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DE3527409A1 - N-substituierte 5-nitroanthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen - Google Patents

N-substituierte 5-nitroanthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

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DE3527409A1
DE3527409A1 DE19853527409 DE3527409A DE3527409A1 DE 3527409 A1 DE3527409 A1 DE 3527409A1 DE 19853527409 DE19853527409 DE 19853527409 DE 3527409 A DE3527409 A DE 3527409A DE 3527409 A1 DE3527409 A1 DE 3527409A1
Authority
DE
Germany
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formula
compound
compounds
substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19853527409
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Prof Dr Greger
Heinrich Dr Englert
Hans-Jochen Dr Lang
Max Dr Hropot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Priority to EP86110027A priority patent/EP0210574B1/de
Priority to AT86110027T priority patent/ATE68785T1/de
Priority to DE8686110027T priority patent/DE3682136D1/de
Priority to US06/890,318 priority patent/US4994493A/en
Priority to JP61177867A priority patent/JPS6229560A/ja
Publication of DE3527409A1 publication Critical patent/DE3527409A1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 5-Nitroanthranilsäuren der Formel I in welcher
R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen steht
X für eine Kette (CH2) n steht, wobei n = 1, 2, 3 oder 4 ist und wobei die Kette unsubstituiert oder durch 1 bis 2n Alkylreste mit 1-2 C-Atomen oder zusätzlich durch den Rest Ar, wobei Ar wie unten definiert ist, substituiert ist,
Ar für ein aromatisches oder heteroaromatisches System steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste (C1 oder C2)-Alkyl, (C1 oder C2)- Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Unter einem aromatischen System Ar wird vorzugsweise Phenyl verstanden, ein 5- oder 6-gliedriges heteroaromatisches System Ar ist vorzugsweise ein Rest eines 5- oder 6-gliedrigen O-, N-, und/oder S-heterocyclischen Ringes, insbesondere Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl. Unter Halogen wird F, Cl, Br, oder J vorzugsweise Cl oder Br verstanden.
Falls Verbindungen der Formel I chirale C-Atome aufweisen, so sind sowohl am jeweiligen Zentrum S-konfigurierte als auch R-konfigurierte Verbindungen Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen können dann als optische Isomere als Diastereoisomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Den Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen, die anstelle der NO2-Gruppe andere funktionelle Gruppen in den verschiedenen Positionen des Benzolkerns tragen, sind bekannt. Pharmakologische Wirkungen wurden beispielsweise für die 2-Chlor-6-((2-Phenethyl)amino)-benzoesäure (hypoglykaemisch; Chem. Pharm. Bull., 27(2), 522-7), die N-Phenethylanthranilsäure (antiphlogistisch; Indian J. Med. Res., 78 (Juli), 147-50) sowie für die 5-(Aminosulfonyl)-2- ((2-Phenylethyl)amino)-4-(Phenylmethyl)benzoesäure (diuretisch, J. Med. Chem., 16(2), 127-30) berichtet.
Es war daher äußerst überraschend, daß die Verbindungen der Formel I eine abschwellende Wirkung auf Gehirnoedeme aufweisen, ohne daß dies von einer diuretischen Wirkung begleitet wird.
Weiterhin war es überraschend, daß einige der Verbindungen auch eine intestinale, insbesondere eine diarrhoische oder antidiarrhoische Wirkung aufweisen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R für Wasserstoff, X für (CH2) n mit n = 2, 3 und Ar für den unsubstituierten Phenylrest steht.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroanthranilsäuren der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
A) Verbindungen der Formel II, bei der Hal für Cl, F, und Br steht, umsetzt mit Aminen der allgemeinen Formel Ar-X-NRH, wobei X, R, und Ar die oben erwähnten Bedeutungen haben,
B) Verbindungen der Formel III, in der R die oben festgelegte Bedeutung hat und in der für R′ Alkyl mit 1-4 C-Atomen steht, umsetzt mit Verbindungen der Formel Z-X-Ar, in der X und Ar die oben festgelegten Bedeutungen aufweisen und Z für die Fluchtgruppe steht, und den Rest R′ mit bekannten Methoden abspaltet,
C) Verbindungen der Formel III, in der R und R′ die oben genannten Bedeutungen haben, R′ jedoch zusätzlich für Wasserstoff steht, umsetzt mit Verbindungen der Formel Ar-X′-COHal, wobei Ar die oben genannte Bedeutung hat und X′ für eine Kette (CH2) n-1 steht, die wie oben definiert durch 1 bis (2n-1) Alkylreste und/oder durch den Rest Ar substituiert sein kann und in der Hal für Chlor oder Brom steht, zu Verbindungen der Formel IV und diese reduziert zu Verbindungen der Formel V und den Rest R′ abspaltet.
