DE3211973A1 - Process for the preparation of a pyrido[2,3-b]- [1,4]benzodiazepine - Google Patents
Process for the preparation of a pyrido[2,3-b]- [1,4]benzodiazepineInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur herstellung eines Pyrido-t 2,3-b 7-/ 1,4 7-Method of making a pyrido-t 2,3-b 7- / 1,4 7-
benzodiazepins.benzodiazepines.
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pyrido-[2,3-b]-[1,4] 7-benzodiazepin-6-on der folgenden Formel (I): Es ist allgemein bekannt, daß diese Verbindung die entscheidende Zwischenverbindung für die Herstellung einer neuen Klasse von Verbindungen ist, die biologisch aktiv sind und insbesondere in der Therapie des Ulcus pepticum Anwendung finden (vergl.The invention relates to a new and improved process for the preparation of pyrido- [2,3-b] - [1,4] 7-benzodiazepin-6-one of the following formula (I): It is generally known that this compound is the decisive intermediate compound for the production of a new class of compounds which are biologically active and which are used in particular in the therapy of peptic ulcer (cf.
S. R. Bahring Kullmay, Drugs of Today; 13, 8 (1977); DE-PS 1 795 183 und italienische Patentanmeldung Nr. 19423 A/80).S. R. Bahring Kullmay, Drugs of Today; 13: 8 (1977); DE-PS 1 795 183 and Italian patent application No. 19423 A / 80).
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist lediglich ein vom ökonomischen Standpunkt aus gesehen annehmbares Verfahren für die herstellung der Verbindung (I) bekannt (vergl. DE-PS 1 179 943 und 1 795 183 sowie die nE-As 2 424 811). Bei dem bekannten Verfahren erden als Ausgangsverbindungen disubstituiertes 2,3-Pyridin, das vergleichsweise sehr teuer ist und 2-Nitrobenzoylchlorid eingesetzt. Das bekannte Verfahren läßt sich durch das folgende Reaktionsschema A darstellen: Reaktionsschema A (TCB = Trichlorbenzol).At the present time, only one process for the preparation of the compound (I) which is acceptable from an economic point of view is known (cf. DE-PS 1 179 943 and 1 795 183 as well as the NE-As 2 424 811). In the known process, the starting compounds are disubstituted 2,3-pyridine, which is comparatively very expensive and 2-nitrobenzoyl chloride is used. The known process can be represented by the following reaction scheme A: Reaction scheme A (TCB = trichlorobenzene).
Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß die Verbindung (I) in sehr hohen Ausbeuten in einem sehr reinen Zustand aus 2,3,4,4a-Tetrahydro-pyrido-[2,3-b]benzodiazepin-6-on der folgenden Formel (II) oder ihren entsprechenden Salze hergestellt werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekannteichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) oder eines ihrer Salze dehydriert.It has now been found, surprisingly, that the compound (I) in very high yields in a very pure state from 2,3,4,4a-tetrahydropyrido- [2,3-b] benzodiazepin-6-one of the following formula ( II) or their corresponding salts can be prepared. The process according to the invention is known in that a compound of the formula (II) or one of its salts is dehydrated.
Die Dehydrierung kann dabei in vorteilhafter Weise erfolgen unter Verwendung Pt, Pd, Ratey-Nickel oder anderen Metallkatalysatoren in hoch-siedenden Lösungsmittelnf beispielsweise Chinolin, Naphthalin oder Dowtherm oder aber auch durch Aufschmelzen der Verbindung der Formel (11) oder eines ihrer entsprechenden Salze mit elementarem Schwefel bei einer Temperatur von 100 bis 3000C sowie in einer Kohlendioxid-oder Sauerstoffatmosphäre oder in einem Kohlendioxid- oder Sauerstoffstrom; oder durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit Selen bei einer Temperatur von 200 bis 3000C; oder durch Verwendung von Chloranil oder 253-Dichlor-5a6-dicyano-1,4-benzochinon (I)DQ) oder Kalium-tert. -Butoxyd.The dehydration can advantageously take place under Use Pt, Pd, Ratey-Nickel or other metal catalysts in high-boiling Solvents, for example, quinoline, naphthalene or Dowtherm or else by melting the compound of formula (11) or one of its corresponding Salts with elemental sulfur at a temperature of 100-3000C, as well as in one Carbon dioxide or oxygen atmosphere or in a carbon dioxide or oxygen stream; or by treating the compound of formula (II) with selenium at a temperature from 200 to 3000C; or by using chloranil or 253-dichloro-5a6-dicyano-1,4-benzoquinone (I) DQ) or potassium tert. -Butoxide.
