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DE3218055C2 - - Google Patents

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Publication number
DE3218055C2
DE3218055C2 DE3218055A DE3218055A DE3218055C2 DE 3218055 C2 DE3218055 C2 DE 3218055C2 DE 3218055 A DE3218055 A DE 3218055A DE 3218055 A DE3218055 A DE 3218055A DE 3218055 C2 DE3218055 C2 DE 3218055C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
group
compounds
formula
optically active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3218055A
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English (en)
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DE3218055A1 (de
Inventor
Rene Romainville Fr Heymes
Alain Livry-Gargan Fr Bonnet
Didier Rosny-Sous-Bois Fr Pronine
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE3218055A1 publication Critical patent/DE3218055A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3218055C2 publication Critical patent/DE3218055C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate der 2-Aminothiazolyl- 2-oximinoacetamido-bicyclo[4.2.0]oct-2-encarbonsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel bzw. in pharmazeutischen Mitteln sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Isocephem- Verbindungen der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
in der bedeuten:
R H oder C₁- bis C₃-Alkyl, ggfs. substituiert mit einer freien, veresterten oder in Salzform übergeführten Carboxylgruppe oder einer Aminogruppe, und
A H, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms einschließlich Magnesium, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe,
in Form der syn-Isomeren als Racemate oder optisch aktive Verbindungen
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Zu den Gruppen R gehören Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
Zu den Substituenten A gehören Natrium, Kalium, Lithium, Äquivalente Calcium und Magnesium sowie Ammonium. Zu den organischen Aminbasen gehören Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin sowie etwa N-Methylglucamin.
Neben anderen Gruppen A, die zu einem leicht spaltbaren Ester gehören, sind im Rahmen der Erfindung folgende Gruppierungen geeignet: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropyloxymethyl, α-Methoxyethyl, α-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethy, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethy, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Propionyloxyethyl, Isovaleryloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxyhexyl, 1-Acetoxyheptyl, Phthalidyl, 5,6-Dimethoxyphthalidyl, Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl sowie etwa 1-Oxycarbonyloxyethyl.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch in Form der entsprechenden Salze mit organischen und anorganischen Säuren vorliegen.
Zu den Säuren, mit denen die Aminogruppen der Verbindungen I in die entsprechenden Salze übergeführt werden können, gehören unter anderem Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure.
Die Verbindungen können ferner auch in Form innerer Salze vorliegen.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf folgende Verbindungen:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer),
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer), und
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn-Isomer),
jeweils in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen, und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen einschließlich Magnesium, Ammoniak, organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht abspaltbaren Veresterungsgruppen.
Die Verbindungen der Formel I können in zwei Formen vorliegen, und zwar
entweder in der Struktur der Formel I
oder in Form von Verbindungen der Formel IZ
mit R und A wie oben.
Die Verbindungen der Formel I weisen stets cis-Isomerie auf; für die Bezifferung des Grundgerüsts wird folgende Nomenklatur verwendet:
(vgl. US 41 66 816); die racemischen Verbindungen werden entsprechend als 6 RS- bzw. 7 RS-Verbindungen bezeichnet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das gekennzeichnet ist durch folgende an sich bekannte Verfahrensmaßnahmen:
  • - Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit A wie oben definiert
    in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindung mit einer Säure der Formel III, in der bedeuten:
    R′ H oder eine Aminoschutzgruppe und
    R′′ eine OH-Schutzgruppe oder dasselbe wie R in Formel I,
    oder einem funktionellen Derivat dieser Säure zu einer Verbindung der Formel IV mit R′, R′′ und A wie oben
    in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen
  • - und erforderlichenfalls einen oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge:
    • a) teilweise oder vollständige Spaltung der Estergruppe(n) oder Abspaltung der Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff,
    • b) Veresterung der Carboxylgruppe(n) oder Überführung in die entsprechenden Salze,
    • c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in die entsprechenden Ammoniumgruppen,
    • d) Racemattrennung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.
