DE3531004C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten der allgemeinen Formel
in der A₁ und A₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen
heterocyclischen Rest mit bis zu 6 Ringatomen, einen carbomonocyclischen
Rest, einen Phenylalkylrest oder einen Phenylalkenylrest
bedeuten, wobei die durch A₁ und A₂ wiedergegebenen
Reste jeweils unsubstituiert oder durch ein oder mehr Chlor-
oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoreste
mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den
Alkylresten, Dialkylaminoalkoxyreste mit jeweils 1 bis 5
Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und im Alkoxyrest
oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 6-Formyl-7-
hydroxy-(3,4-c)pyridinderivat der allgemeinen Formel
in der A₁ und A₂ die vorstehend definierten Bedeutungen
haben, mit einem geringfügigen Überschuß an 1-Dimethyl
aminomethyl-vinylmagnesiumbromid unter Sieden in einem
nicht-polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umsetzt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind aufgrund
ihrer therapeutischen Wirkung von Interesse, hauptsächlich
auf den Gebieten der Diurese, der Blutdrucksenkung,
des Schutzes der Nieren und auch als Antihistaminika.
Die Reaktion von Carbonylverbindungen mit Grignard-Reagenzien
ist beispielsweise aus Weygand-Hilgetag,
Org.-Chem. Experimentierkunst, 1970, Seiten 907 und
980 bekannt.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß im Verfahren
der DE-OS 35 03 435 die Blockierungsstufe der OH-Gruppe in
der 7-Stellung weggelassen werden kann und daß dennoch das
Produkt in höheren Ausbeuten erhalten werden kann.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 6-Formyl-7-hydroxy
furo-(3,4-c)-pyridinderivate lassen sich aus den entsprechenden
6-Methyl-7-hydroxyderivaten der allgemeinen Formel III
in der A₁ und A₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
gemäß nachstehender Reaktionsfolge erhalten:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in den
DE-OS 32 04 596.4 und 34 12 885.9 beschrieben.
Nachstehend wird die Herstellung einer Ausgangsverbindung,
nämlich von 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin, näher erläutert. Die übrigen Ausgangsverbindungen
lassen sich auf entsprechende Weise
erhalten.
a) In ein 1 Liter fassendes Reaktionsgefäß, das mit Rühr-,
Erwärmungs- und Kühlvorrichtungen ausgerüstet war, wurden
22,3 g 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin bei 0°C in Gegenwart von 300 ml Methylendichlorid
mit 18,2 g langsam zugesetzter m-Peroxybenzoesäure
behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur
wurden 150 ml einer 10prozentigen Natriumsulfatlösung zugegeben.
Nach Rühren und Dekantieren wurde die Methylendichloridphase
mit der gleichen Menge an Natriumsulfatlösung
2mal mit je 150 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 3mal
mit je 100 ml Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhielt
man einen beigen Niederschlag, der mit Petroläther gewaschen,
filtriert und getrocknet wurde. Man erhielt 22,9 g (96 Prozent)
1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-
(3,4-c)-pyridin-N-Oxid.
b) Im vorstehend beschriebenen Reaktionsgefäß wurden 22,9 g
der vorstehend erhaltenen Verbindung bei 0 bis 5°C in Gegenwart
von 175 ml Methylendichlorid mit 4,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid
tropfenweise unter Rühren behandelt. Das Gemisch
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann gekühlt
und tropfenweise mit 95 ml Methanol behandelt. Nach
Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in 300 ml Chloroform
aufgenommen, 2mal mit 75 ml 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung
und 3mal mit 100 ml Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformphase
wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther
gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man
erhielt 21,3 g (93 Prozent) 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-
6-hydroxymethyl-7-hydroxy-7-furo-(3,4-c)-pyridin.
c) 21,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung
wurden in einem 2 Liter fassenden Reaktionsgefäß mit
27 g Mangandioxid in Gegenwart von 0,9 Litern Chloroform
3 Stunden unter Rühren bei 28 bis 30°C behandelt. Nach Abtrennen,
Filtrieren und Waschen mit Chloroform und dann mit Essigsäureäthylester
wurde die Lösung zur Trockne eingedampft.
Die erhaltene breiartige Masse wurde mit Isopropyloxid und
sodann mit Pentan behandelt. Man erhielt 20,1 g (95 Prozent)
1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.-
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
In ein 2 Liter fassendes Reaktionsgefäß, das mit Erwärmungs-,
Kühl- und Rührvorrichtungen ausgerüstet war, wurden unter
Stickstoffzirkulation 19,4 g (0,8 Mol) Magnesium und 100 ml
Tetrahydrofuran, vorzugsweise über Lithiumaluminiumhydrid
destilliert, gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erwärmt.
Anschließend wurden langsam 132 g (0,8 Mol) 3-Dimethylamino-
2-brom-1-propylen zugegeben. Ohne Erwärmen von außen wurde der
Rückflußvorgang aufrechterhalten und durch die Zugabe dieser
Verbindung kontrolliert. Am Ende der Zugabe wurde 1 Liter
destilliertes Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde
2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann auf 10°C gekühlt.
b) Das Reaktionsgemisch der vorhergehenden Stufe wurde langsam
unter Rühren mit 89 g (0,5 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-6-
formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin versetzt. Am Ende
der Zugabe erreichte die Temperatur etwa 25°C. Der Rührvorgang
wurde über Nacht bei Raumtemperatur aufrechterhalten.