Erfolgt die Dehydrierung mit Schwefel oder Selen, so liegt das Verhältnis zwischen Schwefel oder Selen und der Verbindung (II) vorzugsweise bei etwa 2 Grammatomen Schwefel bzw. Selen pro Grammolekül der Verbindung (II).If the dehydration takes place with sulfur or selenium, the ratio is correct between sulfur or selenium and the compound (II) preferably at about 2 gram atoms Sulfur or selenium per gram molecule of the compound (II).
Die Zwischenverbindung (II) kann wiederum erhalten werden, ausgehend von Isatoeanhydrid (III) und dem Dihydrochlorid des Ethylesters des Ornithins (IV) in einem einstufigen Verfahren, das in dem folgenden Reaktionsschema B dargestellt ist Reaktionsschema B Anstatt des Isatoeanhydrides läßt sich auch Antranilsäurechlorid verwenden.The intermediate compound (II) can in turn be obtained starting from isato anhydride (III) and the dihydrochloride of the ethyl ester of ornithine (IV) in a one-step process, which is shown in Reaction Scheme B below Instead of isatoic anhydride, antranilic acid chloride can also be used.
Die Reaktion läßt sich in zweckmäßiger Weise in den verschiedensten Lösungsmitteln durchführen, beispielsweise Pyridin, Dimethylformamid (DMF), Esamethylphosphortriamid (IIMPTA), Diethylenglykol, Xylol und Dowtherp oder in Wasser und danach in Eisessig. Keine Base ist bei der Verwendung von basischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Pyridin erforderlich. Im Falle der Verwendung von neutralen Lösungsmitteln hat sich der Zusatz einer mittelstarken Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin als vorteilhaft erwiesen. Ohne an einen bestimmten Reaktionsmechanismus bei der im Reaktionsschema B beschriebenen Reaktionsfolge gebunden zu sein ist doch offensichtlich die Differenz der Basizität (pKa) der a-Aminogruppe (pKa 2,95) und der w-Aminogruppe (pKa 10,5) des Ornithins von primärer Bedeutung für den Erfolg der Doppelzyklisierung. Die a-Aminogruppe, die mindestens basisch ist, liegt offensichtlich hauptsächlich in der nicht-protonisierten Form bei den oben angegebenen Reaktionsbedingungen vor. Dies bedeutet, daß sie sich in der Anfangsstufe wie ein Nukleophil verhält, vermutlich unter Erzeugung einer Zwischenverbindung der folgenden Formel (Va): die daraufhin ru einer Verbindung der Formel (Vb) zyklisiert und schließlich zur Verbindung der Formel (II): Die Isolierung von kleineren llengen der Verbindung (Vc): beweißt, daß die Verbindung (Vb) wirklich eine Zwischenverbindung ist. Tatsächlich ist die Verbindung der Formel (Vc) das Ergebnis eines Kopf-Schwanz-Angriffes des Ethylesters des Ornithins auf zwei diole Isatoeanhydrid. Die Struktur der Verbindung wird durch die folgenden spektroskopischen und ana-.The reaction can conveniently be carried out in a wide variety of solvents, for example pyridine, dimethylformamide (DMF), esamethylphosphoric triamide (IIMPTA), diethylene glycol, xylene and Dowtherp or in water and then in glacial acetic acid. No base is required when using basic solvents such as pyridine. If neutral solvents are used, the addition of a moderately strong base, such as triethylamine or pyridine, has proven advantageous. Without being bound to a specific reaction mechanism in the reaction sequence described in reaction scheme B, the difference between the basicity (pKa) of the α-amino group (pKa 2.95) and the w-amino group (pKa 10.5) of the ornithine is obviously primary Significance for the success of double cycling. The α-amino group, which is at least basic, is apparently mainly present in the non-protonated form under the reaction conditions given above. This means that it behaves like a nucleophile in the initial stage, presumably to produce an intermediate compound of the following formula (Va): which is then cyclized to a compound of the formula (Vb) and finally to the compound of the formula (II): The isolation of smaller lengths of the connection (Vc): proves that the connection (Vb) is really an interconnection. In fact, the compound of formula (Vc) is the result of a head-to-tail attack by the ethyl ester of ornithine on two diols isatoic anhydride. The structure of the compound is shown by the following spectroscopic and ana-.
