DE3219407A1 - Verfahren zur herstellung von pyrazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von pyrazinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von PyrazinderivaLen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazinderivaten der allgemeinen Formel
COR,
CO
worin R Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeutet, R„ Hydroxy,
Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder "eine Gruppe der Formel
-N "d~3 darstellt, wobei jede Gruppe R, und R. unabhängig
von der anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und η Null oder 1 ist. . <
,
Die Verbindungen der Formel (I) werden in GB-PS' 13 61 967 beschrieben und beansprucht, und weisen hypolipämische
und hypolykämische, Eigenschaften auf. Die vorliegende
Erfindung beschreibt und beansprucht im wesentlichen
ein geeignetes und verbessertes Verfahren zur Herstelimg von 2-Carboxy-5-methylpyrazin-4-oxid, welches per
se in der genannten GB-PS bansprucht wurde.
Die Pyrazinder ivate der allgemeinen Formel CO, worin R. die obige Bedeutung hat, R2 Hydroxy, darstellt und η Null
ist, können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man Diaminoma1 eonitri1 der Formel
H2N
CN
CN
CIO
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CHOCOR1, worin
R. die obige Bedeutung hat, in einem polaren Lösungsmittel
bei einer Temperatur von 35 bis 85 C kondensiert und die
dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
Cm)
worin R1 die obige Bedeutung hat, mit einer Säure in einem
polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 35 b i s 85 C
umsetzt.
Geeignete lösungsmittel für die I ondenialion des Di-
^q ami nornal eon i t r i .1 s mit dem Glyoxal oder u-Ke toa 1 dehyd sind
Wasser, ein Alkohol mit 1 bi's 6 C-Atoiien oder eine Mischung
hievon. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit
einer Säure ausgeführt.
Die Reaktion des Dicyanpyraζΐns (111) mit einer Säure
■]5 ergibt ganz überraschenderweise nur eine Verbindung äer Formt·]
(I), worin R Hydroxy licdi-uicL und η Null ist . Gcc iiincli·
Säuren :> ind Schwef el säure, Mc chonsul fön säure, PIu -.pho» siiui e,
Trifluormethansulfonsäure und Salzsäure. Ein geeignetes Ιοί
sungsmittel ist Wasser. Zweckmäßigerwιise beträgt die Konzentration der Säure 30 bis 50 %.
sungsmittel ist Wasser. Zweckmäßigerwιise beträgt die Konzentration der Säure 30 bis 50 %.
Die Verb i ndungen der all-gemeinen Formel (I), worin η 1
ist urid/oder R„ eine andere Bedeutung als Hydroxy hat, können
erfindungsgemäß', nach dem obigen Verfahren und anschließende
Oxidation und/oder Überführung der Hydroxygruppe R9 in eine
Al koxygruppc oder eine Gruppe; der Formel -NtI, $f worin R unt)
R. die obige Bedeutung haben, lie rgest e 1 1 t werden. Diese
weiteren Schritte können, wie in tier Qi-PS 1.3G1.'Ji>7 best hr icben,
durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen ti i e vorliegende Erfindung
näher erläutern, ohne sie hierauf zu beschränken.
Beispiel 1 :
a) 170 g (10 %\ge Lösung in Wasser Masse/Vol.) Pyruvinsäurealdehyd
wurden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur /ti einer Suspension von 100 g D i ami nc mn 1 eon i t r i 1
35
in einer Mischung von 800 ml Wasser, 900 ml Äthanol und
^5 ml essigsäure zugesetzt. Nach 2,0 min war d.i e Auflösung beendet;
die Temperatur wurde auf 80 C erhöht und das Rühren wurde weitere 30 min lang fortgesetzt.
r Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und
das Produkt wurde durch F 1 1 Lr i e reiv gesamme 11; nach Waschen
mit Wasser bis zur Neutralität und Trocknen wurden 112 g
rohes '? , 3-D i cyano- 5-methy 1 py raz i η erhalten, Fp. 98-110 C.
