DE3049869A1

DE3049869A1 - 4-Hydroxy-butyric acid calcium and magnesium salts - are non-hygroscopic solids suitable for oral admin. having analgesic potentiator action

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Publication number: DE3049869A1
Application number: DE19803049869
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 1000 Berlin Klosa
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1980-11-20
Filing date: 1980-11-20
Publication date: 1983-01-27
Also published as: SU1122218A3

Abstract

Non-hygroscopic 4-hydroxybutyric acid calcium and magnesium salts of the formula HO-CH2-CH2-CH2-COO-E-OOC- CH2-CH2-CH2-OH.xH2O (I) (where E is Ca and x is O or E is Mg and x is 0, 4, 5 or 6) are new. Cpds. (I) may be prepd. by (a) neutralisation of 4- hydroxybutyric acid with a magnesium or calcium hydroxide, oxide or carbonate in water or (b) hydrolytic cleavage of gamma-butyrolactone with magnesium hydroxide, oxide or carbonate at the boiling temp. of water or with calcium hydroxide, oxide or carbonate at 40-60 deg. C. 4-Hydroxybutyric acid is a known non-toxic sedative and hypnotic agent. In addn. the salts (P) potentiate the effect of analgesics such as aspirin and paracetamol. Unlike the free acid, the calcium and magnesium salts (I) one solid and non- hydroscopic and therefore suitable for incorporation into pharmaceutical formulations for oral admin.

Description

Nichthygroskopische Salze der 4-Hydroxybutter- Non-hygroscopic salts of 4-hydroxybutter

säure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Salze enthaltende pharmazeutische Mittel 4-Hydroxybuttersäure ist bekanntlich flüssig und nur schwer in reiner Form erhältlich. Sie ist auch in freier Form nicht im Handel. Die Natriumsalze der 4-Hydroxybuttersäure sind hygroskopisch. Ebenso sind die aus der GB-PS 922 029 bekannten Calciumsalze der 4-Hydroxybuttersäure auch nur in Form von Lösungen als anwendbar beschrieben. Ein Schmelzpunkt ist für das Calciumsalz nicht angegeben, da er offenbar infolge der starken Hygroskopizität nicht exakt bestimmbar ist. Gemäß der GB-PS 922 029 wird das hygroskopische Calciumsalz durch Unsetzen von γ-Butyrolacton mit Kalkmilch erhalten. Dies ist die allgemeine Arbeitsweise, aber die Reaktion verläuft auch äußerst stüraisch und stark exotherm, so daß es zu N-b-nr-aktionen kommen kann, die u kristallisierbare tis schwer schwer kristallisierbare Endprodukte zeitigen. acid, process for their preparation and salts containing them pharmaceutical agents 4-hydroxybutyric acid is known to be liquid and difficult available in pure form. It is also not available in free form. The sodium salts of 4-hydroxybutyric acid are hygroscopic. The same applies to those from GB-PS 922 029 known calcium salts of 4-hydroxybutyric acid also only in the form of solutions as applicable described. A melting point is not given for the calcium salt, because it is obviously not exactly determinable due to the strong hygroscopicity. According to GB-PS 922 029 becomes the hygroscopic calcium salt by reacting γ-butyrolactone obtained with milk of lime. This is the general way of working, but the response is also extremely stormy and strongly exothermic, so that N-b-nr actions can come, the u crystallizable tis difficult to crystallize end products early.

Völlig unbekannt und bisher nicht beschrieben sind die Magnsiumsalze der 4-Hydroxybuttersäure.The magnesium salts are completely unknown and have not yet been described of 4-hydroxybutyric acid.