lytischen Daten bestätigt; Vc: Schmp. 204-2050C. IR(KBr #max: 2900-3500 (Multiplet), 1680, 1665, 1610 1585, 1525, 1485, 1448, 1405, 1263, 1160, 755 cm 1. NMR(DbfSO-d6) #: 1,5-1,9 (6H); 6,64 (t, 1H); 7,0-8,5 (m, 8H); 10,3 (breit, s, 3H) ppm.lytic data confirmed; Vc: m.p. 204-2050C. IR (KBr #max: 2900-3500 (Multiplet), 1680, 1665, 1610, 1585, 1525, 1485, 1448, 1405, 1263, 1160, 755 cm 1. NMR (DbfSO-d6) #: 1.5-1.9 (6H); 6.64 (t, 1H); 7.0-8.5 (m, 8H); 10.3 (broad, s, 3H) ppm.
Elementaranalyse für C191120N403 (352,38) Berechnet % : C 64,76; H 5,72; N 15,90 Gefunden : C 64,77; H 5,75; N 15,21 gO.Elemental Analysis for C191120N403 (352.38) Calculated%: C 64.76; H 5.72; N, 15.90 Found: C, 64.77; H 5.75; N 15.21 gO.
Die Bedingungen bei der Hydrierung der Verbindung (II) zur Verbindung (I) wurden bereits dargelegt. Sie sollen durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht werden.The conditions for hydrogenating the compound (II) to the compound (I) have already been set out. The following examples are intended to illustrate them in more detail will.
Ein anderes geeignetes Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindung (II) besteht in der Acylierung des "Anhydroornithins", d.h. von 3-Amino-piperidin-2-on mit Isatoeanhydrid unter Erzeugung der Verbindung (IV), die anschließend zur Verbindung (II) zyklisiert werden kann, durch mäßiges Erhitzen unter Verwendung der verschiedensten Dehydrierungsmittel.Another suitable method for making the interconnection (II) consists in the acylation of "anhydroornithine" i.e. 3-amino-piperidin-2-one with isatoic anhydride to produce the compound (IV), which subsequently leads to the compound (Ii) Can be cycled by moderate heating using a variety of Dehydrating agents.
Das Verfahren führt zu einer chemischen Gesamtausbeute von 80 bis 85% und läßt sich durch das folgende Reaktionsschema darstellen: Reaktionsschema C Es liegt offensichtlich ein tautomeres Cleichgewicht (Prototropie) in der amidinischen Struktur der Verbindung (II) vor und infolgedessen ist die Position der azomethinischen Doppelbindung nicht definiert und die Formeln (IIA) und (II) sind formal unterschiedlicll, beschreiben jedoch die gleiche Struktur.The process leads to an overall chemical yield of 80 to 85% and can be represented by the following reaction scheme: Reaction scheme C There is obviously a tautomeric equilibrium (prototropy) in the amidinic structure of the compound (II) and consequently the position of the azomethine double bond is not defined and the formulas (IIA) and (II) are formally different, but describe the same structure.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die erfindungsgemäß anwendbaren Bedingungen näher veranschaulichten jedoch nicht begrenzen.The following preparation examples and examples are intended to provide those according to the invention Applicable conditions illustrated in more detail but not limit.
