DE3444832A1 - PHARMACEUTICAL AND VETERINARY FORMULATIONS - Google Patents
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- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
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Description
T54825T54825
Anmelderin: LILLY INDUSTRIES LIMITEDApplicant: LILLY INDUSTRIES LIMITED
- Lilly House, Hanover Square, LONDON WIR OPA ,England- Lilly House, Hanover Square, LONDON WE OPA, England
Pharmazeutische und Veterinäre FormulierungenPharmaceutical and Veterinary Formulations
Die Erfindung betrifft für den pharmazeutischen oder Veterinären Gebrauch geeignete Formulierungen und insbesondere eine Formulierung, aus welcher der aktive Bestandteil langsam freigegeben wird.The invention relates, and in particular, to formulations suitable for pharmaceutical or veterinary use a formulation from which the active ingredient is slowly released.
Es ist oft erwünscht, ein Medikament in einer Form zu verabreichen, welche die Freigabe der aktiven Komponente über eine Zeitspanne ermöglicht, so daß eine verlängerte pharmakologische Wirkung gegeben ist. Solche Formen haben auch den Vorteil, daß die Anzahl der. Do sis einheit en , die .verabreicht werden müssten,reduziert wird.It is often desirable to administer a drug in a form that which enables the release of the active component over a period of time, so that a prolonged pharmacological effect is given. Such shapes also have the advantage that the number of. Do sis units that . would have to be administered is reduced.
Es wurde eine neue Formulierung gefunden, welche den aktiven Bestandteil langsamer als herkömmliche feste Formulierungen freigibt. In der US-PS 4 247 498 werden neue mikroporöse Polymere mit einer relativ homogenen, isotropen, dreidimensionalen mikroporösen polymeren Struktur beschrieben. Sie werden nach einem Verfahren hergestellt, welches in sich einschließt, daß man eine Mischung eines synthetischen thermoplastischen Polymeren und einer verträglichen Flüssigkeit auf eine Temperatur und für einen Zeitraum, welche für die Bildung einer homogenen Lösung ausreichen, erhitzt, diese Lösung eine erwünschte Form annehmen läßt, diese Lösung in dieser erwünschten Form mit einer Geschwindigkeit und auf eine Temperatur abkühlt, welche ausreichen, thermodynamische, ungleichgewichtige Flüssig-Flüssig-Phasentrennung einzuleiten, die Abkühlung zur Bildung eines Festkörpers fortsetzt und zumindest einen wesentlichen Anteil der Flüssigkeit von dem resultierenden Festkörper zur BildungA new formulation has been found which releases the active ingredient more slowly than conventional solid formulations releases. US Pat. No. 4,247,498 discloses new microporous polymers with a relatively homogeneous, isotropic, three-dimensional microporous polymeric structure. They are manufactured using a process that is described in includes a mixture of a synthetic thermoplastic polymer and a compatible liquid heated to a temperature and for a period of time sufficient for the formation of a homogeneous solution, makes this solution take a desired shape, this solution in that desired shape at one rate and cools to a temperature sufficient for thermodynamic, imbalanced liquid-liquid phase separation initiate, the cooling continues to form a solid and at least a substantial proportion of the Liquid from the resulting solid to form
der mikroporösen polymeren Struktur entfernt. Diese Polymeren können in einer Vielzahl von Formen vorliegen und können zum Beispiel in feinverteilte Formen überführt werden, beispielsweise Pulver, von denen die erfindungsgemäße Formulierung Gebrauch macht.the microporous polymeric structure removed. These polymers can be in a variety of shapes and can be converted, for example in finely divided forms, such as powders, v on which the formulation of the invention makes use.
