DE3408196A1

DE3408196A1 - Carbapenem-zwischenverbindungen, verfahren zu deren herstellung und zu deren weiterverarbeitung

Info

Publication number: DE3408196A1
Application number: DE19843408196
Authority: DE
Inventors: Guy St. Lambert Roberge; Yasutsugu Quebec Ueda
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1983-03-07
Filing date: 1984-03-06
Publication date: 1984-09-13
Also published as: CY1447A; FR2542317B1; FR2542317A1; CA1220215A; HK84588A; JPS59170096A; GB8405878D0; IT8419891A0; BE899085A; IT1175944B; JPH09176113A; GB2136009B; JPH0564157B2; JPH0827168A; MY8800117A; GB2136009A; DE3408196C2

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTOT-f EFf··* "-©"R. WERFER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (,_βΒ8-,_Β7β)

REITSTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER POSTFACH 78Ο. D-BOOO MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (OBS) 2 7t SS 83 TELEX: Ο52152Ο8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-8OOO MÜNCHEN ΛΟ

6. März 1984

UNSEREAKTE= M/25. OUR REF:

BETREFF: RE

Bristol-Myers Company 345 Park Avenue, New York 10154 U.S.A.

Carbapenem-Zwischenverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und zu deren Weiterverarbeitung

POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7ΘΟ

Μ/25 010 C G-

Die Erfindung betrifft neue Zwischenverbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und zu deren ¥eiterverarbeitung zu einer wichtigen Zwischenverbindung, die bei der Synthese von Thienamycin- und anderen Carbapenem-Antibiotika verwendet wird.

Das antibiotische Thienamycin der Formel

10

-COOH

15

wurde ursprünglich durch Fermentation von Streptomyces cattleya erhalten (siehe US-PS 3 950 357). Thienamycin ist ein außergewöhnlich wirksames Breitbandantibiotikum, das bemerkenswerte Aktivität gegen verschiedene Pseudomonas-Species besitzt. Diese Organismen sind gegenüber ß-Lactam-Antibiotika äußerst resistent.

Aufgrund der außergewöhnlichen biologischen Aktivität von Thienamycin wurde eine große Anzahl von Derivaten hergestellt. Obwohl Versuche unternommen wurden, Derivate zu synthetisieren, bei denen die Hydroxyethylgruppe in der 6-Stellung des Carbapenem-Ringsystems durch verschiedene andere Substituenten ersetzt ist, wird die Hydroxyethylgruppe immer noch als für eine optimale Aktivität bevorzugter Substituent in 6-Stellung angesehen.

Da die Fermentationsverfahren zur Herstellung von Thienamycin und dessen Derivaten unbefriedigend sind, wurden verschiedene Verfahren zur Totalsynthese in der Litera-

• ft *

Μ/25 010

tür beschrieben (vergl.beispielsweise US-PSen 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 und die europäische Patentanmeldung 7973). Obwohl die verschiedenen Herstellungsverfahren unterschiedliche Ausgangsmaterialien einsetzen, verlaufen sie doch über eine gemeinsame Diazo-Zwischenverbindung der Formel

N-H

N.

(I)

worin R₁ eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe darstellt. Eine der am meisten bevorzugten Carboxy1-Schutzgruppen für die Zwischenverbindung I ist die p-Nitrobenzylgruppe, die man nach Bildung des endgültigen Carbapenemproduktes durch katalytische Hydrierung leicht entfernen kann.

Es wurden in letzter Zeit Versuche unternommen, die Zwischenverbindung I aus der leicht zugänglichen Verbindung 6-APA herzustellen (und anschließend Thienamycin und andere Carbapenem-Derivate). Karady et al. berichten beispielsweise in J.Am.Chem.Soc. 103(22): 6765-6767 (1981), ein solches Verfahren, das zu der Diazo-Zwischenverbindung der Formel

OOCH,

34Q8196

M/25 010

führt, worin P für t-Butyldimethylsilyl steht. Bei diesem Verfahren wird das O-geschützte Azetidinon der Formel

OP H

mit einem Enolsilylether von Benzyl-2-diazoacetoacetat der Formel

OSi(CH₃J₃

umgesetzt.

