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DE3249491T1 - Immobilisiertes Pepsin zur Verwendung beim Entfernen von Immunkomplex aus dem Blut und eine Verfahren zur Entfernung von Immunkomplex aus dem Blut unter Verwendung des immobilisierten Pepsins - Google Patents

Immobilisiertes Pepsin zur Verwendung beim Entfernen von Immunkomplex aus dem Blut und eine Verfahren zur Entfernung von Immunkomplex aus dem Blut unter Verwendung des immobilisierten Pepsins

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Publication number
DE3249491T1
DE3249491T1 DE19823249491 DE3249491T DE3249491T1 DE 3249491 T1 DE3249491 T1 DE 3249491T1 DE 19823249491 DE19823249491 DE 19823249491 DE 3249491 T DE3249491 T DE 3249491T DE 3249491 T1 DE3249491 T1 DE 3249491T1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pepsin
immune complex
blood
plasma
immobilized
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19823249491
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Yokohama Kanagawa Kosuzume
Ei Tokyo Mochida
Haruo Funabashi Chiba Ohnishi
Yasuo Kawaguchi Saitama Suzuki
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo filed Critical Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo
Publication of DE3249491T1 publication Critical patent/DE3249491T1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Description

39 380 m/fg
Immobilisiertes Pepsin zur Verwendung beim Entfernen von Immunkomplex aus dem Blut und ein Verfahren zur Entfernung von Immunkomplex aus dem Blut unter Verwendung des Immobilisierten Pepsins
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft immobilisiertes Pepsin zur Verwendung beim Entfernen von Immunkomplex aus dem-Blut und ein Verfahren zur Entfernung· von Immunkomplex aus- dem Blut unter Verwendung des immobilisierten Pepsins.
Stand der Technik
Autoiramunstörungen oder Immunkomplex-Erkrankungen, wie sie typischerweise rheumatoide Arthritis, systemischer Lupas erythematosis (SLE), und Lupus nephritis darstellen, sind entsprechend den Bezeichnungen Störungen, die durch Komplexe verschiedener Antigene und Antikörper, nämlich Immunkomplexe verursacht werden. Die Mechanismen der Immunkomplex-Erkrankungen sind so kompliziert, dass viele Punkte noch der Klärung bedürfen; es wird jedoch angenomm(in, dass die Erkrankungen im allgemeinen wie folgt verlaufen:
Wenn Gewebe durch Bakterien- oder Vireninfektion geschädigt werden, so bilden sich Antikörper gegen die neugebildeten Autoantigene oder, durch Viren infizierte Zellen, und die An-
20' tikörper reagieren mit den entsprechenden Antigenen unter Bildung von Immunkomplexen. Da diese Immunkomplexe das Komplementsystem und die Plättchen aktivieren, werden vasoaktive Substanzen, wie Histamin und Serotonin freigesetzt und die Permeabilität der Blutgefässe ist erhöht. Daraufhin dringen
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die Immunkomplexe des Kreislaufes in die Gefässwand, deren Permeabilität erhöht ist, ein und sezten sich entlang der Basalmembran ab. Polymorphonukleare Leucocyten sammeln sich
an den Stellen, an denen sich die Immumkomplexe angelagert haben,an, was auf die Leucocyten-chemotaktischen Faktoren zurückzuführen ist, die durch Reaktion des Komplements auf den abgelagerten Immunkomplexe gebildet worden sind. Die polymorphonuklearen Leucocyten, die mit den Immunkomplexen reagieren, setzen verschiedene gewebeschädigende Substanzen frei, wie Cathepsine D und E, Kollagenase, Elastase und Permeabilitätsfaktoren; diese Substanzen schädigen schliesslich das Gewebe. Bei Patienten mit Immunkomplex-Erkrankungen, wie SLE, sind die Gehalte an Komplement im Serum im allgemeinen niedrig und der Schweregrad des Krankheitszu-
'5. Standes korreliert eng mit der Abnahme der Komplementniveaus. Es wird angenommen, dass diese Abnahme auf einen nennenswerten Verbrauch an Komplement am Ort der Reaktion zwischen Antigenen und Antikörpern zurückzuführen ist, welche z.B. in den Niereri und Blutgefässen stattfindet. Ausserdem stehen die Immunkomplexe auch in Beziehung zu Blutkoagulierungssystemen, und es wird angenommen, dass die Immunkomplexe über diverse Mechanismen zu ernsthaften Symptomen führen, z.B. durch Beschleunigung fibrinoider Ablagerung auf den geschädigten Geweben.