Dementsprechend stellt die Erfindung eine für den pharmazeutischen oder Veterinären Gebrauch geeignete Formulierung bereit, welche gekennzeichnet ist durch einen festen aktiven Bestandteil in Mischung mit einem teilchenförmigen mikroporösen Polymeren, welche Polymere aus einer homogenen Lösung eines synthetischen thermoplastischen Polymeren in einer verträglichen Flüssigkeit hergestellt worden ist^Sflie Lösung mit einer Geschwindigkeit und auf eine · Temperatur abgekühlt worden ist, die ausreichen, thermodynamische ungleichgewichtige Flüssig-Flüssig-Phasentrennung einzuleiten und einen mikroporösen Feststoff zu bilden, von welchem die Flüssigkeit dann entfernt wird.Accordingly, the invention provides one for the pharmaceutical or veterinary use suitable formulation, which is indicated by a solid active ingredient mixed with a particulate microporous polymer, which polymers consist of a homogeneous Solution of a synthetic thermoplastic polymer in a compatible liquid is ^ Sflie solution with one speed and on one · Temperature has been cooled to the sufficient, thermodynamic imbalance liquid-liquid phase separation initiate and form a microporous solid, from which the liquid is then removed.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auf herkömmliche Weise unter Einschluß von innigem Vermischen der beiden Komponenten in Teilchenform einfach hergestellt werden. Die Erfindung schließt dementsprechend ein Verfahren zum innigen Vermischen des teilchenförmigen mikroporösen PoIymeren und des festen aktiven Bestandteils in fein verteilter Form zur Bereitstell-ung einer Formulierung, wie sie oben definiert ist ein.The formulations according to the invention can be based on conventional Manner involving intimate mixing of the two components in particulate form. The invention accordingly includes a method of intimately mixing the particulate microporous polymer and the solid active ingredient in finely divided form to provide a formulation such as she defined above is a.
Es wurde überraschend gefunden, daß die Mischung der pharmazeutischen Komponente mit dem Polymeren zu einer langsameren Freigabe der Droge als herkömmliche feste Träger führt, trotz der Tatsache, daß das Mischen der aktiven Komponente und der polymeren Teilchen keine Maßnahmen einschließt,, welche die Imprägnierung der polymeren Teilchen mit der aktiven Komponente sicherstellen sollen.It has surprisingly been found that the mixture of the pharmaceutical component with the polymer to form a results in slower release of the drug than conventional solid carriers, despite the fact that mixing the active Component and the polymer particle does not include any measures, which are intended to ensure the impregnation of the polymeric particles with the active component.
In der Tat lassen vorliegende Befunde vermuten, daß die Teilchen der aktiven Komponente nicht in einem beobachtbaren Ausmaß in die Porenstruktur der polymeren Teilchen eindringen, sondern an die äußere Struktur des Polymeren gebunden verbleiben.Indeed, the present evidence suggests that the particles of the active component are not in an observable manner Extent to penetrate into the pore structure of the polymer particles, but bound to the outer structure of the polymer remain.
Bevorzugte Polymere sind solche, wie sie in der US-PS 4 247 498 beschrieben sind; diese Patentschrift offenbart mikroporöse Polymere, welche durch Porendurchmesser mit relativ enger Größenverteilung gekennzeichnet sind, die relativ homogen und isotrop sind. Sie werden durch Erhitzen einer Mischung eines synthetischen thermoplastischen Polymeren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus olefinischen Polymeren, Kondensationspolymeren, Oxidationspolymeren und deren Mischungen, und einer damit verträglichen Flüssigkeit auf eine Temperatur und für eine Zeitspanne , welche zur Bildung einer homogenen Lösung ausreichen, Abkühlen dieser Lösung mit einer Geschwindigkeit und auf eine Temperatur, die ausreichen, thermodynamische, ungleichgewichtige Flüssig-Flüssig-Phasentrennung einzuleiten, Fortsetzung der Abkühlung zur Bildung eines Festkörpers und Entfernung von zumindest einem wesentlichen Anteil der Flüssigkeit von dem resultierenden Festkörper zur Bildung der mikroporösen polymeren Struktur. Während des Abkühlens bildet die homogene Lösung eine kontinuierliche flüssige polymere Phase, welche eine Vielzähl von flüssigen Tröpfchen von im wesentlichen der gleichen Größe enthält, und wenn Verfestigung stattfindet, wird eine mikroporöse Struktur gebildet. Die Offenbarung der US-PS 4 247 498 ist in die vorliegende Beschreibung eingeschlossen. Polymere dieses Typs sind von der Enka AG unter