Neben den oben angegebenen Gruppen kann die Gruppe A, die zu einem leicht spaltbaren Ester gehört, beispielsweise Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl sowie etwa 2-Butyryloxyethyl sein.
Hierzu gehören ferner 2-Jodethyl, β,β,β-Trichlorethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenylethyl, Trityl, Diphenylmethyl und 3,4-Dimethoxyphenyl, ferner Phenyl, 4-Chlorphenyl, Tolyl und t-Butylphenyl.
Die Aminoschutzgruppe R′ ist beispielsweise eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe, wie vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl. R′ kann ferner auch aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Acyl oder Carbamoyl bedeuten, ferner niederes Alkanoly wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl. Weitere Bedeutungen von R′ sind beispielsweise niederes Alkoxy oder Cycloalkoxycarbonyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Benzoyl, Toluolyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl oder etwa Aralkoxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können beispielsweise mit einem Atom Chlor, Brom, Jod oder Fluor substituiert sein. Solche Gruppen sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl sowie etwa Trifluoracetyl.
R′ kann ferner folgende Bedeutungen besitzen: Niederes Aralkyl wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl, Halogenalkyl wie Trichlorethyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl und Trichlorethoxycarbonyl sowie etwa Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.
Die obige Aufzählung ist nicht einschränkend, da auch andere Aminoschutzgruppen verwendbar sind, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptidchemie geläufig sind.
Die OH-Schutzgruppe R′′ kann unter folgenden Gruppen ausgewählt werden: Acyl wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl und p-Nitrobenzoyl, ferner unter Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Methoxytetrahydropyranyl, Trityl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichlorethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl und Phthaloyl. Ebenfalls geeignet sind auch andere Acylgruppen wie Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl. Weitere Bedeutungen sind Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Mesyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Caprylyl, Acryloyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktionellen Derivat einer Verbindung der Formel III behandelt. Dieses funktionelle Derivat kann beispielsweise ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein aktivierter Ester sein.
Gemischte Anhydride können beispielsweise mit Isobutylchlorformiat sowie mit Pivaloylchlorid hergestellt werden; zu den gemischten Anhydriden gehören ferner auch die gemischten Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride, die beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid herstellbar sind. Aktivierte Ester können beispielsweise mit 2,4-Dinitrophenol oder Hydroxybenzothiazol hergestellt sein.
Zu den Halogeniden gehören das Chlorid und das Bromid.
Weitere funktionelle Derivate sind das Säureazid und das Säureamid.
Das Anhydrid kann in situ durch Umsetzung mit einem N,N-disubstituierten Carbodiimid wie beispielsweise N,N- Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Aceton und Dimethylformamid verwendet werden.
Bei Verwendung eines Säurehalogenids sowie allgemein dann, wenn im Verlauf der Umsetzung eine Halogenwasserstoffsäure freigesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin vorgenommen.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein bei Raumtemperatur oder darunter.
Wenn R′ ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise ein gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid eingesetzt.
Je nach den Bedeutungen der Gruppen R′, R′′ und A können die Verbindungen der Formel IV Verbindungen der Formel I darstellen.
Die Verbindungen der Formel IV entsprechen Verbindungen der Formel I, wenn R′ gleich H ist, R′′ keine abzuspaltende OH-Schutzgruppe wie beispielsweise 1-Methoxyethyl ist und wenn A keine der abzuspaltenden Gruppen ist, die zu einem leicht spaltbaren Ester gehören.
In den anderen Fällen dient die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse, Hydrogenolyse oder mit Harnstoff zur Abspaltung der Gruppe R′, wenn diese eine Aminoschutzgruppe darstellt, zur Abspaltung der Gruppe R′′, wenn diese von R verschieden ist, und/oder zur Abspaltung der Gruppe A, wenn diese eine abzuspaltende, zu einem leicht spaltbaren Ester gehörende Gruppe ist.