NMR (( >C1 ) aus TMS: 2,8 β (s, CH7), 8/8 5 p.Cs, aromatisches
Proton).
b) Eine Suspension von 10 g .rohem 2 ,.3-Dicyano-5-methy1 pyrazin,
erhalten wie unter a) beschrieben, in 100 ml Schwefelsäure (wässerige Lösung, 50 % VoI./VoI.) wurde 3 h unter Rühren
bei einer Temperatur von 100°C gehalten. Dann wurde die
Reakti >nsmischung durch Zugabe von 100 g zerkleinertem Eis
•abgekühlt und durch Zugabe von 270 ml wässeriger Natriumhydroxid
1 ösung C20 % Masse/Vol.) auf einen·pH-Wert von 1
gebracht. Die wässerige Phase wurde mit Methyläthylketon
extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt und bis zur Neutra-
'
lität mit gesättigt.er Natriumchloridlösung gewaschen.
Bei Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde .ein
.fostc'i Rückstand erzielt, der aus Wasser kristallisiert
wurde; or. wurden (> g ü-MoLhy 1-?-py rnz I nca rbonoäure erhalten,
Fp. 1I>3-167°C.
25
25
NMR C DCl3) aus TMS: 2,8 ö Cs, CH3), 8,9, 9,3 δ Czwei s,
aroma . isehe Protonen), 10,8 6 Cs, COOH).
Beispiel 2: Eine Lösung von 9,7 g 5-Methyl-2-
pyrazincarbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben,
in 1 1'4 ml trockenem Dicyan und 17,7 ml Tr i butyl ami η wurde
bei 0 bis 5°C mit 7,5 ml Äthylchiorformiat behandelt. Nach
10 min wurden 190 ml mit Ammoniak' gesättigtes, Dioxan zugegeben
und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt
. Das Dioxan wurde abdestilliort und der Rückstand in
,'!!) 2(1 in' einer «je ·. i'i t t 1 <\ t en w."'i ·, ·,<· r 1 <)·;η N.iti luiiibi« a 1 bon.i 1.1 ös
-Hi-PL
aufgenommen. Die Mischung wurde filtriert und das Produkt mit Wasser gewaschen, wobei 9,2 g 2-Carbarnoy 1 -5-methy 1 py raz i η
erhalten wurden, Fp. 20^-206 C. 7 g dieser Verbindung wurden mit 30 ml Eisessig- und 20 ml 35 %igem Wasserstoffperoxid
5 unter Rühren 7 h lang auf 70°C erhitzt.
Nach Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 5,5 g 2-Carbamoy1-5-methy1pyrazin-4-oxid
erhalten wurden, Fp. 206-208°C.
Claims (3)
- Patentansprüche :Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelcot··..worin R Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeutet, R Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Gruppe der Formeldarstellt, worin R7.und.jeweils unabhängig von-einader Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen sind, und η Null oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Diaminomaleonitri1 der FormelCiOmit einer Verbindung der allgemeinen Formel CHOCOR., worin R. die obige Bedeutung hat, in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 35 bis 85 C kondensiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelCiiOworin R. die obige Bedeutung hat, mit einer Säure in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 35 bis 85 C umsetzt und, wenn gewünscht, eine so erhaltene Verbindung der Formel (O durch Oxidation und/oder Überführen der Hydroxygruppe R in eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der2 -R
Foiinol -N-"" 3 , worin R.. und R. die; obige Bedeutung haben, In eine andere Verbindung der Formel CO, worin η 1 ist und/ oder R9 eine andere Bedeutung als Hydroxy hat-, umwandelt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensat ion des Diaminoma1 eonitri1s mit dem Glyoxal oder u-Ketoaldohyd in Anwesenheit einer Säure ausführt und das polare Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, Alkohol mit 1 bis 6 C-Atomen und deren Gemischen auswählt.
- 3. Verfcihren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure, die mit dem Dicyanopyrazin CIlO umgesetzt wird, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Trif1uormethansulfonsäure oder Salzsäure einsetzt. ■k. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen dem Dicyanopyrazin Cl I O und der Säure in Wasser ausführt,.wöbei die Konzentration der _Säure 30 bis 50 % beträgt.' ■
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