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Zur Behandlung dieser Immunkomplex-Erkrankungen bedient man sich gegenwärtig der Physiotherapie und der Plasma-Ersatz- \ Therapie zusätzlich zur medizinischen Behandlung mit steroiden, iiruxtun-suppressiven Agentien, entzündungshemmenden Agentien und dergleichen. Die Plasma-Ersatz-Therapie stellt insbesondere eine der zuverlässigsten Behandlungsmethoden zur Entfernung von Immunkomplex, einem pathogenen Faktor, dar; die Vorteile dieser Methode werden jedoch aufgrund der Schwierigkeit zur Sicherung der Lieferung von Plasma,- welches für den Plasmaersatz erforderlich ist, nicht in ausreichendem Masse genutzt.
-Λ
Beschreibung der Erfindung
Die Erfinder haben zahlreiche intensive Untersuchungen zur Wirkung einer Behandlungsmethode, die über die gleiche Effizienz wie·die Plasma-Ersatz-Therapie verfügt, jedoch kein Plasma zu dessen Austausch erfordert, durchgeführt. Als Ergebnis haben sie gefunden, dass Pepsin v.nd ein pepsinähnliches Enzym, welches in Leucocyten enthalten ist, spezifisch Immunkomplexe im neutralen pH-Bereich zersetzen, ohne normale Plasmaproteine zu beeinflussen. Auf de:r Basis dieser Erkenntnis ist ihnen eine Erfindung gelungen, die ein Behandlungsagens für Immunkomplex-Erkrankungen hietrifft, welches dieses Enzym als einen wirksamen Bestandteil enthält, das in der japanischen Patentanmeldung Nr. 18429/1981 (PCT/ JP82/00037) beschrieben ist. Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbesserung der vorhergehenden Erfinduncf dar und stellt ein Verfahren zur Entfernung von Immunkomplex ohne Schädigung der inhärenten Funktionen von Plasmaproteinen zur Verfügung. Dieses Verahren umfasst die Behandlung des Plasmas eines Patienten, der an Immunkomplex-Erkrankung leidet, mit immobilisiertem Pepsin. Die Erfindung stellt auch das immobilisierte Pepsin zur Verwendung in diesem Verfahren ;:ur Verfügung.
Da das Hauptziel der Plasma-Ersatz-Therapie darin liegt, nicht-dialysierbare pathogene Substanzen aus dem Plasma eines Patienten zu.entfernen, insbesondere Immunkomplex, kann die Behandlung des Plasmas eines Patienten mit den vorstehenden immobilisierten Pepsin dieselbe Wirkung haben, wie ein Plasmaersatz, jedoch ohne das Plasma ersetzen zu müssen. Wenn man z.B. das Plasma von einem Patienten nit einer
Immunkomplex-Erkrankung einer extrakorporalen Zirkulation unterwirft, indem man das Plasma durch eine mit dem vorstehend genannten immobilisierten Pepsin gefüllte Säule führt, so wird nur der Immunkomplex aus dem Plasma entfernt, ohne 35
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andere Plasmaproteine nachteilig zu beeinflussen. Da ausserdem das vorliegende Verfahren nicht die Anwendung von Ersatzplasma (vom Patienten oder einer anderen Person) erforderlich macht, braucht das Auftreten von Nebeneffekten, wie z.B. Serumhepatitis oäer eine Gegenreaktion aufgrund von Unverträglichkeit des Blutes, nicht berücksichtigt zu werden.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Pepsin stellt ein bekanntes Enzym dar (Journal of Clinical Investigations, Band 27, S. 818, 1948); das immobilisierte Pepsin gemäss der Erfindung kann erhalten werden durch Reinigen von Pepsinogen, welches im Magen, Blut, Urin, etc. verschiedener Tiere enthalten ist, mit Hilfe einer geeigneten Methode, und Fixieren de^s gereinigten Pepsinogens auf einen geeigneten Träger, gefolgt von einer Aktivierung des immobilisierten Pepsinogens durch eine Säurebehandlung. Als Pepsin, das zur Herstellung von immobilisiertem Pepsin gemäss der Erfindung verwendet wird, eignet sich bevorzugt ein vom Menschen stammendes Pepsin, da dies am sichersten und auch am wirksamsten ist; es kann jedoch auch Pepsin, welches von Tieren und nicht vom Menschen -stammt, verwendet werden. Als Träger zur Immobilisierung eignen sich bevorzugt Träger, die eine geringe Protein-Adsorptions-Kapazität