Damit ist eine breitere und allgemeinere therapeutische Anwendbarkeit der 4-Hydroxybuttersäure und ihrer Salze, wie in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, bisher auag-schlossen. Infolge der schwierigen Herstellung und Handhabung der 4-Hydroxybuttersäure und ihrer Salze sind diese auch sehr teuer.This gives it broader and more general therapeutic applicability of 4-hydroxybutyric acid and its salts, such as in the form of tablets, coated tablets or Capsules, previously auag-closed. Due to the difficult manufacturing and handling of 4-hydroxybutyric acid and its salts, these are also very expensive.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sowohl die wasser freien Calciumsalze der 4-Hydroxybuttersäure als auch die Magnesiumsalze dieser Säure nicht hygroskopisch und beliebig lange lagerfähig sind. Gegenatand der Erfindung sind somit nichthygroskopische Salze der 4-Hydroxybuttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Salze enthaltende pharmazeutische Mittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.Surprisingly, it has now been found that both the anhydrous Calcium salts of 4-hydroxybutyric acid and the magnesium salts of this acid are not are hygroscopic and can be stored for any length of time. Subject matter of the invention are thus non-hygroscopic salts of 4-hydroxybutyric acid, process to their preparation and pharmaceutical compositions containing these salts according to the above Claims.

Das wasserfreie Calciumsalz der 4-Hydroxybuttersäure nach der Erfindung hat einen konstanten Schmelzpunkt von 166 bis 1680 C und zieht selbst nach stundenlangem Lagern an der Luft kein Wasser an, d.h. es bleibt völlig trocken. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß es bereits dann kristallin erhalten werden kann, wenn man r-Butyrolacton und Calciumhydroxid, -oxid oder -carbonat in der Weise umsetzt, daß die Temperatur unterhalb 800 C, vorzugsweise zwischen 40 und 600 C, bleibt.The anhydrous calcium salt of 4-hydroxybutyric acid according to the invention has a constant melting point of 166 to 1680 C and pulls even after hours Do not store water in the air, i.e. it remains completely dry. According to the invention it was found that it can already be obtained in crystalline form if one r-butyrolactone and calcium hydroxide, oxide or carbonate in such a way that the temperature remains below 800.degree. C., preferably between 40 and 600.degree.

Angesichts der Tatsache, daß bekannt war, daß wasserhaltige Calciumsalze der 4-Hydroxybuttersäure hygroskopisch sind, war es um so überraschender, erfindungsgemäß fediustellen, daß die Magnesiumsalze dieser Säure die bisher noch nicht beschrieben waren, sowohl in wasserfreiem als auch in wasserhaltigem Zustand nicht hygroskopisch sind. Die erfindungsgemäßen Magnesiumsalze der 4-Hydroxybuttersäure können bis zu maximal 6 Mole Kristallwasser binden. Nach kurzer Trocknung an der Luft vermindert sich der Kristallwassergehalt auf 4 bis 9 Mole. Alle diese Magnesiumsalze sind nicht hygroskopisch, gut lagerfähig und zur Bereitung verschiedener pharmazeutischer Mittel ebenso gut geeignet wie das oben erläuterte wasserfreie Calciumsalz.Given that it was known that hydrous calcium salts the 4-hydroxybutyric acid are hygroscopic, it was all the more surprising according to the invention It is necessary to state that the magnesium salts of this acid have not yet been described were not hygroscopic, either in the anhydrous or in the water-containing state are. The magnesium salts of 4-hydroxybutyric acid according to the invention can contain up to bind a maximum of 6 moles of crystal water. Reduced after brief drying in the air the water of crystallization is 4 to 9 moles. All of these magnesium salts are not hygroscopic, easy to store and for the preparation of various pharmaceutical products just as suitable as the anhydrous calcium salt explained above.

Es ist bekannt, daß 4-Hydroxybuttersäure narkotisch wirkt.It is known that 4-hydroxybutyric acid has a narcotic effect.