Sodann wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und mit
250 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 250 ml
Diäthyläther versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei
Raumtemperatur erhielt man ein Zweiphasengemisch mit einem
Ölüberstand.
Das Gemisch wurde getrennt. Die wäßrige Phase wurde 2mal
mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden
zu der Ölphase gegeben, die 3mal mit Wasser gewaschen worden
war. Sodann wurde die Ölphase über Magnesiumsulfat getrocknet,
mit Aktivkohle behandelt, zur Trockne eingedampft
und 2mal mit je 250 ml Diisopropyläther extrahiert. Die
Extrakte wurden filtriert, eingeengt (Verminderung auf 1/4
des ursprünglichen Volumens) und über Nacht gekühlt. Der
gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und mit Diisopropyläther
gewaschen. Ausbeute 105 g (80 Prozent).
Die Herstellung der übrigen Verbindungen erfolgte nach dem
gleichen Verfahren, mit der Änderung, daß in Stufe (b)
ein anderes Ausgangsmaterial (jeweils 0,4 Mol) verwendet
und mit jeweils 0,64 Mol Grignard-Reagenz umgesetzt wurde.
Die nachstehenden Beispiele beziehen sich demgemäß auf Beispiel
1 und erwähnen lediglich das andere Ausgangsmaterial,
die Gesamtausbeute und die Eigenschaften der erhaltenen
Verbindung.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 83 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-
(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 66 Prozent
Produkt vom F. 187 bis 194°C (Zers.), dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₁₆H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 99 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-
(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 59 Prozent
Produkt vom F. 180 bis 184°C (Zers.), dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₁₉H₂₈N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 99 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-
(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 49 Prozent
Produkt vom F. 210 bis 215°C (Zers.), dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₁₉H₂₂N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 110 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 57 Prozent
Produkt vom F. 195 bis 200°C (Zers.), dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₁₉H₂₁ClN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 124 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 62 Prozent
Produkt vom F. 180 bis 184°C (Zers.), dessen
Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 104 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 62 Prozent
Produkt vom F. 198°C (Zers.), dessen Analyse gut
mit der Summenformel C₁₉H₂₁FN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 103 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-tolyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-
(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 66 Prozent
Produkt vom F. 203 bis 207°C (Zers.), dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 110 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 63 Prozent
Produkt vom F. 169 bis 170°C (Zers.), dessen Analyse gut
mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 124 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-formyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt
58 Prozent Produkt vom F. 217 bis 223°C (Zers.),
dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₁F₃N₂O₃ · 2 HCl
übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 142 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-(diäthylaminoäthoxyphenyl-6-formyl-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt
51 Prozent Produkt vom F. 158 bis 160°C, dessen
Analyse gut mit der Summenformel C₂₅H₃₅N₃O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 142 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-(äthoxypyrrolidinylphenyl-6-formyl-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt
53 Prozent Produkt vom F. 173, dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₂₅H₃₃N₃O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 99 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 59 Prozent
Produkt vom F. 187 bis 191°C (Zers.), dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₁₉H₃₀N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 103 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 69 Prozent
Produkt vom F. 178 bis 179°C, dessen Analyse gut
mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 103 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-thienyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 67 Prozent
Produkt vom F. 169 bis 175°C (Zers.), dessen
Analyse gut mit der Summenformel C₁₈H₂₂SN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 136 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluormethylphenyl-6-formyl-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt
72 Prozent Produkt vom F. 185°C, dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₂₂H₂₅F₃N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 104 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-α-furyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 58 Prozent
Produkt vom F. 164 bis 169°C (Zers.), dessen Analyse
gut mit der Summenformel C₁₉H₂₄N₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 144 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-äthoxyphenyl-6-formyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt
64 Prozent Produkt vom F. 148 bis 149°C, dessen
Analyse gut mit der Summenformel C₂₇H₃₀N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 142 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 70 Prozent
Produkt vom F. 175°C, dessen Analyse gut mit
der Summenformel C₂₅H₂₄F₂N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 141 g
(0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-α-furyl-3-p-methylthiophenyl-6-formyl-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt
48 Prozent Produkt vom F. 143 bis 151°C (Zers.),
dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₄H₂₆SN₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-
dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten
der allgemeinen Formel
in der A₁ und A₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen heterocyclischen Rest mit bis zu 6 Ringatomen, einen
carbomonocyclischen Rest, einen Phenylalkylrest oder einen
Phenylalkenylrest bedeuten, wobei die durch A₁ und A₂ wiedergegebenen
Reste jeweils unsubstituiert oder durch ein oder
mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
in den Alkylresten, Dialkylaminoalkoxyreste mit jeweils
1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten
und im Alkoxyrest oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert
sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Formyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)pyridinderivat der allgemeinen Formel
in der A₁ und A₂ die vorstehend definierten Bedeutungen
haben, mit einem geringfügigen Überschuß an 1-Dimethyl
aminomethyl-vinylmagnesiumbromid unter Sieden in einem
nicht-polaren Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung in Tetrahydrofuran durchgeführt wird.
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