In Tetrahedron Lett., 22(22): 2293-2296 (1982), ist die Herstellung der Diazo-Zwischenverbindung der Formel

DOCH

beschrieben. Dabei wird 4-Acetoxy-3-(1-hydroxyethyl)-2-azetidinon mit Hilfe eines Lewissäure-Katalysators mit dem entsprechenden Silylenolether der Formel

OSi(CH₃)₃

CO₂CH₂

M/25 010 ψ -

alkyIiert.

Yoshida et al. beschreiben in Chem.Pharm.Bull 29(10): 2899-2909 (1981), ein weiteres Herstellungsverfahren zur Überführung der Verbindung 6-APA in das 0-geschützte Azetidinon der Formel

.CH, 10 / ³

OSi-C(CH₃J₃

^CH3

H
_L-« OCOCH₃

Letztere Verbindung kann man nach dem Verfahren, das in der obengenannten Tetrahedron Lett.-Literaturstelle beschrieben ist, in eine Diazo-Zwischenverbindung der Formel I überführen.

Da die Diazo-Zwischenverbindung der Formel I mit einer p-Nitrobenzylester-Schutzgruppe eine bevorzugte Carbapenem-Zwischenverbindung ist, wäre es wünschenswert, ein Verfahren zur Verfügung zu haben, bei dem die leicht zugänglichen Azetidinon-Verbindungen der allgemeinen

Formel

II
worin L eine übliche austretende Gruppe, wie eine Halo-

M/25 010

gen- oder Acetoxygruppe, und P eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe, wie eine Triorganosilylgruppe, bedeuten, in die entsprechende p-Nitrobenzylester-Zwischenverbindung der Formel I überführt werden.

Da die durch Lewissäuren katalysierte Alkylierung von Ketonen mit Silylenolethern in der Literatur beschrieben ist [vergl. z.B. Tetrahedron Lett. 23(22);2295-2296 (1982) und ebenfalls Tetrahedron Lett. 2J>(4):379-382 (1982)], hätte man erwarten können, daß man die gewünschte p-Nitrobenzylester-Zwischenverbindung I oder ein Hydroxy-geschütztes Derivat davon durch mit Lewissäuren katalysierte Alkylierung einer geeigneten Azetidinonverbindung II mit einem Enolsilylether des p-Nitrobenzyl-diazoacetoacetats der Formel

III

-ίο χ

worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander eine C₁_^-Alkylgruppe bedeuten, herstellen kann. Leider kann man jedoch nach diesem bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III nicht vorgehen, wenn man eine p-Nitrobenzyl-Schutzgruppe einsetzt. Daher wird bei dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Enolsilylethern von Diazoacetoacetaten ein Diazoacetoacetatester der Formel

.. .

M/25 010

10 15 20 25

worin EL eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, zu einem Enolsily!etherester

,1

2 ■?
R und R-' jeweils unabhängig voneinander ei-

worin R ,

nen C^_-i!f-Alkylrest bedeuten, silyliert, wobei man ein Triorganosilylhalogenid-Silylierungsmittel einsetzt und in Gegenwart einer starken Base arbeitet; d.h. man arbeitet beispielsweise mit Trimethylchlorsilan unter Verwendung einer Lithiumbase, wie Lithiumhexamethyldisilazid. Setzt man den p-Nitrobenzylester in diesem bekannten Silylierungsverfahren ein, dann ist die für die Enolatbildung erforderliche starke Base wegen der hochreaktiven Methylengruppe mit dem p-Nitrobenzylester

30

35

* a ν »

M/25 010

inkompatibel. Bei der- Verwendung schwächerer organischer Basen, wie Trialkylaminen, mit dem Triorganosilylhalogenid-Silylierungsmittel erhält man jedoch nicht den gewünschten Enolsilylether.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines SiIyIierungsverfahrens zur Herstellung des p-Nitrobenzylsilylenolethers der allgemeinen Formel III

CO₂CH₂

III

12 ^5

worin R , R und R^ jeweils unabhängig voneinander eine C^ λ-Alkylgruppe bedeuten, aus der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV

CO₂CH₂

Die erfolgreiche Herstellung der Zwischenverbindung III würde dann die Herstellung der wichtigen Carbapenem-Zwischenverbindung der Formel Ia

M/25 010

OH

A.