dem Warenzeichen Accurel in einer Vielzahl von Formen inklusive fein verteilter Form wie beispielsweise Pulvern erhältlich. Während es bekannt ist, daß die Materialien der US-PS 4 247 498 langsame Diffusion von in die Porenstruktur beispielsweise durch kräftiges Schütteln eingebrachten flüssigen Materialien zeigen, ist ihre Eigenschaft, in Mischung mit festem Medi -Preferred polymers are those described in U.S. Patent 4,247,498; this patent discloses microporous polymers, which are characterized by pore diameters with a relatively narrow size distribution, the are relatively homogeneous and isotropic. They are made by heating a mixture of a synthetic thermoplastic polymer selected from the group consisting of olefinic polymers, condensation polymers, oxidation polymers and mixtures thereof, and a compatible liquid therewith, at a temperature and for a period of time which sufficient to form a homogeneous solution, cooling this solution at a rate and to a temperature the sufficient, thermodynamic, imbalanced Initiate liquid-liquid phase separation, continuation of the Cooling to form a solid and removal of at least a substantial portion of the liquid of the resulting solid to form the microporous polymeric structure. Forms during cooling the homogeneous solution is a continuous liquid polymeric phase containing a multitude of liquid droplets of contains substantially the same size, and when solidification occurs it becomes a microporous structure educated. The disclosure of U.S. Patent 4,247,498 is incorporated into the present specification. Polymers this Types are available from Enka AG under the trademark Accurel in a variety of forms including finely divided form such as powders available. While the materials of U.S. Patent 4,247,498 are known to be slow Diffusion of liquid materials introduced into the pore structure, for example by vigorous shaking show is their property, when mixed with solid medi-
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kament gemäß der Erfindung die Freigabe zu νerzögern,unerwartet. Es ist natürlich vorgesehen, daß ein Anteil des Medikaments in den erfindungsgemäßen Formulierungen , falls erwünscht, nach einem bekannten Verfahren , wie oben angedeutet, hineingebracht werden kann, oder durch Einbringen in das Polymerisationsverfahren.kament according to the invention to delay the release, unexpected. It is of course contemplated that a portion of the medicament in the formulations of the invention, if desired, can be introduced by a known method, as indicated above, or by introduction in the polymerization process.
Das in dieser Erfindung verwandte mikroporöse Polymere umfaßt bevorzugt Polyethylen, Polypropylen, Polyamid oder Polylactid, und es wurde gefunden, daß Polypropylen besonders zufriedenstellend ist.The microporous polymer used in this invention preferably includes polyethylene, polypropylene, or polyamide Polylactide, and polypropylene has been found to be particularly satisfactory.
Die Polymerteilchen, welche gewöhnlich in Staubform vorliegen, haben bevorzugt eine mittlere Größe von 50 bis 400/u, wie beispielsweise von 100 bis 300/u, und eine mittlere Zellgröße von vorzugsweise 1 bis 30 /U. In der bevorzugten Polymerenart sind die Zellen durch Poren, welche vorzugsweise e5.ne mittlere Größe von 0.1 bis 11 /U aufweisen, miteinander verbunden, wobei der leere Raum des Polymeren beispielsweise 30 bis 90% ausmacht.The polymer particles, which are usually in the form of dust, preferably have a mean size of 50 to 400 / u, such as from 100 to 300 / u, and an average cell size of preferably 1 to 30 / u. In the preferred The type of polymer are the cells with one another through pores, which preferably have a mean size of 0.1 to 11 / U connected, with the empty space of the polymer being, for example, 30 to 90%.
Die aktive Komponente kann aus einem weiten Bereich von Pharmazeutika und Veterinärprodukten ausgewählt werden, vorausgesetzt, diese sind in fester Form verfügbar. Bevorzugt liegt der aktive Bestandteil , weicheramorph oder kristallin sein kann, in fein verteilter Form mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 500/u, beispielsweise von 5 bis 300/U, vor, jedoch natürlich in Abhängigkeit vom (von den) jeweiligen aktiven Bestandteile en).The active component can be selected from a wide range of pharmaceuticals and veterinary products, provided that these are available in solid form. Preferably the active ingredient is soft amorphous or crystalline can be, in finely divided form with an average particle size of 1 to 500 / u, for example from 5 to 300 / u, before, but of course depending on the particular active ingredient (s).