Es ist allerdings auch möglich, die Gruppe R′ ohne Beeinflussung der Substituenten R′′ und A abzuspalten, wenn diese am Molekül erhalten bleiben sollen. Gleiches gilt beispielsweise, wenn A eine Estergruppe ist, die erhalten bleiben soll, beispielsweise ein Propionyloxymethylester.
Die Art der in allen diesen Fällen einzusetzenden Reaktanten ist dem Fachmann an sich geläufig. Beispiele für diese Umsetzungen sind im experimentellen Teil angegeben.
Im folgenden werden beispielhaft Mittel angegeben, die zur Abspaltung der verschiedenen Gruppierungen herangezogen werden können.
Die Abspaltung der Gruppen R′ kann durch saure oder basische Hydrolyse oder unter Verwendung von Hydrazin erfolgen.
Zur Abspaltung von ggfs. substituierten Alkoxy- und Cycloalkoxycarbonylgruppen wie etwa t-Pentyloxycarbonyl und t-Butyloxycarbonyl, ggfs. substituierten Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, Trityl, Benzhydryl, t-Butyl und 4-Methoxybenzyl wird vorzugsweise saure Hydrolyse angewandt.
Hierbei wird vorzugsweise eine unter Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure ausgewählte Säure eingesetzt. Es sind jedoch auch andere anorganische und organische Säuren verwendbar.
Die basische Hydrolyse dient vorzugsweise zur Abspaltung von Acylgruppen wie Trifluoracetyl.
Hierzu wird vorzugsweise eine anorganische Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet. Es können jedoch auch Magnesiumoxid, Bariumoxid sowie Alkalimetallhydrogencarbonate oder Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat verwendet werden, ferner sind auch Natriumacetat und Kaliumacetat verwendbar.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin dient vorzugsweise der Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl.
Die Gruppe R′ kann ferner auch mit dem System Zink-Essigsäure (für R′ = Trichlorethyl) herangezogen werden; die Gruppen Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydrogenolytisch abgespalten.
Chloracetylgruppen werden durch Umsetzung mit Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium abgespalten; dieser Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (vgl. Masaki, JACS 90 [1968] 4508).
Zur Schutzgruppenabspaltung sind jedoch auch andere literaturbekannte Verfahren anwendbar.
Zu den bevorzugten Gruppen gehören Formyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl, Mesyl, Trifluoracetyl und Chloracetyl, wobei Trityl und Chloracetyl besonders bevorzugt sind.
Als Säure wird vorzugsweise Trifluoressigsäure eingesetzt.
Die Abspaltung der Gruppen A bzw. R′′ wird, wenn dies erforderlich ist, unter Bedingungen ähnlich denen vorgenommen, die oben zur Abspaltung von R′ angegeben sind.
Zur Abspaltung von ggfs. substituierten Alkyl- und Aralkylgruppen kann u. a. die saure Hydrolyse herangezogen werden.
Vorzugsweise wird eine unter Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählte Säure eingesetzt.
Die übrigen Gruppen A bzw. R′′ werden erforderlichenfalls nach an sich bekannten Verfahren abgespalten. Vorzugsweise wird unter milden Bedingungen, d. h. bei Raumtemperatur oder unter nur leichtem Erwärmen, gearbeitet.
Wenn beispielsweise die Gruppen R′ und A bzw. R′′ abzuspaltende Gruppen unterschiedlichen Typs sind, können die Verbindungen der Formel IV selbstverständlich auch mit mehreren der oben angegebenen Mittel behandelt werden.
Die Verbindungen können ferner nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise durch Umsetzung der betreffenden Verbindung in Form der Säure oder eines Solvats, beispielsweise des Solvats mit Ethanol oder eines Hydrats der Säure, mit einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder etwa Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat vorgenommen werden. Es sind jedoch auch Salze anorganischer Säuren wie etwa Trinatriumphosphat oder Salze organischer Säuren verwendbar.