A-N-H C/ N

Ia

oder eines Hydroxy-geechützten Derivat davon ermöglichen, indem man eine Zwischenverbindung der Formel III mit einem geeigneten, O-geschützten Azetidinon der allgemeinen Formel II

OP

II

worin P Tand L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Hydroxy-Schutzgruppe entfernt.

Gegenstand der Erfindung sind neue Carbapenem-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III

CO₂CH₂

(in)

<ü V « W <-*

M/25 010

Sr

12 3
worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander einen ^c-i λ-Alkylrest bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IV

(IV)

mit einem Silyltriflat der allgemeinen Formel V

R¹
R²-Si-0S0₂CF₃

(V)

worin R₁R und R^ jeweils unabhängig voneinander einen C₁ ^-Alkylrest bedeuten, in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base umsetzt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel Ib

(Ib)

.»^:3Τθ8196

Μ/25 010

.45-

worin R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

««L

(II)

worin R eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe und L eine übliche austretende Gruppe, wie eine Acetoxy-, Propionyloxy-, t-Butyryloxy- oder Chlor-Gruppe, bedeuten, in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators mit einem Silylenolether der allgemeinen Formel III

CO₂CH₂

(IH)

worin R , R und R^ jeweils unabhängig voneinander einen C_{1 -Zf}-Alkylrest bedeuten, umsetzt.

Es wurde überraschend gefunden, daß man die p-Nitrobenzyl-diazoacetoacetat-Zwischenverbindung der Formel IV 30

CO₂CH₂

(IV)

M/25 010

erfolgreich in die entsprechende Enolsilylether-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III

(III)

// V ^^ CO₂CH₂-^ ^ V-NO₂

worin R , R und R-⁷ jeweils unabhängig voneinander eine C_{1 -/f}-Alkylgruppe bedeuten, überführen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Triorganosilyltriflat-Silylierungsmittel der allgemeinen Formel V

R²

R²^i-OSO-CF, (V)

β ^{2 3}

12 3

worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base umsetzt. Der Ersatz des bekannten Sllylchlorids durch das Silyltriflat-Silylierungsmittel ermöglicht es, daß man anstelle der bekannten starken Basen eine organische Base, wie ein Trialkylamin, z.B. Tri-(C, ^-alkylamin, einsetzen kann. Dadurch wird die Herstellung der gewünschten Silylenolether-Zwischenverbindung III in hoher Ausbeute ermöglicht, obwohl in der p-Nitrobenzyleinheit die hochreaktive Methylengruppe vorhanden ist.

Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV mit dem Triorganosilyltriflat-Silylierungsmittel führt man in

M/25 010

einem inerten, organischen Lösungsmittel durch, z.B. in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Dirnethoxyethan, Diethylether oder Chloroform; man arbeitet bei einer Temperatur von etwa -40° bis etwa +30⁰C. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 0 bis 5°C durch.

Die Triorganosilyltriflat-Verbindung kann jedes Trialkylsilyltrifluormethylsulfonat sein. Vorzugsweise verwendet man jedoch eine im Handel erhältliche Verbindung, z.B. Trimethylsilyl-trifluormethylsulfonat oder tert.-Butyldimethylsilyl-trifluormethylsulfonat. Das insbesondere bevorzugte Silylierungsmittel ist tert.-Butyldimethylsilyl-trif luo rme thylsulf onat.