In Form des Natriumsalzes wird sie als intravenös injizierbares Narkosemittel mit ausgezeichnetem Erfolg in der Medizin verwendet. Sie erzeugt einen von der Dosis abhängigen Schlafzustand, aus dem der Patient erweckbar ist. Vor allem entfaltet die 4-Hydroxybuttersäure keinerlei Giftwirkung oder Nebenwirkungen, welche den bekannten narkotischen oder sedativ wirkenden titteln anhaften. Sie wird im Organismus völlig abgebaut und ist auch mit den körpereigenen Stoffwechselprodukten, wie der >,ilchsäure, nahe verwandt. Vor allem belastet die 4-1lydroxybuttersäure nicht die Leber, wie es Sedativa und llypnotika tun.In the form of the sodium salt, it is used as an intravenous injectable anesthetic used with excellent success in medicine. She creates one from the dose dependent sleep state from which the patient can be awakened. Most of all unfolded 4-Hydroxybutyric acid does not have any toxic effects or side effects that the known Adhere to narcotic or sedative agents. It becomes complete in the organism degraded and is also with the body's own metabolic products, such as>, oleic acid, closely related. Above all, the 4-1lydroxybutyric acid does not burden the liver like sedatives and llypnotics do it.

Jedoch waren die freie 4-Hydroxybuttersäure sowie ihr Natriumsalz und auch das aus der GB-PS 922 029 bekannte Calciumsalz wegen ihrer starken Hygroskopizität in breiterem Rahmen nicht pharmazeutisch anwendbar. Es besteht jedoch eine große Notwendigkeit für diese Mittel insbesondere als Schlaf- und Beruhisungsmittel, weil praktisch alle bekannten Schlaf- und Beruhigungsmittel, wie die Barbiturate, Amide, aber auch Diazepame, bei Daueranwendung mit großen Nebenwirkungen, aber auch direkt mit unliebsamen Nachwirkungen verbunden sind. Vor allem greifen alle gegenwärtigen Schlaf- und Beruhigungsmittel - das gilt auch für Pflanzenwirkstoffe, wie diejenigen des Baldrians -ungünstig in den Nervenstoffwechsel ein. Sie werden vor allem in nicht beherrschbare und unübersichtlich wirkende Metabolite umgewandelt und schädigen die Leber oft irreversibel.However, the free 4-hydroxybutyric acid as well as its sodium salt were and also the calcium salt known from GB-PS 922 029 because of its strong hygroscopicity not pharmaceutically applicable on a broader scale. However, there is a big one Need for these funds especially as sleeping pills and sedatives because practically all known sleeping pills and sedatives, such as barbiturates, amides, but also diazepams, with long-term use with major side effects, but also directly are associated with unpleasant after-effects. Above all, grab all of the current ones Sleeping pills and sedatives - this also applies to active plant substances, such as those of valerian has an adverse effect on the nerve metabolism. They are mostly in Unmanageable and confusing acting metabolites are converted and damaged the liver is often irreversible.

Nun ist von der ungiftigen 4-Hydroxybuttersäure zwar bekannt, daß sie als Schlafmittel wirkt (vgl. G. Kuschinsky, Taschenbuch der modernen Arzneibehandlung, 8. Auflage, 1980, Seite 328), jedoch ist eine handliche orale Applikationsweise in Fonn von Tabletten, Dragees oder Kapseln wegen der starken Hygroskopizität der bisher bekannten diesbezüglichen Verbindungen nicht möglich gewesen. Aber selbst in Form von Lösungen waren die bekannten Verbindungen nicht exakt dosierbar, da hygroskopische Substanzen immer schnell Wasser anziehen, sogar beim Wägen, eo daß bei Großherstellung von pharmazeutischen Mitteln konstante Dosen nicht eingehalten werden können.Now it is known of the non-toxic 4-hydroxybutyric acid that it works as a sleep aid (cf. G. Kuschinsky, Taschenbuch der modern drug treatment, 8th edition, 1980, page 328), but is a handy oral application in the form of tablets, coated tablets or capsules because of the strong hygroscopicity of the previously known related connections were not possible. But even in the form of solutions, the known compounds could not be precisely dosed, since hygroscopic substances always attract water quickly, even when weighing, eo that constant doses not observed in the case of large-scale production of pharmaceuticals can be.