Beispiele für Salze organischer Säuren sind etwa die Natriumsalze aliphatischer linearer und verzweigter gesättigter und ungesättigter C₁- bis C₁₈- und vorzugsweise C₂- bis C₁₀- Carbonsäuren. Die aliphatischen Gruppen können dabei durch ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen oder mit Arylgruppen wie beispielsweise Phenyl, Thienyl und Furyl, einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, einer oder mehreren Carboxylgruppen oder niederen Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propyloxycarbonyl, sowie mit einer oder mehreren Aryloxygruppen, vorzugsweise Phenoxy, substituiert sein.
Daneben sind als organische Säuren ausreichend lösliche aromatische Säuren wie beispielsweise substituierte Benzoesäuren, vorzugsweise mit niederen Alkylgruppen substituierte Benzoesäure, verwendbar.
Beispiele für solche organischen Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure, Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäuren, Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 4-Ethylphenylessigsäure, Glutarsäure, Adipinsäuremonoethylester, Hexansäuren, Heptansäuren, Decansäuren, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthiobuttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure, 4-Ethylbenzoesäure sowie etwa 1-Propylbenzoesäure.
Vorzugsweise werden jedoch als Natriumsalze Natriumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat nd Natriumdiethylacetat verwendet.
Die Salzbildung kann ferner auch durch Einwirkung einer organischen Base wie Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Methylamin, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin oder etwa Benzylamin vorgenommen werden. Ferner sind auch Arginin, Lysin, Procain, Histidin und N-Methylglucamin hierfür verwendbar.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Ethylether, Methanol, Ethanol oder Aceton vorgenommen.
Die Salze fallen je nach den angewandten Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner Form an.
Die kristallinen Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem der oben angegebenen Salze aliphatischer Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt.
Die Salzbildung der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren erfolgt unter üblichen Bedingungen.
Die ggfs. vorgenommene Veresterung der Verbindungen geschieht ebenfalls unter üblichen Bedingungen.
Allgemein wird die Säure der Formel I mit einem Derivat der Formel Z-Re umgesetzt, wobei Z eine OH-Gruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod und Re die einzuführende Estergruppe bedeuten, beispielsweise eine der oben aufgeführten Estergruppen; Re ist jedoch nicht auf diese aufgelisteten Gruppierungen beschränkt.
In bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, die Veresterung an Verbindungen vorzunehmen, deren Aminogruppen blockiert sind, und erst dann die Aminoschutzgruppen abzuspalten.
Die ggfs. vorgenommene Racemattrennung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder der Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann mit einer optisch aktiven Carbonsäure oder organischen Sulfonsäure vorgenommen werden, beispielsweise mit Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Camphersulfonsäure oder Glutaminsäure; die Zersetzung des so erhaltenen Salzes wird mit einer anorganischen Base wie Natriumhydrogencarbonat oder einer organischen Base wie etwa einem tertiären Amin wie Triethylamin vorgenommen. Ferner sich auch optisch aktive Basen verwendbar.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie oben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel III eingesetzt sind, in der R′′ ein Wasserstoffatom, eine OH-Schutzgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, die ggfs. mit einer freien, veresterten oder in ein entsprechendes Salz übergeführten Carboxylgruppe oder einer geschützten Aminogruppe substituiert ist, bedeutet.
Die Erfindung betrifft speziell ein Verfahren der oben angegebenen Art zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie oben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel III eingesetzt wird, in der R′ eine Aminoschutzgruppe darstellt, und als funktionelles Derivat der Säure der Formel III ein symmetrisches Anhydrid oder ein gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid verwendet wird.
Das verwendete Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid wird vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure hergestellt.
Die Schutzgruppe R′ ist vorzugsweise Trityl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gegenüber gramnegativen Bakterien und insbesondere coliartigen Bakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteus eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit.
Sie können daher als Medikamente bzw. Wirkstoffe in entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die sich zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, Infektionen durch Proteus, Klebsiella und Salmonellen sowie von anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infekten eignen.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch pharmazeutische Mittel mit insbesondere antibiotischer Wirksamkeit, die als Wirkstoffe die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch geeigneten Salze enthalten.