besitzen, wie Sepharose, Agarose, Glasperlen, etc.. Am meisten wird es bevorzugt, ein Pepsin zu verwenden, das an der Innenoberfläche der Filtermembran eines künstlichen Dialysegerätes immobilisiert ist, oder alternativ wird ein Rohr oder Schlauch, wie z.B. ein Nylonschlauch, als Träger verwendet, an welchen Pepsin direkt fixiert werden kann. Zur Immobilisierung kann man sich bekannter Methoden bedienen. Es kann auch ein immobilisiertes Enzym verwendet werden, welches ein pepsinähnliches Enzym, das auf einem geeigneten Träger fixiert ist, umfasst, wobei das gereinigte pepsinähnliche Enzym erhalten wird, indem man eine Uberstandsflüssigkeit von homogenisierten Leucocyten eines Säugers durch eine
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DEAE-Celluloseüäule leitet, welche mit 0,1 M Acetatpuffer (pH 5,3) equilibriert ist, um das pepsinähnliche Enzym auf der Säule zu adsorbieren, das Enzym mit dem gleichen Puffer, welcher 0,5 M Natriumchlorid enthält, eluiert, und das Eluat einer Gelchromatografie auf Sephadex G-100, gequollen in 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung, unterwirft.
Nach der Methode von Seijffers et al (American Journal of "0 Physiology, Band 206, S. 1106, 1964) kann das immobilisierte Enzym z.B. hergestellt werden, indem man menschlichen Urin durch eine DEAE-Cellulosesäure, equilibriert mit 0,1 M Acet.atpuffer (pH 5,3) leitet, um das Pepsinogen auf der Säule zu adsorbieren, dann das Pepsinogen mit dem gleichen Puffer, '5 welcher 0,3 M Natriumchlorid enthält, eluiert, das Eluat konzentriert, das Konzentrat im weiteren mittels Gelchromatograf ie unter Verwendung von Sephadex G-100, gequollen in 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung, reinigt und das gereinigte Produkt an Sepharose mittels Cyanogenbromid koppelt, wobei immobilisiertes Pepsinogen erhalten wird, anschliessend das Pepsinogen unter sauren Bedingungen aktiviert.
Bei. der Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung empfiehlt es sich, eine sogenannte extrakorporale Zirkulation anzuwenden, wobei das Blut eines Patienten, welcher an Immunkomplex-Erkrankung leidet, zu einem extrakorporalen Kreislauf geführt wird, und entweder das gesamte Blut mit dem vorstehenden immobilisierten Pepsin behandelt wird, oder nur das Plasma, welches durch einen Plasmaseparator von dem Blut getrennt worden ist, mit dem vorstehenden immobilisierten Pepsin behandelt und dann das Plasma wieder mit den abgetrennten Blutzellkomponenten kombiniert und das auf diese Weise behandelte Blut wieder in den Körper zurückführt. Die Behandlung mit dem immobilisierten Pepsin wird vorzugsweise entweder durch Perfundieren des Plasmas, welches in einem
Plasmaseparator abcetrennt worden ist, durch eine mit Pepsin gefüllte Säule durchgeführt, wobei das Pepsin an Sepharoseteilchen oder dergleichen fixiert worden ist, oder durch Perfundieren von Blut
bzw. Rohr, welcher
oder Plasma durch einen hohlen Schlauch das immobilisierte Pepsin auf dessen ΐη-
nenoberflache trägt; die Behandlung ist jedoch nicht auf diese Methoden limitiert.
Zur extrakorporalen Zirkulation des Blutes ist es geeignet, ein Gerät zu verwenden, welches eine Pumpe zum Herausführen des Blutes, einen Plasmaseparator zur Abtrennung von Plasma vcn den Blutzellen und ein Kontrollgerät zur Steuerung dieser Einrichtungen umfasst. Als ein derartiges Gerät kahn ein künstliches Leber-Hilfs-Gerät vom abgetrennten Plasma-Perfusions-Typ verwendet werden (Noboru Inoue: Chiryogaka (Therapeutics), Band 5, S. 477, 1980). Bei diesem Verfahren werden im allgemeinen 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, des immobilisierten Pepsins in geeigneter Weise für 100 ml Blut eingesetzt; die Menge an immobilisiertem Pepsin kann jedoch in geeigneter Weise je nach dem Gehalt an Immunkomplex variiert werden. Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher beschrieben.