Diese Schwierigkeiten werden durch die erfindungsgemäßen nichthygroskopischen Salze der 4-Hydroxybuttersäure ausgeräumt. Es sind aus ihnen mühelos feste wie flüssige Darreichungsformen herstellbar, auch entfallen bei ihnen die Nachteile der Lösungen von freier Säure und Natriumsalz, die ätzend und brennend auf die Mundschleimhaut wirken.These difficulties are caused by the non-hygroscopic according to the invention Salts of 4-hydroxybutyric acid cleared out. They can easily be turned into solid as well as liquid Dosage forms can be produced, and they also do not have the disadvantages of the solutions of free acid and sodium salt, which are corrosive and burning on the oral mucosa works.

Es hat sich herausgestellt, daß die nichthygroskopischen Calcium- und Magnesiumsalze der 4-Hydroxybuttersäure gemäß der Erfindung in Dosen von 100 bis 2000 mg, vorzugsweise von 300 bis 500 mg, oral als Tabletten, Dragees oder Kapseln verabreicht, eine ausgezeichrrte Beruhigungs- und Schlafwirkung entfalten.It has been found that the non-hygroscopic calcium and magnesium salts of 4-hydroxybutyric acid according to the invention in doses of 100 up to 2000 mg, preferably from 300 to 500 mg, orally as tablets, coated tablets or capsules administered, an excellent calming and sleeping effect unfold.

In Kombination mit schmerzstillenden Mitteln, wie Salicylaten, z.B. Salicylamid, Acetylsalicylsäure oder p-Acetylaminophenol, steigern sie die analgetische Wirkung. Das gilt auch für die Kombination mit Phenylbutazon. Sie eröffnen neue Möglichkeiten der Schmerzbekämpfung, so als mögliche Schmerzstillalternative beim Analgetika-Asthma-Syndrom Schmerzhafter Streß, wie er bei chronischen Schmerzen auftritt, wird vermindert und beseitigt. Günstig ist deshalb die Kombination der erfindungsgemäßen Salze mit analgetischen und antirheumatisch wirksamen Arzneimitteln. Eine solche Kombination ist mit den erfindungsgemäßen Salzen problemlos vornehmbar, im Gegensatz zu den bekannten hygroskopischen Substanzen, die in chemische Wechselwirkungen zu den Kombinationspartnern treten. In combination with pain relievers such as salicylates, e.g. Salicylamide, acetylsalicylic acid or p-acetylaminophenol, they increase the analgesic Effect. This also applies to the combination with phenylbutazone. They open new ones Pain relief options, as a possible alternative to pain relief Analgesic Asthma Syndrome Painful stress, such as that associated with chronic pain occurs, is diminished and eliminated. The combination of the salts according to the invention with analgesic and antirheumatic drugs. Such a combination can be carried out without any problems with the salts according to the invention, in contrast to the well-known hygroscopic substances involved in chemical interactions join the combination partners.

Die erfindungsgemäßen Calciwn- und Magnesiumsalze der 4-Hydroxybuttersäure sind fest, nicht hygroskopisch, haltbar und lassen sich umkristallisieren. Sie können mit Tablettenhilfsstoffen zu Tabletten gepreßt, dragiert und als Pulver in Kapseln gefüllt werden. Sie lösen sich auch klar in Wasser und können in Form von Injektionslösungen, aber auch als Tropfen, in Getränken oder Zäpfchen unter Beibehaltung stabiler Verhältnisse verabreicht werden. The calcium and magnesium salts of 4-hydroxybutyric acid according to the invention are solid, not hygroscopic, durable and can be recrystallized. You can Compressed into tablets with tablet excipients, sugar-coated and as a powder in capsules be filled. They also dissolve clearly in water and can be in the form of injection solutions, but also as drops, in drinks or suppositories while maintaining stable conditions administered.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert, die jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten. The invention is explained in detail below with the aid of examples explained, which, however, do not imply any restriction of the scope of the invention.