Herstellungsbeispiel 1 2,3,4,4a-Tetrahydro-pyrido- 2,3-b]-benzodiazepin-6-onhydrochlorid 8,15 g (0,05 Mole) Isatoeanhydrid wurden in 40 ml Pyridin gelöst und auf 80 bis 900C erhitzt. Dann wurden portionsweise 11,7 g (0,055 Mole) des Dihydrochlorides des Ethylesters des Ornithins gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisierte das reine Produkt aus, das abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet wurde. Schmp. >3000C.Preparation Example 1 2,3,4,4a-Tetrahydropyrido-2,3-b] -benzodiazepin-6-one hydrochloride 8.15 g (0.05 moles) of isatoic anhydride were dissolved in 40 ml of pyridine and made up to 80 bis 900C heated. Then 11.7 g (0.055 moles) of the dihydrochloride were added in portions of the ethyl ester of ornithine. The reaction mixture was for 8 hours heated to reflux temperature. When the solution cooled, the pure crystallized Product, which was filtered off, washed with ethanol and dried. M.p. > 3000C.
Rf -0,2 in (EtOAc-MeOH 1:1). IR(KBr) Umax: 3180, 3060, 2830, 1685, 1642, 1478, 1230, 1195, 832, 820, 765, 758, 610 cm 1. NMR(D20) 6: 2.1 (breit, m, 4H); 3,55 (breit m, 2H)-; 4,3 (breit, m, 1H); 7.1-8.1 (m, 4H) ppm.Rf -0.2 in (EtOAc-MeOH 1: 1). IR (KBr) Umax: 3180, 3060, 2830, 1685, 1642, 1478, 1230, 1195, 832, 820, 765, 758, 610 cm 1. NMR (D20) 6: 2.1 (broad, m, 4H); 3.55 (broad m, 2H) -; 4.3 (broad, m, 1H); 7.1-8.1 (m, 4H) ppm.
Elementaranalyse für: C12H13N30 . IICl (251,71) Berechnet %: C 57,26; II 5,61; N 16,69 Gefunden cio: C 56,80; II 5,58; N 16,63%.Elemental analysis for: C12H13N30. IICl (251.71) Calculated%: C 57.26; II 5.61; N, 16.69 Found cio: C, 56.80; II 5.58; N 16.63%.
Herstellungsbeispiel 2 2,3,4,4a-Tetrahydro-pyrido-[ 2,3-b]-benzodiazepin-6-onhydrochlorid In eine Mischung aus 30 ml Thionylchlorid und 50 ml Benzol wurden 13,7 g (0,1 Mole) Anthranilsäure und 5 Tropfen Dimethylformamid eingeführt, worauf die Lösung 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde.Preparation Example 2 2,3,4,4a-Tetrahydropyrido- [2,3-b] -benzodiazepin-6-one hydrochloride In a mixture of 30 ml of thionyl chloride and 50 ml of benzene, 13.7 g (0.1 mol) Anthranilic acid and 5 drops of dimethylformamide are introduced, after which the solution is 2 hours was heated to reflux temperature for a long time.
Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation entfernt, überschüssiges Thionylchlorid wurde entfernt und der trockene Rückstand wurde in 150 ml Xylol gelöst, wozu eine Lösung von 23,3 g (0,1 Mole) des Dihydrochlorides des Ethylesters des Ornithins in 80 ml Pyridin tropfenweise zugegeben wurde, wobei die Reaktionsmischung unter Rückflußbedingungen gehalten wurde. Nach 10 Stunden langem Erhitzen wurden die Lösungsmittel verdampft, worauf der feste Rückstand in 200 ml Wasser gelöst wurde. Daraufhin wurde mit 3 x 100 ml Ethylacetat extrahiert, worauf die wäßrige Phase zur Trockene eingedampft wurde. Ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von >3000 C und mit spektroskopischen Merkmalen, identisch denen, die bei dem Herstellungsbeispiel 1 angegeben wurden, wurde durch Ethanol-Umkristallisation erhalten.The solvent was then removed by distillation, excess Thionyl chloride was removed and the dry residue was dissolved in 150 ml of xylene, why a solution from 23.3 g (0.1 mole) of the dihydrochloride des Ethyl ester of ornithine in 80 ml of pyridine was added dropwise, the Reaction mixture was kept under reflux conditions. After 10 hours Heating, the solvents were evaporated, whereupon the solid residue in 200 ml Water was dissolved. This was followed by extraction with 3 × 100 ml of ethyl acetate, whereupon the aqueous phase was evaporated to dryness. A pure product with a melting point of> 3000 C and with spectroscopic characteristics identical to those found in the Preparation Example 1 was obtained by recrystallization from ethanol.
Beispiel 1 Pyrido- 2,3-b 7-benzodiazepin-6-on 5,02 g (0,02 Mole) der Verbindung 2,3,4,4a-Tetrahydro-pyridoj-2,3-b?-benzodiazepin-6-on hydrochlorid wurden in 50 ml Chinolin gelöst, dem 0,2 g Palladium auf Holzkohle zugesetzt worden waren. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, worauf das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt wurde. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus einer DMF-H2O-tfischung umkristallisiert. Es wurden 9,72 g reines Reaktionsprodukt entsprechend einer 88-igen Ausbeute erhalten.Example 1 Pyrido-2,3-b 7-benzodiazepin-6-one 5.02 g (0.02 moles) of the Compound 2,3,4,4a-tetrahydro-pyridoj-2,3-b? -Benzodiazepin-6-one hydrochloride dissolved in 50 ml of quinoline to which 0.2 g of palladium on charcoal had been added. The reaction mixture was refluxed for 10 hours. Of the The catalyst was then filtered off and the solvent removed by vacuum distillation was removed. The crystalline residue obtained was obtained from a DMF-H2O mixture recrystallized. There were 9.72 g of pure reaction product corresponding to an 88% Yield obtained.
Schmp. 283-285°C. IR(KBr) Umax: 3260, 3180,1670, 1603, 1470, 755, 740, 615 cm-1. NMR(DMSO-d6) 6: 6.9-8.1 (m, 6H); 7.6 (breit, s, 1H); 10.0 (breit, s, 2H).M.p. 283-285 ° C. IR (KBr) Umax: 3260, 3180, 1670, 1603, 1470, 755, 740, 615 cm-1. NMR (DMSO-d6) 6: 6.9-8.1 (m, 6H); 7.6 (broad, s, 1H); 10.0 (wide, s, 2H).
Beispiel 2 Pyrido-[ 2,3-b 7-benzodiasepin-6-on 2,51 g (10,0 Mole) der Verbindung 2 2,3,4,4a-Tetrahydro-pyrido-[2,3-b 7-benzodia=epin-6-onhydrochlorid wurden mit 0,64 g (20,0 mg-Atome) elementarem Schwefel vermischt, worauf die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang auf 3000C erhitzt wurde.Example 2 Pyrido- [2,3-b 7-benzodiasepin-6-one 2.51 g (10.0 moles) of compound 2 2,3,4,4a-tetrahydropyrido- [2,3-b 7-benzodia = epin-6-one hydrochloride were mixed with 0.64 g (20.0 mg-atoms) of elemental sulfur, whereupon the mixture heated to 3000C in a nitrogen atmosphere for 2 hours.
Die rückständige Masse wurde in 100 ml Wasser suspendiert und 3 x mit 50 ml CS2 extrahiert. Der pH-Wert wurde durch konzentrierte NH3-Lösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Daraufhin wurde der amorphe Niederschlag abfiltriert. Das hohe Reaktionsprodukt wurde aus einer Mischung aus DMP und H20 umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 284 bis 286 0C. Die spektroskopischen Daten waren die gleichen wie der Verbindung von Beispiel 1.The residual mass was suspended in 100 ml of water and 3 x extracted with 50 ml CS2. The pH was reduced to one by concentrated NH3 solution pH adjusted to 8. The amorphous precipitate was then filtered off. The high reaction product was recrystallized from a mixture of DMP and H20. The melting point of the compound obtained was from 284 to 286 ° C. The spectroscopic Data were the same as the compound of Example 1.