Aus Nippon Kagaku Kaishi 1981, Nr. 5, S. 785 bis 804, ist eine Isocephem-Verbindung der Formel
mit einer Methylgruppe in 3-Stellung des Isocephemgerüstes bekannt, die jedoch, wie aus Seite 790, Tabelle 8, in Verbindung mit Seite 791, rechte Spalte, Abschnitt 2 der genannten Publikation hervorgeht, eine sehr ungünstige Hemmwirkung und ein außerordentlich ungünstiges Hemmwirkungsspektrum aufweist.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit günstiger antibiotischer Wirksamkeit sind in den Beispielen erläutert, d. h.:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer),
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer) und
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn-Isomer),
jeweils in racemischer Form oder in Form der optisch aktiven Verbindungen, sowie die jeweils entsprechenden, pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen einschließlich Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie die entsprechenden leicht spaltbaren Ester.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können oral, rektal, parenteral (intramuskulär) oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I, in der A eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe, beispielsweise Propionyloxymethyl, bedeutet, können auch oral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremen und Gele, die jeweils nach an sich bekannten Verfahren erhältlich sind. Der bzw. die Wirkstoffe können in Excipientien eingebracht sein, die üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, beispielsweise in Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, Fettsubstanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glycolen, verschiedenen Netzmitteln, Dispergiermitteln oder Emulgiermitteln sowie etwa Konservierungsmitteln.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können insbesondere in Form eines zur Auflösung in einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, apyrogenem Wasser, unmittelbar vor der Verwendung vorgesehenen Pulvers vorliegen.
Die verabreichte Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der Darreichungsart und dem betreffenden Wirkstoff ab. Sie liegt beispielsweise bei der Verbindung von Beispiel 1 und oraler Verabreichung in der Humanmedizin zwischen 0,250 und 4 g pro Tag; bei intramuskulärer Verabreichung liegt die Dosis zwischen 0,5 und 1 g bei dreimal täglicher Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente herangezogen werden.
Die Erfindung betrifft schließlich auch neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erforderlich sind; sie besitzen die allgemeine Formel (syn-Isomere)
in der bedeuten:
A dasselbe wie in Formel I und
R′₁ eine Aminoschutzgruppe und
R′′₁ dasselbe wie R′′ wie oben definiert oder
R′₁ H und
R′′₁ eine OH-Schutzgruppe,
in Form der Racemate oder der optisch aktiven Verbindungen.
Neben den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, die zur Erläuterung der Erfindung dienen, sind in der nachstehenden Tabelle Substituentenkombinationen weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I aufgelistet.
Die als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel II sind in der Literatur beschrieben oder aus den beschriebenen Verbindungen leicht zugänglich.
Verbindungen der Formel II sind beispielsweise in US 41 66 816 beschrieben.
Verbindungen der Formel III sind ebenfalls in der Literatur beschrieben, beispielsweise in BE 8 50 662, 8 65 298 und 8 75 217.
Bestimmte gemischte Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride, die aus den Verbindungen der Formel III zugänglich sind, sind aus EP 23 453 bekannt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer) Stufe A Natriumsalz der 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)
Unter Inertgasatmosphäre werden 540 mg des Triethylaminsalzes der 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoessigsäure (syn-Isomer) und 188 mg Tolylchlorid in 6,4 ml Aceton eingebracht; danach wird 1 h gerührt (Lösung A).
Anschließend wird eine Lösung von 180 mg 7-Amino-8-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 2 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser und 1 ml Wasser hergestellt, die nach Abkühlen in Eiswasser tropfenweise zu der obigen Lösung A zugegeben wird.