Als geeignete organische Aminbasen, die zusammen mit dem Triorganosilyltriflat-Silylierungsmittel verwendet werden können, kann man nennen: Diisopropylethylamin, DBU (i,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), DBN (1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und insbesondere TrI-(C₁^)-alkylamine (z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Tripropylamin)·

Im allgemeinen setzt man die organische Base, das Triorganosilyltriflat und die Zwischenverbindung IV in etwa äquimolaren Mengen ein, wobei die Base in geringem Überschuß vorliegt. Das besonders bevorzugte molare Verhältnis Zwischenverbindung IV:Triorganosilyltriflat: Base beträgt etwa 1:1,2:1,4.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man die gewünschten Silylenolether-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III in hohen Ausbeuten.

M/25 010
1

Insbesondere bevorzugte, neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III sind solche, die Trimethylsilyl-5 oder tert.-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppen aufweisen.

Gegenstand der Erfindung jst ferner die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäß hergestellten Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III zu der bekannten Diazo-Zwischenverbindung Ia. Man setzt dazu eine Zwischenverbinduhg III mit einem geeigneten, O-geschützten Azetidinon der Formel II in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, wie Zinkchlorid, Zinkjodid, Zinkbromid, Titantetrachlorid, Magnesiumbromid, Bortriflüorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-Chlorid oder Eisen(lll)-chlorid, um. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylen-Chlorid und der bevorzugte Katalysator ist Zinkchlorid.

Die Azetidinon-Verbindungen der Formel II sind, bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Hydroxyalkylgruppe dieser Verbindüngen ist durch übliche Hydroxy-Schutzgruppen geschützt. Obwohl die speziell verwendete Schutzgruppe nicht kritisch ist und aus einer großen Zahl solcher bekannten Verbindungen ausgewählt sein kann, verwendet man vorzugsweise eine Triorganosily!-Schutzgruppe_f wie eine Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldiraethylsilyl-Gruppep da man diese Gruppen leicht durch Behandlung mit methanolischer HCl oder mit Fluoridionen (z.B. Tetra-nbutylammoniumfluo rid/Tetrahydrofuran) entfernen kann. Als geeignete Hydroxy-Schutzgruppen kann man weiterhin nennen: p-Nitrobenzyloxycarbonyl, das man durch kataly-

J A-Uö I at)

-Λ* A !r:'UO'O"^:t

M/25 010 f*T

tische Hydrierung entfernen kann, Allyloxycarbonyl, das man durch Pd(PtfL)f-katalysierte Reaktion entfernen kann, und 2-Trih.aloethoxycarbonyl (-CO₂CH₂CX^, wobei X = Cl oder Br), das man durch Behandlung mit Zn-Essigsäure in Methanol entfernen kann. Die austretende Gruppe L kann jede übliche austretende Gruppe sein, z.B. ein Halogenatom (z.B. Chloratom) oder eine Acyloxygruppe (z.B. eine Acetoxy-jPropionyloxy- oder t-Butyryloxygruppe). Vorzugsweise setzt man jedoch eine Acetoxygruppe ein. Im allgemeinen ist es bevorzugt, einen Überschuß des Silylenolethers III zu dem Azetidinon II zuzugeben.

Nach der Alkylierung zur Bildung der Hydroxy-geschützten Diazo-Zwischenverbindung kann man die Schutzgruppe anschließend nach bekannten Verfahren entfernen, wobei man die gewünschte Zwischenverbindung Ia erhält. Insbesondere bevorzugt sind dabei die obengenannten Triorganosilyl-Schutzgruppen, da man sie ohne Zerstörung des übrigen Molekülteils leicht entfernen kann.