Die nach den Varianten A-C erhaltenen Verbindungen der Formel I werden gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Als Fluchtgruppe Z der Verfahrensvariante B) sind alle leicht nukleophil verdrängbaren Gruppen wie beispielsweise Halogen, Tosylat, Mesylat, Trifluormethylmesylat, Acetoxy oder Trifluoracetoxy geeignet.
Werden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Verfahrensvariante A) hergestellt, so geschieht dies vorteilhaft dadurch, daß man die Verbindungen der Formel II mit den Aminen RNH-X-Ar unter Zusatz eines Säurefängers umsetzt. Es kommen prinzipiell alle basischen Stoffe in Frage, die das bei der Reaktion entstehende HHal zu binden vermögen, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin oder etwa ein Überschuß des Amins RNH-X-Ar. Unter Umständen kann es von Vorteil sein, die Reaktion zusätzlich nach Art der Ullmannreaktion durch den Zusatz von Cu-Pulver oder Cu-Bronze zu katalysieren. Als Lösungsmittel kommen dabei alle den Reaktionspartnern gegenüber inerte Lösemittel wie z. B. Dimethylacetamid oder Ethanol in Frage. Bei Verwendung flüssiger Amine RNH-X-Ar kann mitunter ganz auf ein Lösemittel verzichtet werden.
Verfahrensvariante B) umfaßt Alkylierung der aromatischen Amine III mit den Alkylierungsmitteln Z-X-Ar. Dies wird in an sich bekannter Weise so durchgeführt, daß man die Reaktionspartner, gegebenenfalls unter Zusatz eines Säurefängers, in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion bringt. Als besonders geeignet haben sich dabei dipolar-aprotische Lösemittel erwiesen wie etwa Dimethylformamid oder Dioxan. Als Säurefänger kommen alle basischen Stoffe in Frage, die die bei der Reaktion freiwerdende Säure zu binden vermögen, beispielsweise die unter Verfahrensvariante A) genannten Basen. Als besonders vorteilhaft hat sich dabei die Verwendung von Kaliumkarbonat in Dioxan herausgestellt. I. A. sind erhöhte Reaktionstemperaturen zur Erzielung befriedigender Umsätze von Vorteil, beispielsweise Rückflußtemperatur von Dioxan. Bei den solchermassen erhaltenen Verbindungen der Formel I ist die COOH-Gruppe noch durch R′-OH verestert. Durch Säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse lassen sich diese Verbindungen leicht nach Standardmethoden in die freien Anthranilsäuren umwandeln.