Beispiel 3 3-(2'-Amino)-benzoyl-amino-piperidin-2-on 16,3 g (0,1 Mole) Isatoeanhydrid und 11,4 g (0,1 Mole) 3-Amino-piperidin-2-on wurden in 110 ml Acetonitril suspendiert, worauf die Suspension in einem ölbad einer Temperatur von 100 bis 1103C erhitzt wurde. Nach 10 bis 15 Minuten wurde eine vollständige Lösung der Reaktonskomponenten erzielt und nach 20 bis 30 Minuten begann das Produkt zu kristallisieren. Die Kühlung wurde über 2 bis 3 Stunden lang fortgesetzt. Eine vollständige Abtrennung des Reaktionsproduktes wurde durch Kühlung erreicht. Nach dem Filtrieren und Trocknen wurden 22 bis 22,3 g Reaktionsprodukt, entsprechend einer Ausbeute von 96% erhalten.Example 3 3- (2'-Amino) -benzoyl-aminopiperidin-2-one 16.3 g (0.1 mol) Isatoic anhydride and 11.4 g (0.1 mol) of 3-amino-piperidin-2-one were in 110 ml of acetonitrile suspended, whereupon the suspension in an oil bath at a temperature of 100 to 1103C was heated. After 10 to 15 minutes, the reaction components were completely dissolved achieved and after 20 to 30 minutes the product began to crystallize. The cooling continued for 2 to 3 hours. Complete separation of the reaction product was achieved by cooling. After filtering and drying it became 22-22.3 g of reaction product, corresponding to a yield of 96%.
Schmp. 169-1700C (aus Isopropanol). NMR (DMSO-d6) #:1.88 breit, s, 411); 3,16 (breit, s, 211); 4,35 (d, 1H; J=8l1z); 6,4-7,7 (m, 711 d.h. 4H Ar, NH, NH2); 8,25 (d, 1H; Nil) ppm.M.p. 169-1700C (from isopropanol). NMR (DMSO-d6) #: 1.88 broad, s, 411); 3.16 (broad, s, 211); 4.35 (d, 1H, J = 8112); 6.4-7.7 (m, 711 i.e. 4H Ar, NH, NH2); 8.25 (d, 1H; Nil) ppm.
IR (KBr) max 3440, 3330, 1665, 1610, 1585, 1538>, 1325, 1305, 1260, 1158, 755 cm-1.IR (KBr) max 3440, 3330, 1665, 1610, 1585, 1538>, 1325, 1305, 1260, 1158, 755 cm-1.
Elementaranalyse für C12H15N302 (PM 233,27): Berechnet Oo : C 61,80, H 6,25, N 18,02% Gefunden 0k : C 61,96; H 6,55; N 18,36%.Elemental analysis for C12H15N302 (PM 233.27): Calculated Oo: C 61.80, H 6.25, N 18.02% Found 0k: C 61.96; H 6.55; N 18.36%.
Beispiel 4 2,3,4,4a-Tetrahydro-pyrido-2,3-b-1 ,4-benzodiazepin-6-on 3,0 g (12,9 Millimole) 3-(2'-Amino)-benzoyl-amino-piperidin-2-on wurden mit 6,0 g PCl5 vermischt und bei Raumtemperatur homogenisiert. Die Mischung wurde dann langsam bis auf 220°C erhitzt. Die Mischung schmolz bei 1500C. Nach 40 Minuten bei 2200C wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und in eine Wasser-Eismischung (~100 ml ) gegeben.Example 4 2,3,4,4a-Tetrahydropyrido-2,3-b-1,4-benzodiazepin-6-one 3.0 g (12.9 millimoles) of 3- (2'-amino) -benzoyl-aminopiperidin-2-one were found to be 6.0 g PCl5 mixed and homogenized at room temperature. The mixture then became slow heated up to 220 ° C. The mixture melted at 1500C. After 40 minutes at 2200C the reaction mixture was cooled and poured into a water-ice mixture (~ 100 ml) given.