Die Diazo-Zwischenverbindung der Formel Ia kann man nach bekannten Verfahren in das Thienamycin oder in verschiedene andere Carbapenem-Derivate mit nützlicher antibakterieller Wirksamkeit überführen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

M/25 010 1

Beispiel 1

Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyl-5 oxy-3-butenoat

A. p-Nitrobenzyl-acetoacetat

CO₂Et + HOCH₂-" — ^TO1UO1

O₂PNB

Eine Mischung von 140 g (1,08 Mol) Ethylacetoacetat und 153 g (1,00 Mol) ρ-Nitro benzylalkohol (vor der Verwendung mit Diethylether gewaschen) in 1 1 Toluol destilliert man langsam und sammelt 900 ml des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 15 h. Nach Kühlen entfernt man unlösliches Material durch Filtrieren über Gelite, wäscht es mit Toluol und verdampft im Vakuum, -wobei man 280 g eines Rohöls erhält. Dieses Öl kristallisiert man bei 5°C in 280 ml Diethylether, wobei man 181,55 g (0,766 Mol; 76,6% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhältι Fp. 40 bis 42⁰C.

IR (Film)J _v: 1740 (Ester), 1715 (C=O), 1515 und 1345 (NO₂) cm~¹

¹H-NMR (CDCl₃) S ϊ 1,98 (s, Verunreinigung), 2,32 (3H, s, CH₃), 3,62 (2H, s, -COCH₂CO₂R), 5,08 (s, Verunreinigung), 5,28 (2H, s, -CO₂CH₂Ar), 7,53 (2H, d, J=9 Hz, ArH-Gruppen) und 8,23 ppm (2H, d, J=9 Hz, ArH-Gruppen)

34U8 Ί

M/25 010

Rf = 0,45 (Diethylether).

Eine analytische Probe erhielt man durch Umkristall!sation aus Toluol-Hexanen: Fp. 47 bis 49°C

Analyse: für C₁₁H₁₁NO₅

berechnet: C 55,70% H 4,67% N 5,91% gefunden : 55,59 4,62 5,85.

10

B. p-Nitrobenzyl-2-diazo-5-ketobutenoat

TsN₃

CO₂PNB

Zu einer Lösung von 134,6 g (0,568 Mol) p-Nitrobenzylacetoacetat und 79,0 ml (0,568 Mol) Triethylamin in 340 ml CH₇₅CN gibt man während 15 min unter Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 5⁰C 130 g (0,639 Mol) p-Toluolsulfonylazid (97% rein), wobei während dieser Zeit die Titelverbindung präzipitiert. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Die Mischung kühlt man dann 30 min in einem Eisbad und filtriert das Präzipitat ab, das man mit 75 ml kaltem CH₃CN und dann mit 200 ml kaltem Diethylether wäscht. Dann trocknet man und erhält 135,06 g (0,514 Mol) der Titelverbindung (90,4% Ausbeute) als schwach gelbes

30 Pulver.

¹H-NMR (CDCl₃) 6 : 2,50 (3H, s, -CH₃), 5,38 (2H, s,

-CO₂CH₂Ar), 7,53 (2H, d, J=9 Hz, aromatische H) und 8,27 ppm (2H, d, J=9 Hz, aromatische H)

35

M/25 010

IR (CH₂Cl₂) v?_max: 2130 (N₂), 1720 (Ester), 1655 (C=O),

1520 und 1350 cm"¹ (NO₂)
Rf =0,65 (Ethylacetat).

C. p-Nitrobenzvl-2-diazo-3--trimethvlsilyloxy-3""butenoat

OSiMe,
O H 3

°^Tf

Triethylamin·
^N2

Zu einer Suspension von 236 mg (1 mMol) p-Nitrobenzyla-diazoacetoacetat und 0,15 ml (1,08 mMol) Triethylamin in 2 ml CH₂Cl₂ gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 5⁰C 0,22 ml Trimethylsilyl-trifluormethylsulfonat und rührt die Mischung 30 min. Zu dieser klaren, gelben Lösung gibt man 30 ml trockenes Hexan und rührt die Reaktionsmischung 10 min. Nach Entfernung der öligen Ablagerung engt man die Hexanlösung im Vakuum ein, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man erneut in
50 ml trockenem Hexan löst. Das unlösliche Material filtriert man über Gelite und engt das Filtrat im Vakuum
ein, wobei man 277 mg (0,90 mMol; Ausbeute 90%) der
Titelverbindung als gelbe Kristalle erhält.