Zu den Medikamenten, die in den erfindungs gemäß en pharmazeutischen Formulierungen verwandt werden können, gehören Drogen zur Behandlung von Infektionen und Befall, des zentralen. Nervensystems, allergischer Störungen, von Skelettmuskelstörungen und des Atmungssystems sowie Hormone. Zu den Beispielen für solche Drogen gehören Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Analgetika , Antiallergika,Among the drugs that are included in the pharmaceuticals according to the invention Formulations that can be used include drugs used to treat infections and infestations, des central. Nervous system, allergic disorders, skeletal muscle disorders and the respiratory system as well as hormones. to Examples of such drugs include antibiotics, anti-inflammatory agents, analgesics, antiallergics,
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Mittel gegen hohen Blutdruck, Mittel gegen Arrhytmie, Antidepressiva,Anti-Parkinson-Mittel Thrombosemittel, Antihisterminica, BronchospasmoIytica, Lipidsenker, Steroide zur örtlichen Anwendung, Sulphonamide, antibakterielle Mittel, Tuberkulosemittel, Lepramittel, P-ilzmittel, Amoebenmittel, Malariamittel, Wurmmittel und Mittel gegen Viren. Zu den Beispielen für Antibiotika gehören Trimethoprim, Aminoglycoside wie Neomycin, Streptomycin, Vancomycin und Tobramycin, Tetracycline wie Tetracyclin , Oxytetracyclin und Chlortetracyclin , Penicilline wie Penicillin, Ampicillin, Amoxacillin, Cloxacillin und Flucloxacillin und Cephalosporine wie Cephalexin, Cephaloridin, Cefotaxim, Cefaclor, Cefadroxil, Cefamandol, Cephabothin, Cephazolin und Cefoxilin.Medicines for high blood pressure, medicines for arrhythmia, Antidepressants, anti-Parkinson drugs, thrombosis drugs, Antihisterminica, bronchospasmolytica, lipid lowering agents, Topical steroids, sulphonamides, antibacterial agents, tuberculosis agents, leprosy agents, Mushrooms, amoebeasts, antimalarials, anthers and anti-virus agents. Examples of antibiotics include trimethoprim, aminoglycosides such as neomycin, Streptomycin, vancomycin and tobramycin, tetracyclines such as tetracycline, oxytetracycline and chlortetracycline, Penicillins such as penicillin, ampicillin, amoxacillin, cloxacillin and flucloxacillin and cephalosporins such as Cephalexin, Cephaloridin, Cefotaxime, Cefaclor, Cefadroxil, Cefamandol, Cephabothin, Cephazolin and Cefoxilin.
Andere Medikamente , in denen eine verzögerte Freigabe ein wichtiger Faktor ist, schließen Hormone wie Geschlechtshormone, Corticosteroide, trophische Hormone und Wachstumshormone wie beispielsweise das menschliche Wachstumshormon, Insulin, Proinsulin und Oestradiol ein. Andere Beispiele für Medikamente, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen verwandt werden können, schließen Drogen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen wie Sedativa , Tranquiliser, Antidepressiva wie Tomoxetin, Nomifensin und Nortriptylin, Anti-Parkinson-Mittel wie Levodopa, CNS-Stimulantien, Analgetika und entzündungshemmende Mittel ein. Zu den beiden zuletzt erwähnten Kategorien gehören Fenoprofen, Aspirin, Ibuprofen, Paracetamol, Propoxyphen, Dextrapropoxyphen, Naproxin, Dihydrocodein, Ketoprofen, Ibuprofen, Phenylbutazon, Penicillinamin, Piroxicam, Flurbiprofen, Indomethacin, Naproxin, Oxyphenbutazon und Dichlofenac.Other drugs in which delayed release is an important factor include hormones such as sex hormones, corticosteroids, trophic hormones, and growth hormones such as human growth hormone, insulin, proinsulin, and oestradiol. Other Examples of medicaments that can be used in the pharmaceutical formulations according to the invention, include drugs that affect the central nervous system such as sedatives, tranquilizers, antidepressants such as Tomoxetine, Nomifensin and Nortriptyline, anti-Parkinson drugs such as levodopa, CNS stimulants, and analgesics anti-inflammatory agents. The last two categories mentioned include fenoprofen, aspirin, ibuprofen, Paracetamol, propoxyphene, dextrapropoxyphene, naproxin, dihydrocodeine, ketoprofen, ibuprofen, phenylbutazone, Penicillinamine, Piroxicam, Flurbiprofen, Indomethacin, Naproxin, Oxyphenbutazone, and Dichlofenac.