Werden Verbindungen der Formel I nach Verfahrensvariante C) hergestellt, so werden zunächst Anthranilsäureester der Formel III acyliert durch die Säurehalogenide Ar-X′- Hal. Die Ausführung orientiert sich an Standardmethoden für derartige Acylierungsreaktionen, beispielsweise durch die Verwendung von Triethylamin oder Pyridin als Säurefänger und von den Reaktionspartnern gegenüber neutralen Lösemitteln wie Ethylacetat oder Dioxan. Die anschließende Reduktion der Amide IV zu den Aminen V kann ebenfalls nach Standardmethoden durchgeführt werden. Als besonders vorteilhaft hat sich dabei die Verwendung eines Reduktionsmittels wie etwa Natiumborhydrid in Gegenwart einer Lewissäure wie Bortrifluorid erwiesen. Die dadurch erhaltenen Verbindungen V werden durch Standardmethoden verseift zu den Säuren der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind Mittel, die der Entstehung eines Gehirnödems entgegenwirken oder dessen Abschwellung herbeiführen oder beschleunigen können. Sie werden in Dosierungen von mindestens 0,01 mg/kg, vorzugsweise 0,05 mg/kg und insbesondere 0,5 mg/kg bis maximal 100 mg/kg, vorzugsweise 50 mg/kg und insbesondere 20 mg/kg in Kapseln, Dragees, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen enteral z. B. oral oder parenteral (wie etwa Injektion in das Gefäßsystem, z. B. intravenös) verabfolgt. Sie eignen sich zur Behandlung von Hirnödemen unterschiedlicher Pathogmese, beispielsweise solcher Ödeme, die durch Schädeltraumen infolge stumpfer Verletzungen entstehen aber auch ischänisch bedingte Hirnödeme wie etwa nach Apoplex oder nach epileptischen Anfällen oder wie sie in Begleitung gewisser Gehirntumoren entstehen, können behandelt werden.
Beispiel 1
5-Nitro-2-(3-phenylpropylamino)-benzoesäure
Eine Lösung aus 15,3 g 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure und 49 g 3-Phenylpropylamin in 60 ml Dimethylacetamid wird über 2 Stunden auf 145°C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser und stellt mit 2 n HCl sauer (pH 2 bis 1).
Der gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Isopropanol umkristallisiert.
Gelbe Kristalle, Schmp. 178-180°C.
Beispiel 2
5-Nitro-2-(2-phenylethyl-amino)-benzoesäure
Eine Lösung von 5,6 g 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure und 14,5 g 2-Phenylethylamin in 20 ml Dimethylacetamid wird analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Gelbe Kristalle aus Isopropanol, Schmp. 116-118°C.
Analog der in Beispiel 1 und 2 angegebenen Vorschrift lassen sich unter Verwendung von 2-Chlor- bzw. 2-Fluor-5- nitrobenzoesäure und des entsprechenden Amins die nachfolgend aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen:
Beispiel 3
2-(2,2-Diphenylethylamino)-5-nitrobenzoesäure, Schmp. 232-234°C.
Beispiel 4
2-(4-Phenylbutylamino)-5-nitrobenzoesäure, Schmp. 180-182°C.
Beispiel 5
2-(1-Methyl-3-phenylpropylamino)-5-nitrobenzoesäure, Schmp. 228-230°C.
Beipiel 6
2-(3,3-Diphenylpropylamino)-5-nitrobenzoesäure, Schmp. 203°C.
Beispiel 7
5-Nitro-2-(1-phenylethylamino)-benzoesäure (Racemat und optische Isomere)
Beispiel 8
2-(3,4,5-Trimethoxybenzylamino)-5-nitrobenzoesäure,
Beispiel 9
2-[2-(2-Methoxyphenyl-ethyl)-amino]-5-nitrobenzoesäure
Beispiel 10
2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl-ethyl)-amino]-5- nitrobenzoesäure
Beispiel 11
2-[2-(4-Methoxyphenyl-ethyl)-amino]-5-nitrobenzoesäure
Beispiel 12
2-[2-(2-Chlorphenyl-ethyl)-amino]-5-nitrobenzoesäure
Beispiel 13
2-[2-(4-Chlorphenyl-ethyl)-amino]-5-nitrobenzoesäure
Beispiel 14
2-[2-(3-Trifluormethylphenyl-ethyl)-amino]- 5-nitrobenzoesäure
Beispiel 15
2-(2-Furylmethylamino)-5-nitrobenzoesäure
Eine Lösung von 14,7 g 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure und 23,1 g 2-Furylmethylamin in 250 ml Ethanol über 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in 150 ml Wasser, stellt mit 2 n HCl auf etwa pH 2 und filtriert den Niederschlag ab. Nach mehrmaligem Waschen des Niederschlages mit Wasser trocknet man im Luftstrom. Hellgelbe Kristalle,
Schmp. 190-192°C (aus Isopropanol).