IR (Film) ^_max: 2100 (N₂), 1705 (Ester), 1520 und
1345 cm"¹ (NO₂)

¹H-NMR (CDCl₃)^i 0,27 (9H, s, -SiMe₃), 4,23 (1H, d,
J=2 Hz, Vinylproton), 4,93 (1H, s, J=2 Hz,
Vinylproton), 5,32 (2H, s, -CO₂CH₂Ar), 7,48 (2H, d, J=9 Hz, aromatische Protonen) und 8,23 ppm
(2H, d, J=9 Hz, aromatische Protonen).

J 4Ub I yb

Μ/25 010 1

Beispiel 2

Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-tert.-butyldime thyls i Iy loxy-3 -buteno at -

Zu einer Suspension von 26,30 g (0,10 Mol) p-Nitrobenzyl-ct-diazoacetoacetat und 14,57 g (20,00 ml; 0,14 Mol) Triethylamin in 200 ml trockenem Methylenchlorid gibt man bei 2⁰C während eines Zeitraums von 30 min unter Stickstoffatmosphäre 31,72 g (27,50 ml; 0,12 Mol) tert.-Butyldimethylsilyl-trifluormethylsulfonat, rührt die Mischung dann 1 h bei 2⁰C, verdünnt die klare, orangefarbene Lösung mit 50 ml Methylenchlorid, wäscht sie mit 3 x 200 ml Wasser und dann mit 100 ml Kochsalzlösung, trocknet (Na2S0^) und engt ein, wobei man 37,40 g (0,099 Mol; Ausbeute 99%) der Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.

25

¹H-NMR(CDCl₃, EM-36OA, 60MHz)i: 0,26 (6H, s, Si(CH₃J₂), 0,96 (9H, s, SiC(CH₃)₃), 4,25 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H), 4,97 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H), 5,32 (2H, s, -CO₂CH₂Ar), 7,48 (2H, d, J=9,0 Hz, ArH-Gruppen) und 8,22 ppm (2H, d, J=9,0 Hz, ArH-Gruppen) IR (FiIm)O_n, : 2090 (N₉, 1694 (Ester), I6OO (C=C) und 1344 cm"¹ (NO₂).

M/25 010

Beispiel 3

Herstellung von (3S,4R)-3-[(iR)-Hydroxyethyi;J-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-a2etidin-

2-on

10 15

OSi 4-

1 I I

I osi

OCOCH.

ZnCl.

20 25 30

35

CO₂P-NB

Zu einer Suspension von 34 mg (0,25 mMol) wasserfreiem Zinkchlorid in 2 ml Methylenchloridt gibt man unter Stickstoff eine Lösung von 144 mg (0,5 mOl) (1'R,3R,4R)· 3-(1'-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxyazetidin-2-on) in 4 ml Methylenchlorid und anschließend 350 mg (0,93 mMol) festes 4-Nitrobenzyl-2-diazo-3-tert,-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat, rührt die Mischung 4,5 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur, verdünnt die Mischung mit 50 ml Ethylacetat, wäscht mit 2 χ 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 30 ml Kochsalzlösung, trocknet (Na₂SO^) und engt ein, wobei man einen rohen, öligen, gelben Feststoff erhält, den man säulenchromatographisch reinigt [30 g SiO₂, eluiert

ο η· υ υ ι

M/25 010

mit Methylenchlorid/Ethylacetat (4:1)], wobei man 198 mg (0,405 mMol; 81% Ausbeute) der Titelverbindung als Öl erhält, das mit einer nach einem bekannten Verfahren hergestellten Probe identisch ist (TLC, ¹H-NMR).