Andere Medikamente , die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen verwandt werden können, schließen Medikamente zur Behandlung des kardiovaskulären Systans wie Drogen zur Behandlung von Herzversagen, Angina, peri-Other drugs included in the pharmaceutical of the invention Formulations that can be used include drugs used to treat the cardiovascular systan such as drugs to treat heart failure, angina, peri-
phere Vasodilatatoren, Migränemittel, Mittel gegen Arrhytinie wie beispielsweise Propranolol, Indecainid, Isosorbiddinitrat und Brety1ium, Thrombosemittel wie Heparin, Mittel gegen hohen Blutdruck wie beispielsweise Pinacidil, Antikoagulantien und Hämostatika; Medikamente zur Behandlung von Infektionen des Urogenitalsystems wie diuretische und Harnwegsinfektionen; Medikamente zur Behandlung allergischer Störungen wie BronchospasmoIytikaj Steroide für die örtliche Anwendung für Hautkrankheiten wie Flurandrenolonj und Lipidsenker wie Clofibrat ein. Im allgemeinen liegt die Menge an Medikament im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, obwohl die richtige Drogenmenge von ihrer beabsichtigten Funktion und den Eigenschaften der Formulierung hinsichtlich der Freisetzungsgeschwindigkeit , wie sie erwünscht sind, abhängen.phere vasodilators, anti-migraine drugs, anti-arrhytinic drugs such as propranolol, indecainide, isosorbide dinitrate and brety1ium, thrombotic agents such as heparin, Anti-high blood pressure agents such as pinacidil, anticoagulants and hemostats; Medication for treatment from infections of the genitourinary system such as diuretic and urinary tract infections; Drugs used to treat allergic disorders such as bronchospasmoIytikaj steroids for topical use for skin diseases such as flurandrenolonj and lipid lowering agents such as clofibrate. In general, the amount of medicament is in the range from 20 to 80% by weight, although the correct amount of the drug is based on its intended function and the characteristics of the formulation the rate of release as desired.
Bevorzugte pharmazeutische Formulierungen sind solche, die Antibiotika (insbesondere wasserlösliche Antibiotika), anaigetisehe und entzündungshemmende Verbindungen, auf das zentrale Nervensystem wirkende Drogen, antiallergische Verbindungen und Wachstumshormone enthalten, und von diesen weisen Antibiotika , analgetische und entzündungshemmende Verbindungen und Wachstumshormone eine besondere praktische Verwendbarkeit auf.Preferred pharmaceutical formulations are those that Antibiotics (especially water-soluble antibiotics), anaesthetic and anti-inflammatory compounds, to the and contain central nervous system acting drugs, antiallergic compounds, and growth hormones antibiotics, analgesic and anti-inflammatory compounds, and growth hormones have a particular practicality Usability on.
Zu den Veterinären Komponenten , welche bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Veterinären Formulierungen verwandt werden können, gehören beispielsweise Medikamente, die auf das Ernährungssystem , das kardiovaskuläre System, das zentrale Nervensystem, das endokrine System, das urogenitale System, auf Infektionen und das Atmungssystem wirken sowie Antibiotika, Mittel gegen Parasiten, Insektizide und Coccidiostatica. Die Formulierungen können auch in der Viehwirtschaft verwandt werden, und solche Formulierungen sind in die Erfindung eingeschlossen. Sie können zum Beispiel Wachstumsförderer wie Hormone, beispielsweise Rinderwachstumshormon, The veterinary components which are used in the production of the veterinary formulations according to the invention For example, drugs that affect the nutritional system, the cardiovascular system, the central nervous system, the endocrine system, the genitourinary system, affect infections and the respiratory system as well Antibiotics, anti-parasitic agents, insecticides and coccidiostats. The formulations can also be used in the livestock industry and such formulations are included in the invention. For example, you can use growth promoters such as hormones, for example beef growth hormone,
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natürliche Androgene, beispielsweise Testosterone, Oestrogene, beispielsweise Oestradiol, und Milchleistungsverbesserer , beispielsweise Actaplanin einschließen. Im allgemeinen liegt der Anteil des Medikaments im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%.natural androgens, for example testosterones, estrogens, for example estradiol, and milk performance improvers, for example, actaplanin. In general, the amount of the medicament is in the range from 20 to 80% by weight.