Am meisten bevorzugtes Ausführungsbeispiel gemäss der Erfindung -
Beispiel 1
Destilliertes Wasser wurde zu 150 ml Sepharose 4B bis auf 300 ml des Gemisches zugegeben; das resultierende Gemisch wurde auf pH 11,0 mit 6 N Natriumhydroxidlösung eingestellt. Zu dem Gemisch wurden dann 300 ml 2,5 %iges Cyanogenbromid zugegeben und der pH des Gemisches 30 Minuten lang zwischen 11,0 und 11,5 gehalten, wobei die Temperatur auf 16°C gehalten wurde. Die Sepharose wurde mit destilliertem Wasser und mit
-Z-
0,1 M Natriumbicarbonatlösung gewaschen, wobei beide vorher auf 50C abgekühlt worden waren, um das Cyanogenbromid zu entfernen. Die Sepharose wurde dann in 300 ml der gleichen Lösung suspendiert. Zu 300 ml der Suspension wurden 100 mg menschliches, aus dem Harn stammendes Pepsinogen zugegeben und das Gemisch unter leichtem Rühren bei 5°C 16h lang umgesetzt, "im immobilisiertes Pepsinogen herzustellen. Das immobilisierte Pepsinogen wurde dann bei pH 2,0 10 Minuten lang aktiviert, um dieses zu immobilisiertem Pepsin umzuwandeln (Pepsin 1 mg/ml Harz), wobei 100 ml desselben in eine Glassäule (4x8 cm) gefüllt wurden.
Heparinisiertes Plasma (100 ml) von Patienten mit rheumatoider Arthritis und Patienten mit systemischem Lupus erythematosus, die nachweislich Immunkomplexe in ihrem Blut aufwiesen, wurde durch eine Säule mit immobilisiertem Pepsin, die vorher auf eine Temperatur von 370C aufgewärmt worden war, mit einer Geschwindigkeit von 30 ml/h geführt. Indem human-IgG-Aggregate als eine Standardsubstanz verwendet wurden, wurden die Immunkomplexmengen im Plasma vor und nach der Behandlung durch hämolytische Reaktion von Schaf-Erythrocyten unter Verwendung von Meerschweinchen-Komplementen, nach der Methode von Fust et al (Atherosclerosis, Band 29, S. 181, 1978) bestimmt; andererseits wurden die Mengen an Albumin und Gamma-Globulin im Plasma vor und nach der Behandlung durch Elektrophorese unter Verwendnung'einer Celluloseacetatmembran bestimmt (Ikagaku-jikken Koza (Vorlesungen über Experimente in medizinischer Chemie), Band 5, S. 201, 1973). Tabellen 1 und 2 geben die jeweiligen Resultate wieder.
Nach Leiten des Plasmas durch eine Sau!ρ mit immobilisiertem Pepsin nehm der. Gehalt an Immunkomplex in beiden . ·· Erkrankungsfallen ab, wohingegen die normalen Plasmaproteine keinen Änderungen unterlagen.