Beispiel 16
2-Benzylamino-5-nitrobenzoesäure
Beispiel 17
2-(3-Phenylpropyl-amino)-benzoesäure
a) Eine Mischung von 14 g 3-Phenylpropylbromid, 7,5 g Anthranilsäuremethylester, 18 g wasserfreiem feingemahlenem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Argonschutzgasatmosphäre ca. 60 Std. unter magnetischer Rührung am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels versetzt man mit 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und vertreibt das Solvens. Durch Säulenchromatografie des Rückstandes auf Kieselgel (Laufmittel Toluol/Methanol = 10 : 1) erhält man den 2-(3-Phenylpropyl- amino)-benzoesäuremethylester als gelbes viskoses Öl.
1 g 2-(3-Phenylpropyl-amino)-benzoesäure- methylester werden mit 5 ml 4 N NaOH in 20 ml Methanol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 5 ml Wasser versetzt, mit 2 N HCl auf pH 1 gestellt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Farblose Kristalle,
Schmp. 103-105°C.
b) Zu einer Lösung von 15,7 g Anthranilsäuremethylester und 21 g Triäthylamin in 60 ml Essigsäuremethylester tropft man eine Mischung von 17,6 g 3-Phenylpropansäurechlorid in 40 ml Essigester. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser, trennt die organische Phase ab und erhält nach Verdampfen des Lösungsmittels den 2-(3-Phenylpropanoylamino)-benzoesäuremethylester als orangefarbenes Öl.
Eine Lösung aus 5,6 g 2-(3-Phenylpropanoyl- amino)-benzoesäuremethylester in 35 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan wird mit 3,4 ml Bortrifluorid-Etherat versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C gibt man unter Rührung und Kühlung portionsweise 3,4 g Natriumborhydrid, rührt sodann 45 Stunden bei 60°C und gießt nach dem Abkühlen auf Eiswasser. Man erhält den 2-(3-Phenylpropylamino)- benzoesäuremethylester durch Extraktion mit Essigester, Verdampfen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie des Rückstandes wie unter a) beschrieben.
Der 2-(3-Phenylpropylamino)-benzoesäuremethylester wird - wie unter a) beschrieben - zur 2-(3-Phenylpropylamino)-benzoesäure verseift (Schmp. 103-105°C).

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I in welcher
R für Wasserstoff oder (C1-C4) Alkyl steht,
X für eine Kette (CH2) n steht, wobei n 1, 2, 3 oder 4 ist, und welche Kette unsubstituiert oder durch einen bis 2n (C1-C2)-Alkylreste substituiert ist, wobei die Kette zusätzlich durch einen Rest Ar substituiert sein kann, der wie unten definiert ist,
Ar für ein aromatisches oder heteroaromatisches System steht, das substituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Gruppen (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)-Alkoxy, F, Cl, Br, J oder CF3 substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R für Wasserstoff,
X für (CH2) n mit n = 2, 3 und
Ar für den unsubstituierten Phenylrest steht.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II in der Hal für F, Cl oder Br steht, umsetzt mit Aminen der Formel Ar-X-NHR,worin Ar, X und R die genannten Bedeutungen haben,
b) eine Verbindung der Formel III in der R wie oben definiert ist und in der R′ für (C1-C4)-Alkyl steht, umsetzt mit einer Verbindung der FormelZ-X-Ar,in der X und Ar wie oben definiert sind, und in der Z für eine Fluchtgruppe steht, und daß man den Rest R′ abspaltet,
c)eine Verbindung der Formel III in der
R und R′ die obengenannten Bedeutungen haben, R′ jedoch zusätzlich für Wasserstoff steht, umsetzt mit Verbindungen der Formel worin
Ar die obengenannte Bedeutung hat und X′ für eine Kette (CH2) n-1 steht, die unsubstituiert oder durch 1 bis (2n-1)Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen oder durch einen zusätzlichen Rest Ar substituiert ist, und Hal für Cl oder Br steht, zu einer Verbindung der Formel IV und diese zu einer Verbindung V reduziert und den Rest R′ abspaltet.
4. Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung I nach Anspruch 1 enthält.
5. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 als Medikament zur Behandlung des Gehirnödems.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Gehirnödems.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel zur Behandlung des Gehirnödems.
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