Wie oben erwähnt, können die Komponenten der Formulierung auf herkömmliche Weise einfach vermischt werden, beispielsweise durch trockenes Mischen der festen aktiven Komponente und des Polymeren in fein verteilter Form unter Bildung einer innigen Mischung aus festem aktiven Bestandteil und festem Polymeren in fein verteilter Form. Die formulierte Mischung kann dann durch Pressen unter Bildung von Tabletten für die herkömmliche orale Verabreichung weiterbehandelt werden, oder die lose Mischung in fein verteilter Form kann als solche verwandt werden, wenn beispielsweise die Mischung direkt auf eine Wunde verabreicht werden soll, oder in eine Kapsel zur oralen Einnahme eingebracht werden. Zu anderen Formen, in welchen die Formulierung dargeboten werden kann, gehören Sachets, Bolusse, Suppositorien, Implantate und steril verpackte Pulver. Die feste Formulierung kann für Injektionen in flüssigen Medien suspendiert werden.As mentioned above, the components of the formulation can simply be mixed in a conventional manner, for example by dry blending the solid active component and the polymer in finely divided form to form a intimate mixture of solid active ingredient and solid polymer in finely divided form. The formulated mixture can then be further treated by compression to form tablets for conventional oral administration, or the loose mixture in finely divided form can be used as such, for example when the mixture to be administered directly to a wound or placed in a capsule for oral ingestion. To others Forms in which the formulation can be presented include sachets, boluses, suppositories, implants and sterile packed powder. The solid formulation can be suspended in liquid media for injections.
Es wurde gefunden, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Komponente vom Kompressionsgrad der losen Mischung bei der Herstellung von Tabletten abhängt und daß die Freisetzungsgeschwindigkeit in einigen Fällen mit zunehmender Kompression, der die Mischung unterworfen ist, zunehmen kann. Folglich scheint die Abgabegeschwindigkeit der aktiven Komponente nicht direkt zu der Geschwindigkeit, mit der Wasser in das Innere der Tablette eindringt, in Beziehung zu stehen. Bei der Herstellung von Tabletten wird die Formulierung vorzugsweise einem Druck von 1.7 bis 27.6 χ 10 Pa ( 25 bis 400 p.s.i.) unterworfen.It has been found that the rate of release of the active component depends on the degree of compression of the loose mixture in the manufacture of tablets depends and that the rate of release in some cases with increasing Compression to which the mixture is subjected may increase. Consequently, the rate of delivery seems to be the most active Component not directly related to the rate at which water penetrates the interior of the tablet to stand. When producing tablets, the formulation is preferably subjected to a pressure of 1.7 to 27.6 χ 10 Pa (25 to 400 p.s.i.) subjected.
Eine bevorzugte Formulierung im Sinne der Erfindung ist die Tablettenform, welche die feste pharmazeutische KomponenteA preferred formulation within the meaning of the invention is the tablet form, which is the solid pharmaceutical component
λ i0 "· ' ' ■■ : ■■'' λ i0 "· '' ■■ : ■■ ''
in Mischung mit einem mikroporösen Polymeren in fein verteilter Form umfaßt, wobei das Polymere aus einer homogenenin a mixture with a microporous polymer in finely divided Form includes, the polymer from a homogeneous
Lösung eines synthetischen .thermoplastischen Polymeren in einer verträglichen Flüssigkeit hergestellt worden ist, die Lösung mit einer Geschwindigkeit und auf eine Temperatur abgekühlt worden ist, die ausreichen, thermodynamisch^ ungleichgewihtige Flüssig-Flüssig-Phasentrennung einzuleiten und einen mikroporösen Feststoff zu bilden, von welchem die Flüssigkeit dann entfernt wird.Solution of a synthetic .thermoplastic polymer in a compatible liquid has been prepared, the solution at a rate and at a temperature has been cooled, which are sufficient to initiate thermodynamically ^ uneven liquid-liquid phase separation and form a microporous solid from which the liquid is then removed.
Die erfiiidungsgemäß en Formulierungen können oral, parenteral, beispielsweise intramuskulär, intradermal, subkutan oder durch Implantierungsmethoden, rektal oder topisch verabreicht werden. Parenterale Verabreichung kann in Form von Injektionen, welche Suspensionen der erfindungsgemäßen festen Formulierungen beinhalten, erfolgen. Die Formulierung kann zusätzliche herkömmliche Bestandteile wie Verdünner, Träger, Bindemittel, Excipientien und Adjuvantien umfassen, die routinemäßig in solche Formulierungen eingebracht werden, beispielsweise Traganthgumtnie, Akaziengummi, Kornstärke, Gelatine, Alginsäure, Aluminiummonostearat, Sorbitmonostearat, Hexaglyceryldistearat, Glyceryldistearat, Sucrose, Lactose, Methylparaben, Propylbaraben, Bienenwachs, Mannitol, Propylenglycol, mikrokristalline Cellulose, Calcium-'silikat, Kieselerde, Polyvinylpyrolidon, Cetostearylalkohol, Kakaobutter, Polyoxyethylensorbitmonolaurat, Ethyllactat, Sorbittrioleat, Calciumstearat, Talk und Dispergiermittel.The formulations according to the invention can be used orally, parenterally, for example administered intramuscularly, intradermally, subcutaneously or by implantation methods, rectally or topically will. Parenteral administration can be in the form of injections, which suspensions of the solid formulations according to the invention contain, take place. The wording can additional conventional ingredients such as diluents, carriers, binders, excipients and adjuvants comprise the routinely incorporated into such formulations, for example tragacanth gum, acacia gum, corn starch, Gelatin, alginic acid, aluminum monostearate, sorbitol monostearate, Hexaglyceryl distearate, glyceryl distearate, sucrose, lactose, methyl paraben, propyl baraben, beeswax, mannitol, Propylene glycol, microcrystalline cellulose, calcium silicate, Silica, polyvinyl pyrolidone, cetostearyl alcohol, Cocoa butter, polyoxyethylene sorbitol monolaurate, ethyl lactate, sorbitol trioleate, calcium stearate, talc and dispersing agent.