Beispiel 4

Herstellung von (3S,4R)-3-[(1R)-Hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on

CO₂PNB

IN.HCl/Methanol

CO₂PNB

Zu einer Lösung von 72 mg (0,15 mMol) (3S,4R)-3-[(1R)-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl- oxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on in 1,0 ml Methanol gibt man 0,2 ml 1N wäßrige HCl und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtehromatographie (TLC) (Ethylacetat), daß die Umsetzung vollständig ist. Während dieser Zeit fällt die Titelverbindung aus. Diese filtriert man ab und spült sie mit kaltem CH^OH/^O (9:1) und dann mit kaltem Diethylether, wobei man 43 mg (0,11 mMol; Ausbeute 7390) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält. Die Titelverbindung erhält man in ähnlicher Weise

M/25 010

aus (3S,4R)-3-[(1R)-[(2,4-Tri-tert.-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on.

Beispiel 5

Herstellung von (3S,4R)-3-[(iR)-[(2,4,6-Tri-tert.-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)-oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl1»azetidin-2-on

OSi-4-I I

O₂PNB

ZnCl.

CO₂PNB

Die Titelverbindung stellt man in 84%iger Ausbeute aus (3R,4R und 4S)-4-Acetoxy-2-[(1R)-[(2,4,6-tri-tert.-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl]-2-azetidinon nach dem oben für das entsprechende t-Butyldimethylsilyl-Derivat beschriebenen Verfahren her.

¹H-NMR

₃ 80MHz)<f : 0,26 (3H, s, SiMe), 0,40 (3H, s, SiMe), 1,27 (9H, s, t-Bu), 1,41 (18H, s, (t-Bu)₂), 2,92 (1H, dd, J_3-1=4,7 Hz, J₃.₄=2,5 Hz, 3-H), 2,97 (1H, dd, J_gem=17,6 Hz, ^«^₄=9,6 Hz, 1"-H_b), 3,40 (1H, dd, J_gem=17,6 Hz,

3,5 Hz, 1"-H_a), 3,98-4,24 (1H, m, 4-H),^a4,32-4,57 (1H, br.s, NH), 7,22 (2H, s, ArH des Ethers),7,52 (2H, d, J=8,7 Hz, ArH desEsters) und 8,25 ppm(2H, d, J=8,7 Hz, ArH des Esters)

IR (rein) V⁷ _m·. 3300 (br., NH), 2137 (-Np), 1755 (ß^Lactarn), 1720 (Ester), 1651 (C=O),,, 1523 und 1345 cm"¹ (NO₂).

Claims

M/25 010

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

worin

R¹, R² und R^ jeweils unabhängig voneinander

einen C_-. ^-Alkylrest bedeuten

2.

Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

OSi(CH₃J₃

CO₂CH₂

25 3-

Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel: CH-,

OSi-C(CH₃)₃

CH.

CO^C

2^CH2

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3_t dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:

M/25 010

(IV)

mit einem Silyltriflat der allgemeinen Formel V: R¹
R²-Si-0S0oCF,

12

worin R , R und

(V)

die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -40° bis etwa+30°C durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische' Base ein C^_^- Trialkylamin und als Lösungsmittel Methylenchlorid einsetzt.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel .:

M/25 010

worin R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OJT

(II)

worin

len,

L eine übliche austretende Gruppe und

λ ι
R eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe darstel-

in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators mit einem Enolsilylether der allgemeinen Formel III

CO₂CH₂

(III)

worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander eine C, ^-Alkylgruppe bedeuten, umsetzt und gewünschtenfalls die Hydroxy-Schutzgruppe entfernt, um die entsprechende Hydroxyethyl-Zwischenverbindung zu erhalten.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die austretende Gruppe L für

Μ/25 010

0-CCH

steht.

9. Verfahren nach Anspruch 7,oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis säure-Katalysator ZnCl₂ einsetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 Ms 9> dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid einsetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxy-Schutzgruppe eine tert.-Butyldimethylsilyl-, TrimethylsiIyI- oder (2,4,6-Tri-tert.-butylphenoxy)-dimethylsilyl-Gruppe einsetzt.