Anschließend wird mit Aceton gespült, das Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 80 min Rühren wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wonach 297 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
Stufe B 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)
Die 297 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts werden in 1,5 ml einer wäßrigen, 66%igen Ameisensäurelösung suspendiert. Nach 15 min Rühren bei 50°C wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 0,66 ml Wasser versetzt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Zusatz von wenig Ethanol zum Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Öl wird mit Wasser und Ethanol wiederaufgenommen, wonach die Lösungsmittel wieder abgedampft werden. Der Rückstand wird mit 2 ml einer 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung und 1,65 ml Wasser zersetzt. Nach Auflösung wird der unlösliche Anteil abfiltriert; anschließend wird das Filtrat mit 2 N Salzsäure bis zu pH 3 versetzt, worauf etwas Ethanol zugesetzt wird. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und getrocknet, wonach 102 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
NMR (DMSO) (ppm):
3,88: =N-O-CH₃
5,69: (dd) Proton in 7α-Stellung (J = 5 Hz)
6,85: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
Beispiel 2 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoaceamido]-8- oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer) Stufe A 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1- methoxyethoxy)-iminoacetamido]-8-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-t-butylester (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)
Unter Inertgasatmosphäre werden 230 mg 7-Amino-8-oxo-4- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-t-butylester (6 RS, 7 RS) in 2,5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,135 ml Triethylamin und anschließend zugleich mit 814 mg p-Toluolsulfonsäure- 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1- methoxyethoxy)-iminoessigsäureanhydrid-(syn-Isomer) versetzt, das 1 Äquivalent Triethylaminhydrochlorid enthält.
Nach 45 min Rühren werden 2 Tropfen Essigsäure zugegeben; nach Zugabe von Wasser, Rühren, Abdekantieren, Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen zur Trockne wird das angestrebte Produkt in Form eines Harzes erhalten.
Stufe B 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)
Das in Stufe A erhaltene Harz wird in 3,2 ml Trifluoressigsäure gelöst und 25 min stehengelassen; anschließend wird mit 32 ml Isopropylether verdünnt, worauf der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet wird. Der unlösliche Anteil wird mit 2 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, gerührt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen; das Filtrat wird danach mit 2 N Salzsäure bis zu pH 4,5 versetzt.
Es wird ein gelber Niederschlag erhalten, der nach 10 min Rühren abgenutscht und mit Wasser gewaschen wird; auf diese Weise wird eine erste Menge von 64 mg Produkt erhalten.
Nach Einstellung des pH-Werts des Filtrats auf 4 wird die Kristallisation ausgelöst und etwa 10 min gerührt. Danach wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf nochmals 61 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
NMR (DMSO) (ppm):
3,16: CH₂-S-
5,66: (dd) Proton in 7α-Stellung (J = 5 Hz)
6,76: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
Beispiel 3 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-8- oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer) Stufe A 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(t-butoxycarbonylmethoximino)- acetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-t-butylester (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)
Unter Inertgasatmosphäre werden 957 mg 2-(2-Tritylaminothiazol- 4-yl)-2-(t-butoxycarbonylmethoximino)-essigsäure (syn-Isomer) und 217 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Methylenchlorid eingebracht. Nach 30 min Rühren werden 225 mg 7-Amino-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) zugegeben.
Nach 1 h Belassen bei Raumtemperatur wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft sowie mit Ethylacetat und 4 ml 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt; nach Rühren, Abnutschen des unlöslichen Anteils, Waschen mit Ethylacetat, Anteigen mit Methylenchlorid, zweimaliger Filtration, Abdampfen des Lösungsmittels, Zugabe von Ethylacetat, Vereinigung der Ethylacetatphasen, Waschen mit Wasser, Reextraktion des Waschwassers mit Ethylacetat, Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Eindampfen zur Trockne werden 838 mg des angestreben Produkts in Form eines Harzes erhalten.
Stufe B 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)
Das in Stufe A erhaltene Harz wird in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst und 20 min in Kontakt damit belassen.
Nach Verdünnen mit 40 ml Isopropylether wird der Niederschlag abgenutscht, gewaschen, grob getrocknet und in 1,5 ml einer 1 M wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wiederaufgenommen. Anschließend wird mit Aktivkohle versetzt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und durch Zusatz von 2 N Salzsäure auf pH 3 bis 4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierdurch werden 78 mg einer ersten Teilmenge des Produkts erhalten.