Solche zusätzlichen Bestandteile schließen Schmiermittel ein, welche zugefügt werden können, um bessere Dispersionen des aktiven Bestandteils zu erreichen ; zu den Beispielen hierfür gehören Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und Leucin, wobei Magnesiumstearat das am meisten bevorzugte Beispiel ist. Schmiermittel sind im allgemeinen hydrophob und, im Gegensatz zur Erwartung, wurde gefunden , daß die Einbringung von Schmiermitteln in Tabletten gemäß der Erfindung die Frei-Such additional ingredients include lubricants which can be added to make better dispersions of the to achieve active ingredient; Examples include magnesium stearate, stearic acid, talc and leucine, with magnesium stearate being the most preferred example. Lubricants are generally hydrophobic and, im Contrary to expectations, it has been found that the incorporation of lubricants in tablets according to the invention
Setzungsgeschwindigkeit der Droge erhöht. Folglich benutzt die vorliegende Erfindung drei Wege zur Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit der Droge aus einer Tablette; (a) das mikroporöse Polymere; (b) das Ausmaß an Kompression bei der Bildung der Tabletten und (c) die Verwendung eines Schmiermittels. Geeignete Einstellung dieser drei Parameter gibt einen weiten Bereich zur Variation der Eigenschaften des Tablettenprodukts und erlaubt eine Feinsteuerung der Freisetzung. Weiterhin können die Formulierungen aus mehr als einer Schicht an formuliertem Material zusammengesetzt sein , wodurch eine weitere Methode zur Einstellung der Freisetzungseigenschaften gegeben ist.Settling speed of the drug increased. Thus, the present invention employs three ways to control the rate of release the drug from a tablet; (a) the microporous polymer; (b) the amount of compression in forming the tablets and (c) the use of a lubricant. Appropriate setting of these three parameters gives a wide range to vary the properties of the tablet product and allows fine control of the Release. Furthermore, the formulations can be composed of more than one layer of formulated material which provides another method of adjusting the release properties.
Eine bevorzugte Formulierung erfolgt in Tablettenform, wobei jede Einheitsdosis 50 mg bis 1000 mg eines Cephalosporin-Antibiotikums , welches vorzugsweise 0.1 bis 5 Gew.-% an Schmiermittel umfaßt, enthält.A preferred formulation is in tablet form, each unit dose being 50 mg to 1000 mg of a cephalosporin antibiotic , which preferably comprises 0.1 to 5% by weight of lubricant.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by the examples below.
Eine Tablettenformulierung , welche 30% eines Antibiotikums (Cephalexin) und 70% mikroporöses Polymeres enthält, wurde auf die folgende Weise hergestellt.A tablet formulation containing 30% of an antibiotic (Cephalexin) and 70% of microporous polymer was manufactured in the following way.
Die Materialien in Pulverform bestanden aus Cephalexin mit einer mittleren Teilchengröße von 12/U und Accurel-PP-Pulver, einem mikroporösen Polymeren aus Polypropylen, mit einer mittleren Teilchengröße von 100 bis 200/U und 75% Leerraum.The powdered materials consisted of Cephalexin with an average particle size of 12 / U and Accurel PP powder, a microporous polymer made of polypropylene, with an average particle size of 100 to 200 / U and 75% void space.
