch wurde als Lösung auf eine dicht schließende Unterlage, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgegossen. Das Lösungsmittel konnte unter Bildung eines etwa 0,05 mm dicken Wirkstoffreservoirs verdampfen. Eine mikroporöse Poly propylenfolie, die mit Mineralöl gesättigt war, wurde durch Druck auf die Reservoirschicht laminiert. Ein PIB/MO-Gemisch wie oben beschrieben, das jedoch ausreichend zusätzliches Fentanyl enthielt, um einen Gehalt von 2% an Fentanyl als nicht gelösten Feststoff zu ergeben, wurde in einer Schicht von etwa 0,05 mm Dicke auf eine mit Silicon behandelte Polyester-Schutzschicht aufgegossen, und die so gebildeten Komposit-Laminate wurden unter Bildung einer Vorrichtung, wie in Fig. 2 gezeigt, laminiert. Einzelne Systeme wurden aus diesem Laminat in kreisförmigen Stücken mit Größen von 2,5, 5, 10 bzw. 20 cm ausgestanzt und verpackt. Der Fentanyl fluß aus den Systemen, die nach diesem Beispiel hergestellt worden waren, in vitro durch Leichenhaut bei 32°C in eine unbegrenzte Umgebung, ist in Fig. 5 angegeben.A multi-layer transdermal therapeutic system of the type described in Figure 2 was prepared by introducing low molecular weight polyisobutylene, PIB, (average molecular weight 35,000) and high molecular weight PIB (average molecular weight 1,200,000) into a stirred tank in the ratio of 1.25: 1. Light mineral oil (MO) was added to the same kettle in the ratio of about 1.125 to 1 part PIB. Then heptane was added and the mixture was stirred until the polymers had dissolved. Subsequently, sufficient fentanyl base was added to the solution to obtain a mixture containing 20% fentanyl in the PIB / MO. The polymer / drug mixture was poured as a solution on a tight-fitting pad, as described in Example 1. The solvent was allowed to evaporate to form an approximately 0.05 mm thick drug reservoir. A microporous polypropylene film saturated with mineral oil was laminated by pressure on the reservoir layer. A PIB / MO blend as described above, but containing sufficient additional fentanyl to give a 2% fentanyl content as undissolved solid, was coated in a layer about 0.05 mm thick onto a silicone-treated polyester resin. Protective layer was poured, and the thus-formed composite laminates were laminated to form a device as shown in Fig. 2. Individual systems were punched and packaged from this laminate in circular pieces of sizes 2.5, 5, 10 and 20 cm respectively. The fentanyl flow from the systems prepared by this example, in vitro through cadaver skin at 32 ° C into an infinite environment, is shown in FIG .

Es wurden auch Proben hergestellt, die sich von den oben beschriebenen dadurch unterscheiden, daß sie einen Gehalt an festem Wirkstoff von 3,2% aufwiesen. Wie aus Fig. 5 hervorgeht, ist ein Gehalt an festem Wirkstoff von 2% an gemessen, um einen schnellen Beginn der Wirkung zu erzielen, ohne daß zu Beginn eine unnötig hohe Wirkstoffreisetzung auftritt. Nach der anfänglichen Übergangszeit ergaben beide Systeme eine gleichförmige Abgabegeschwindigkeit von etwa 1,8 µg/cm²·h über bis zu 70 h. Samples were also prepared which differed from those described above in that they had a solid content of 3.2%. As is apparent from Fig. 5, a content of solid substance of 2% is measured in order to achieve a rapid onset of the effect, without at the beginning of an unnecessarily high drug release occurs. After the initial transition time, both systems gave a uniform delivery rate of about 1.8 μg / cm² · hr for up to 70 hours.

Example 5

Die Wirkung der Ethanolkonzentration auf die Durchlässig keit von Leichenhaut gegenüber Fentanylbase wurde durch in vitro-Messung der Wirkstoff-Wanderungs geschwindigkeiten durch die Leichenhaut in eine unbegrenzte Umgebung für Systeme untersucht, die unterschiedliche Konzentrationen an ethanolischen Gels enthielten. Man erhielt die in Tabel le 4 angegebenen Ergebnisse.The effect of ethanol concentration on the permeable cadaver skin to fentanyl base by in vitro measurement of drug migration speeds through the corpse skin into an unlimited Environment for systems investigated, the different concentrations contained on ethanolic gels. One received in Tabel le 4 indicated results.

% Ethanol% Ethanol Durchfluß von Fentanyl durch die Haut (J_ges.)Flow of fentanyl through the skin (J _ges. ) 47%47% 8,78.7 30%30% 4,54.5 20%20% 4,84.8 0-10%0-10% 3,713.71

Aus diesen Daten geht hervor, daß etwa 40% Ethanol erfor derlich sind, um eine deutliche Zunahme der Hautdurch lässigkeit zu erreichen, und daß in einem wäßrigen ethanolischen System mit geregelter Abgabegeschwindigkeit zumindest etwa 20% Ethanol um eine deutliche Regelung der Wirkstoffabgabe an den Blutkreislauf zu erzielen.From these data, it appears that about 40% ethanol required are significant to a significant increase in skin penetration permeability, and that in an aqueous ethanolic Controlled delivery rate system at least about 20% ethanol to a clear regulation of drug delivery to the bloodstream too achieve.

Claims

1. Use of fentanyl and / or its analgesic derivatives as active ingredient for the production of a transdermal system for the continuous administration of fentanyl and / or its derivatives through the intact skin for pain relief,
the system comprising a drug reservoir in the form of a gel or a polymeric material and a rate-limiting membrane such that the skin-contacting side is held in contact with the human skin such that the active substance can pass through,
wherein the reservoir contains the active substance in the form of the free base in dissolved or dispersed form, and
wherein the rate of administration through the skin of the active ingredient present in the form of the free base is 10 to 300 μg / h over a period of at least 12 hours.

2. Use according to claim 1, characterized in that the Ver Abreichungsgeschwindigkeit is 25 to 150 ug / h.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the reservoir the active ingredient in an amount of 0.1 to 50 wt .-% contains.

4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized marked records that the reservoir is a penetration enhancer for the Contains active ingredient.

5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized marked records that the reservoir consists of an aqueous gel from 0 to 47 % By weight of 95% strength alcohol as penetration enhancer, 1 to 10% by weight gel-forming agent and 0.1 to 10 wt .-% of active ingredient, balance Water, exists.

6. Use according to claim 5, characterized in that the aq gel 20 to 35 wt .-% ethanol, 1 to 5 wt .-% gel-forming Agent and 0.1 to 2 wt .-% active ingredient.

7. Use according to one of claims 1 to 6, characterized marked records that the passage of the drug through the fast keitsbestimmende membrane is limited so that the drug by slower than through the skin.

8. Use according to claim 7, characterized in that the ge Speed determining membrane for the penetration enhancer is much better permeable than for the active ingredient.

9. Use according to one of claims 1 to 8, characterized marked characterized in that the initial drug concentration in the reservoir after adjustment of the balance in quantities of not more than 0.5 mg / cm² is present.

10. Use according to any one of claims 1 to 4, 7, 8 or 9, since characterized in that the reservoir of a polymeric matrix in which the active substance is present in an amount of 5 to 50% by weight is included.

11. Use according to claim 10, characterized in that the Matrix is selected from polyisobutylene and silicone polymers.