Tabelle 1
Erkrankung
Nr. des Plasmas
(μζ/ml)
Vor der Behandlung
Nach der Behandlung
Rheuma toi de Lupus Nr. ( 1 ies Vor 184 2 3 4. 3 Vor γ-Globu der 8 un't er 1 er 63 >8
Arthritis e r y t h ema t ο s u s 2 Plasmas 125 9 4, 9 (g/d Behandlung un t er 50 ,0
3 134 0 5 ,o "- o, 2 50 ,2
Systemischer 403 8 4, 8 1 3 I1 23 3
1 253 0 5 ,0 1, ,3 unt 7 Ii 3
2 196 I 5 ,1 1 I 50 2
5
Erkrankung 3 Tabelle 1 lin Nach
2 1 I 1)
3 2 Al bumin
3 (g/dl)
Rheuma toi de
Ar thr i t i s
der Nacl der
Systemischer Behandlung
Lupus ery 0
thema t OSU S 1
1
ι der 1
Behandlung Behandlung 1
1
4,
4,
5,
4,
5
5;
Beispiel 2
In 10 ml Wasser wurden 500 mg aminopropy] ierte Glaskügelchen suspendiert und die Suspension auf pH 10 mit einer wässrigen 5 N Natriumhydroxidlösung eingestellt. Zu der Suspension wurden 15 ml Tetrahydrofuranlösung, welche 1,5 g Cyanögenbromid enthielt, gegeben und das Gemisch über einen Zeitraum von 10 Minuten auf pH 10 gehalten, wobei wässrige 5 N Natriumhydroxidlösung in geeigneten Abständen zugegeben wurde. Die Glaskügelchen wurden durch Filtration gesammelt und mit 0,1 M Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die auf diese Weise behandelten Glaskügelchen bzw. Glasperlen wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 25 ml 0,1 M wässrige Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Methanol suspendier^, wobei das Lösungsmittelgemisch 3 Mol Methyl-11-aminoundecanoat-hydrochlorid enthielt, und die Suspension wurde über Nacht bei 4°C rea1-gieren gelassen, während der pH auf 9 gehalten wurde. Die Glaskügelchen wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und in 20 ml absolutem Methanol suspendiert. Zu der Suspension wurde 1 ml Hydrazinhydrat zugegeben und das Gemisch 3 h lang gerührt. Die Glaskügelchen wurden mit Methanol, 0,1 N Salzsäure und Wasser, in der genannten Reihenfolge, gewaschen. Dann wurden die Kügelchen in 20 ml 1 N Salzsäure suspendiert. Zu der Suspension wurden 280 mg Natriumnitrit zugegeben und das Gemisch 20 Min. lang bei O0C unter Rühren umgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wurden die Glaskugeln, die mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen wurden, in 20 ml 0,1 M wässrigerNatriumbicarbonatlösung (pH 8) suspendiert. Schweinepepsinogen (50 mg) wurde zugegeben und in der Suspension aufgelöst, und äzs Gemisch wurde über Nacht bei 4°C unter Rühren umgesetzt. Das auf diese Weise erhaltene immobilisierte Pepsinogen wurde bei pH 2 durch zehnminütiges Erwärmen aktiviert und in immobilisiertes Pepsin umgewandelt, welches in 10 ml
yS -
249 491
0,15 M physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und in eine Glassäule (1x8 cm) gefüllt wurde. Heparinisiertes Plasma (10 ml), welches Immunkomplex enthielt, wurde durch die vorstehende Säule mit einer Geschwindigkeit von 3 ml/h, geleitet. Der Immunkomplexgehalt. in dem Plasrra und die Charakteristiken der anderen Plasmaproteine vcr und nach der Behandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 untersucht. Tabellen 3 und 4 zeigen die jeweiligen Ergebnisse.
Nach Leiten des Plasmas durch eine mit immobilisiertem Pepsin gefüllte Säule nahm der Immunkomplexgehalt in beiden Erkrankungsfällen ab, wohingegen die ndrmalen Plasmapro^eine keinen Veränderungen unterlagen.
Tabelle 3
Erkrankung Nr. des
Plasmas		 Vor der
Behandlung		 Immunkomple:x-Gehalt
(ug/ml)
Nach der
: Behandlung
Rheumatoide
Arthritis		 1
2
3		 193
167
143		 58
65
unter 50
Systemischer
Lupus erythe-
matosis		 1
2
3		 353
296
199		 134
88
unter 50
1
2
3		 - 41 8
7
0		 4
4
5		 ,8
,7
,0		 Ύ -Globulin
(g/dl),		 ,9
,0
,0		 nach der
Behandlung		 9
0
0
1
2
3		 c 4 8
1
0 		4
5
5		 ,8
,1
,0		 vor der
Behandlung :		 NJ NJ NJ 0,
1,
1,		 2
2
2
TabelJ Albumin
(g/dl)		 0
Ί
1		 1,
1 ,
1,
1
1
1
Erkrankung Nr. des
Plasmas
Rheumatoide
Arthritis		 vor der nach der
Behandlung Behandlung
Systemischer
Lupus erythe-
motosus		 4,
4,
5,
Beispiel 3 4,
5,
5,
Ein Nylonschlauch bzw. -rohr mit 15 cm Länge (Innendurchmesser: 3 mm) wurde in ein auf 35°C gehaltenes Wasserbad eingetaucht. Dann wurde der Innenraum des Schlauches bzw. Rohres mit 4,5 N Salzsäure gefüllt, und das Rohr (bzw. der Schlauch) einer 15-minütigen Umsetzung unterworfen. Die Innenseite des Rohres wurde mit destilliertem Wasser und mit 0,2 M Natriumbicarbonatlösung (pH 9,4) gewaschen. Der Innenraum des Rohres wurde dann mit 5 %iger Glutaraldehydlösung, die in der vorstehenden Lösung aufgelöst worden war, gefüllt und das Rohr wurde einer 20-minütigen Umsetzung unterworfen. Die Innenoberfläche des Rohres wurde dann gründlich mit 0,05M Phosphatpuffer (pH 8,0) gewaschen, und 5 mg Ratten-Uropepsinogen, aufgelöst in Phosphatpuffer, wurden zur Umsetzung durch das Rohr mit einer Geschwindigkeit von 0,2 ml/Min. 2 h lang zirkuliert, um das Pepsinogen an die Innenoberfläche des Rohres zu fixieren. Die Innenoberfläche des Rohres wurde dann durch Behandlung mit Salzsäurelösung, pH 2, für 1-0 Min.