Die zwei Komponenten wurden gewogen, in ein geschlossenes Gefäß gegeben und mittels eines Turbula-Mischers, welcher in einer Bewegung in ^ Form einer Acht mischt, über 5 min vermischte Die Mischung wurde dann zur Herstellung von 250 mg-The two components were weighed, placed in a closed vessel, and using a Turbula mixer, which in one movement in the form of a figure of eight, mixed for 5 min. The mixture was then used to produce 250 mg
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Tabletten bei ungefähr 6.9 χ 10 Pa (100 p.s.i.) Kornpressionsdruck in den Einlauftrichter einer herkömmlichen Preßmaschine gegeben.Tablets at approximately 6.9 χ 10 Pa (100 p.s.i.) compression pressure into the inlet funnel of a conventional Given press machine.
Die Tabletten wurden dann über eine Zeit von 6 Std. in 0.1 N HCl-Lösung auf die Freisetzung von Cephalexin untersucht. Die Prozentuale Freisetzung wurde auf spektrophotometrische Weise berechnet und die nachstehend angegebenen Werte sind Mittelwert aus drei Experimenten.The tablets were then in 0.1 N HCl solution examined for the release of cephalexin. The percent release was calculated in a spectrophotometric manner and given below Values are mean values from three experiments.
10 12.7710 12.77
20 16.7220 16.72
40 23.3140 23.31
60 27.1160 11/27
120 35.70120 35.70
150 36.27150 36.27
180 36.24180 36.24
240 41.95240 41.95
300 46.59300 46.59
360 49.85360 49.85
Eine herkömmliche 250 mg Cephalexintablette gab die nachstehenden Auflösungscharakteristika (die Tablette enthielt ungefähr 68% Cephalexin).A conventional 250 mg cephalexin tablet gave the following Dissolution characteristics (the tablet contained approximately 68% cephalexin).
10 81.2210 81.22
20 100.620 100.6
30 103.330 103.3
40 103.640 103.6
60 ' 104.360 '104.3
Eine Tablettenformulierung, welche 30% eines entzündungshemmenden Mittels (Fenoprofen, mittlere Teilchengröße 150/u) und 70% mikroporöses Polymer (Accurel-PP-Pulver) enthielt, wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.A tablet formulation containing 30% of an anti-inflammatory agent (fenoprofen, mean particle size 150 / u) and 70% microporous polymer (Accurel PP powder) was prepared in the same manner as described in Example 1.
Die so mittels einer Kompressionskraft von ungefähr 10.4 χ 10 Pa (150 p.s.i.) hergestellten 250 mg-Tabletten wurden über einen Zeitraum von 6 Std. in einem pH 7-Puffer auf die Freisetzung von Fenoprofen untersucht. Die Prozentuale Freisetzung wurde nach einem spektrophotometrisehen Verfahren berechnet und die nachstehend angegebenen Werte sind Mittelwerte aus drei Experimenten.The so by means of a compression force of about 10.4 χ 250 mg tablets prepared were 10 Pa (150 p.s.i.) in a pH 7 buffer over a period of 6 hours investigated the release of fenoprofen. The percentage release was determined by a spectrophotometric method and the values given below are the mean values from three experiments.
30 3.0030 3.00
60 . 1.5060 1.50
90 1.0090 1.00
120 2.01120 2.01
180 2.51180 2.51
210 3.01210 3.01
240 3.51240 3.51
270 3.26270 3.26
300 . 3.64300 3.64
360 4.01360 4.01
Tabletten, welche 50% Cephalexin, 50% mikroporöses Polymeres und 0.5% Magnesiumstearat als Schmiermittel enthielten, wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt. Das Magnesiumstearat wurde nach dem Vermischen des Cephalexin-und Accurel-Pulvers in das Gefäß gegeben, das Gefäß erneut versiegelt und über maximal 30 sek. handgeschüttelt. Die Tabletten wurden bei einer Kompression von 6.9 χ 10 Pa (100 p.s.i.)gebildet.Tablets containing 50% cephalexin, 50% microporous polymer and 0.5% magnesium stearate as lubricants, were produced according to Example 1. The magnesium stearate was made after mixing the Cephalexin and Accurel powders put in the vessel, the vessel is resealed and held for a maximum of 30 seconds. handshaken. The tablets were at a compression of 6.9 χ 10 Pa (100 p.s.i.).
— 12-- 12-
Die Cephalexinverteilung wurde auf die gleiche Weise studiert, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei die nachstehenden Resultate erhalten wurden.The cephalexin distribution was studied in the same manner as described in Example 1, with the following Results have been obtained.
Claims (10)
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