Die Mutterlaugen werden tropfenweise mit 2 N Salzsäure versetzt; ein gebildetes, halbkristallines Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, worauf nach Isolierung weitere 30 mg Produkt erhalten werden.
Die beiden Teilmengen werden vereinigt und homogenisiert, worauf schließlich 108 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
NMR(DMSO) (ppm):
4,63: =N-O-CH₂-CO₂H
5,71: (d,d), Proton in 7α-Stellung
6,88: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
Beispiel 4 Herstellung einer injizierbaren Zusammensetzung
Formulierung
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)|500 mg
wäßriges, steriles Excipiens 5 ml
Beispiel 5 Herstellung einer injizierbaren Zusammensetzung
Formulierung
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)|500 mg
wäßriges, steriles Excipiens 5 ml
Beispiel 6 Herstellung von Gelatinekapseln
Formulierung
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)|250 mg
Excipiens auf eine Gelatinekapsel, ad 400 mg
Pharmakologische Untersuchung erfindungsgemäßer Verbindungen Wirksamkeit in vitro nach dem Verfahren der Verdünnung in flüssigem Medium
Bei diesem Verfahren wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, die jeweils die gleiche Menge steriles Nährmedium enthalten. In die Röhrchen werden steigende Mengen der zu untersuchenden Verbindung gegeben; anschließend wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft.
Nach 24 oder 48 h Inkubation im Inkubationsschrank bei 37°C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt und daraus die minimale Hemmkonzentration (MHK) ermittelt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung von Beispiel 1
Verbindung von Beispiel 2
Verbindung von Beispiel 3
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde ferner hinsichtlich der pharmakologischen Wirksamkeit mit der Verbindung 46 der Tabelle von Seite 790 der obengenannten Druckschrift (Nippon Kagaku Kaishi 1981, Nr. 5) als Vergleichsverbindung verglichen.
Dabei wurde nach der oben angegebenen Methode verfahren.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt (minimale Hemmkonzentrationen nach 24 h, µg/ml).
Die Ergebnisse zeigen die überlegene Wirksamkeit und Wirkungsbreite der erfindungsgemäßen Verbindung.

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I in der bedeuten:
R H oder C₁- bis C₃-Alkyl, ggfs. substituiert mit einer freien, veresterten oder in Salzform übergefürhten Carboxylgruppe oder einer Aminogruppe, und
A H, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms einschließlich Magnesium, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe,
in Form der syn-Isomeren als Racemate oder optisch aktive Verbindungen
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer) in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen.
3. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer) in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen.
4. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn-Isomer) in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Verfahrensmaßnahmen:
  • - Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit A wie in Anspruch 1
    in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindung mit einer Säure der Formel III, in der bedeuten:
    R′ H oder eine Aminoschutzgruppe und
    R′′ eine OH-Schutzgruppe oder dasselbe wie R in Anspruch 1,
    oder einem funktionellen Derivat dieser Säure zu einer Verbindung der Formel IV mit R′, R′′ und A wie oben
    in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen
  • - und erforderlichenfalls einen oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge:
    • a) teilweise oder vollständige Spaltung der Estergruppe(n) oder Abspaltung der Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff,
    • b) Veresterung der Carboxylgruppe(n) oder Überführung in die entsprechenden Salze,
    • c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in die entsprechenden Ammoniumgruppen,
    • d) Racemattrennung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.
6. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder eines oder mehrere ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff.
7. Zwischenprodukte (syn-Isomere) der allgemeinen Formel in der bedeuten:
A dasselbe wie in Anspruch 1 und
R′₁ eine Aminoschutzgruppe und
R′′₁ dasselbe wie R′′ in Anspruch 5 oder
R′₁ H und
R′′₁ eine OH-Schutzgruppe,
in Form der Racemate oder der optisch aktiven Verbindungen.
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