aktiviert und das Pepsinogen zu immobilisiertem Pepsin umgewandelt.
Nach dem Verfahren von Suzuki et al (Folie Pharmacologica Japonica, Band 68, S. 572 (1972)) wurde Anti-Ratten-Nieren-Kaninchen-Serum intravenös in einer Dosis von 5 ml/kg in männliche Ratten (Wistar-Stamm) in Gruppen von jeweils 6 Ratten injiziert, um Nephritis zu induzieren. 21 Tage nach dem Induzieren von Nephritis wurden 2 Injektionsnadeln, die mit Heparin behandelt worden waren, insertiert und in der Jugular-Vene einer jeden Ratte fixiert, um einen extrakorporalen Kreislauf zu bilden, indem die zwei Injektionsnadeln mit dem vorstehenden Schlauch verbunden wurden; die Zirkulation wurde mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/h, 4 h lang durchgeführt. Als Kontrolle wurde ein Schlauch bzw. Rohr, welches kein immobilisiertes Pepsin enthielt, auf die gleiche Weise verwendet. Die Immunkomplexgehalte im Blut nach der extrakorporalen Zirkulation wurden auf die Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. In Tabelle 5 sind die Ergebnisse wiedergegeben.
Durch Zirkulation des Blutes durch den Schlauch bzw. das Rohr, auf dessen Innenoberfläche immobilisiertes Pepsin fixiert war, nahm der Immunkomplexgehalt im Blut nennenswert ab.
Tabelle 5
Immunkomplex-Gehalt (ug/ml)
Kontrollgruppe 283 ,4 29
Gruppe mit immobilisiertem Pepsin 195-+' 11 * * ρ < 0,05 ,. %ύ
Beispiel 4
Ein Plasmaseparator vom Filtrationstyp mit hohlen Celluloseäcetatfäden wurde in die Cubital-Vene von jeweils 5 erwachsenen, mit Pentobarbital anästhetisierten Hunden (Körpergewicht: 10 bis 15 kg) eingepasst. Die Säule mit immobilisiertem Pepsin, wie sie in Beispiel 1 hergestellt worden ist, wurde mit einem heparinisierten Perfusionskreislauf für das Plasma verbunden, und das Plasma wurde in den Kreislauf mit einer kontrollierten Fliessgeschwindigkeit vcn 30 ml/h mit Hilfe einer die Fliessgeschwindigkeit einstellenden Pumpe (Perista-Pumpe Ato) eingeführt. Das Plasma, welches die Säule mit immobilisiertem Pepsin passiert hatte, und die Blutzellkomponenten, die abgetrennt worden waren, wurden wieder vereinigt und über einen exträkorporalen Zirkulationskreislauf, der mit der Cubital-Vene auf der anderen Seite gebildet worden war, in den Körper zurückgeführt. 40 mg/kg löslicher Immunkomplex (hergestellt bei einem Verhältnis von human-IgG:Anti-human-IgG-Kaninchen-Antikörper = 4:1) wurden intravenös mit Hilfe einer kontinuierlichen Infusionsspritze (Truth A-II-Typ) über einen Zeitraum von 3 h in die Femoral-Vene injiziert. Als Kontrolle wurde eine Sepharosesäule, die kein immobilisiertes Pepsin aufwies, in der gleichen Weise verwendet. 3 h, nach dem die extrakorprale Zirkulation gestartet worden war, wurde der Immunkomplexgehalt im Plasma auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse.