Der wäßrigen Lösung wurden dann 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, worauf das ungelöste feste Produkt abfiltriert wurde. Die helle Lösung wurde durch 40%ige NaOH auf einen pH-Wert von 9 gebracht, worauf der ausgefallene Niederschlag nach Abkühlen abfiltriert wurde. Nach Umkristallisation aus DMF wurden 1,89 g Reaktionsprodukt, entsprechend 88 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 293 bis 2950C erhalten.The aqueous solution was then added to 2 ml of concentrated hydrochloric acid added, whereupon the undissolved solid product was filtered off. The bright solution was brought to a pH value of 9 by 40% NaOH, whereupon the precipitated Precipitate was filtered off after cooling. After recrystallization from DMF were 1.89 g of reaction product, corresponding to 88% of theory with a melting point of 293 to 2950C obtained.
IR(KBr) Umax 3260, 3160, 1650, 1630, 1480, 1465, 1425, 1390, 1365, 1330, 1180, 810 cm-1.IR (KBr) Umax 3260, 3160, 1650, 1630, 1480, 1465, 1425, 1390, 1365, 1330, 1180, 810 cm-1.
NMR(DMSO-d6) #: 2,1 (breit, s, 4H); 3,55 (breit, s, 2H); 4,3 (breit, s, 1M); 7,2-8,1 (m, 4H) ; 8,9 (s, 1H; NH) ppm.NMR (DMSO-d6) #: 2.1 (broad, s, 4H); 3.55 (broad, s, 2H); 4.3 (wide, s, 1M); 7.2-8.1 (m, 4H); 8.9 (s, 1H; NH) ppm.
Elementaranalyse für C12H13N30 (PM 215,25): Berechnet % : C 66,06; II 6,09; N 19,525 Gefunden % : C 66,78; II 6,33; N 19,74%.Elemental Analysis for C12H13N30 (PM 215.25): Calculated%: C 66.06; II 6.09; N 19.525 Found%: C 66.78; II 6.33; N 19.74%.
Beispiel 5 Pyrido-[2,3-b]-benzodiazepin-6-on 5,02 g (0,02 Mole) der Verbindung 2,3,4,4a-Tetrahydro-pyrido-[2,3-b]-benzodiazepin-6-onhydrochlorid wurden 24 Stunden lang in Pyridin bei 1200C mittels eines Platin-llolzkohlekatalysators (200 mg) dehydriert.Example 5 Pyrido [2,3-b] benzodiazepin-6-one 5.02 g (0.02 moles) of the Compound 2,3,4,4a-Tetrahydro-pyrido- [2,3-b] -benzodiazepin-6-one hydrochloride For 24 hours in pyridine at 1200C using a platinum-charcoal catalyst (200 mg) dehydrated.
Nach Isolierung und Reinigung wurden 4,8 g reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186 0C erhalten.After isolation and purification, 4.8 g of pure compound were obtained with a Melting point of 184 to 186 0C obtained.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0443588A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed thiazole compounds, their production and use |
-
1981
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-
1982
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- 1982-04-19 JP JP57066169A patent/JPS57183790A/en active Pending
- 1982-04-21 GR GR67954A patent/GR75993B/el unknown
- 1982-04-23 ES ES511647A patent/ES511647A0/en active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0443588A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed thiazole compounds, their production and use |
| US5153201A (en) * | 1990-02-23 | 1992-10-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed thiazole compounds and use as pharmaceuticals |
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Also Published As
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Legal Events
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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Representative=s name: BARTELS, H. HELD, M., DIPL.-ING. DR.-ING., PAT.-AN |
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