Nach Leiten des Plasmas durch die Stule mit immobilisiertem Pepsin war der Immunkomplexgehalt im Plasma nennenswert abgesunken. ·■: ■'"'..
32^9491
J ' ■ ' Tabelle 6
Immunkomplex-Gehalt (ug/ml)
Kontrollgruppe j 343 _+ 27
Gruppe mit immobilisiertem Pepsin 105 _+ 11**
** p^O,01
Beispiel 5
100 mg menschliches, gastrisches Pepsinogen wurde auf der Innenobeflache einer Filtermembran eines künstlichen Dialysegerätes (Dow-5 Cordis) vom Hohlfasertyp mit Hilfe von Cyanogenbromid fixiert und dann mit Salzsäure von pH 2,0 10 Minuten lang zur Umwandlung in immobilisiertes Pepsin aktiviert. 2j00 ml (5 Fälle) heparinisiertes Blut, welches Immunkomplex enthielt., wurde durch den künstlichen Dialysator mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Min, zirkuliert. Als Kontrolle wurde ein künstlicher Dialysator, der kein immobilisiertes Pepsin enthielt, in der gleichen Weise verwendet. Nach zweistündiger Zirkulation wurde das Plasma abgetrennt und der Immunkomplexgehalt nach der Methode von Beispiel 1 bestimmt. Tabelle 7 gibt die Ergebnisse wieder.
Nach Zirkulieren des Blutes durch das immobilisierte Pepsin nahm der Immunkomplexgehalt im Blut deutlich ab.
Tabelle 7
Immunkomplex-Gehalt
Kontrollgruppe 203 _+'i9
Gruppe mit immobilisiertem
Pepsin 128 +; 17*
* ρ <L0,05
-VS-
Wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurde, vermindert das immobilisierte Pepsin gemäss der Erfindung die Menge an Immunkomplex im Blut, ohne in irgendeiner Weise die normalen Plasmaproteine zu beeinflussen. Deshalb kann Immunkomplex im Blut von Patienten mit einer Immunkomplex-Erkrankung ohne Schädigung physiologischer Funktionen des Blutes entfernt werden, indem das Blut oder das Plasma des Patienten mit dem immobilisierten Pepsin behandelt und dann das behandelte Blut oder Plasma durch Perfusion in den Körper des Patienten zurückgeführt wird. Diese Tatsache ist von ausserordentlicher Bedeutung, da sie zeigt, dass die Verwendung von immobilisiertem Pepsin und die Anwendung des Verfahrens zur Entfernung von Immunkomplex zu den gleichen Ergebnissen führen kann, wie sie durch Plasma-Ersatz-Therapie erzielt werden, wobei jedoch kein Plasmaersatz nötig ist.

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    \ 1./ Immobilisiertes Pepsin zur Entfernung von Immunj !complex aus dem Bljut, dadurch gekennzeich- ! η e t , dass Pepjsin auf einem Träger fixiert ist.
  2. 2. Immobilisiertes Pepsin gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das genannte Pepsin von menschlichem urin stammt.
  3. 3. Verfahren zur Entfernung von Immunkomplex, dadurch
    gekennzeichnet, dass man Blut oder Plasma, *, j welche den Immunkomplex enthalten, in Kontakt mit immo-., ! bili.siertelQ Pepsin bringt.
  4. 4. Verfahren zur Entfernung von Immunkomplex gemäss An-
    Spruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass das . Pepsin von menschlichem Urin stammt.
  5. 5. Verfahren zur:Entfernung von Immunkomplex gemäss An-
    .Spruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass das ' immobilisierte Pepsin verwendet wird, nachdem es in eine Säule Λ · gefüllt wurde.
  6. 6. Verfahren zur Entfernung von Immunkomplex gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Pepsin in einem immobilisierten Zustand auf einem Rohr bzw. Schlauch verwendet wird.
  7. 7. Verfahren zur Entfernung von Immunkomplex gemäss Anspruch 3/ dadurch gekennzeichnet, dass das Pepsin ir einem immobilisierten Zustand auf einer Filtermembran eines kürst liehen Dialysators verwendet wird.
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