Beispiel 1 In 86 g t-Butyrolacton wird unter Rühren portionsweise eine Aufschlämmung von 37 g Calciumhydroxid in 80 ml Wasser zugefügt. Es tritt Erwärmung ein. Die Zugabe der wäßrigen Calciumhydroxidaufschlämmung wird so geregelt, daß es nicht zum Sieden kommt. Nach Beendigung der Zugabe wird das farblose Reaktionagut noch einige Stunden sich selbst verlassen. Gewöhnlich wird ine farblose Lösung, erhalten, anderenfalls wird vom Nlederaehlas abdekantiert und die farblose, etwas sirupöse Lösung auf dem Wasserbad, eventuell bei vermindertem Druck, vom Wasser befreit. Example 1 In 86 g of t-butyrolactone is added in portions with stirring a slurry of 37 g calcium hydroxide in 80 ml water was added. Warming occurs a. The addition of the aqueous calcium hydroxide slurry is controlled so that it does not come to a boil. After the addition is complete, the colorless reaction becomes good leave yourself for a few more hours. Usually a colorless solution, otherwise received from Nlederaehlas decanted and the colorless, somewhat syrupy solution on a water bath, possibly under reduced pressure, freed from water.

Der Rückstand kristallisiert zu einer farblosen Kristallmasse, die bei 60 bis 800 C noch nachgetrocknet wird. Ausbeute: ca. 105 g. Fp. 164-166° C. Die Analyse ergibt 16,21 tÓ Ca (berechnet 16,26 ','7 Ca). Das Produkt ist Di-(4-hydroxybuttersäure)-Calcium. Es wird durch Lösen in wenig Methanol und Zusatz von Aceton bis zur Trübung umkristallisiert.The residue crystallizes to a colorless crystal mass, which at 60 to 800 C is still dried. Yield: approx. 105 g. Mp. 164-166 ° C. The analysis gives 16.21 to Ca (calculated 16.26 ',' 7 Ca). The product is di (4-hydroxybutyric acid) calcium. It is recrystallized by dissolving it in a little methanol and adding acetone until it becomes cloudy.

Beispiel 2 74 g analysenreines Calciumhydroxid werden in 200 ml Leitungswasser suspendiert. In diese Suspension werden unter Rühren bei Raumtemperatur t60 ml )r-Butyrolacton portionsweise (in Portionen zu 5 bis 10 ml) einfließen gelassen. Nach Zusatz von 20 ml wärmt sich das Reaktionsgut auf 50 bis 600 C Das Zufließen des -Butyrolactons wird so geregelt, daß die Temperatur zwischen 50 und 600 C bleibt, was etwa eine Stunde dauert. Das Calciumhydroxid hat sich in dieser Zeit praktisch vollständig gelöst. Das Reaktionsgut ist durch geringen rostgelben Niederschlag verunreinigt. Es wird mit 300 ml Methanol verdünnt, vier Stunden sich selbst überlassen und dann durch ein Faltenfilter filtriert. Das klare Filtrat wird vorsichtig mit 200 ml Aceton versetzt, und zwar in der Weise, daß man nach jeder Portion Aceton, die eine Fällung hervorruft, die Fällung sich wieder auflösen läßt. Man erhält eine wasserklare Lösung, die zum Kristallisieren gestellt wird. Nach zwei Stunden Stehen beginnen sich farblose Kristalle abzuscheiden. Die Kristallisation wird in diesem Zustand durch laufenden Zusatz von Aceton.Example 2 74 g of analytically pure calcium hydroxide are dissolved in 200 ml of tap water suspended. T60 ml) of r-butyrolactone are added to this suspension with stirring at room temperature pour in in portions (in portions of 5 to 10 ml). After adding 20 ml, the reaction mixture warms up to 50 to 600 ° C. The inflow of the -butyrolactone is controlled so that the temperature remains between 50 and 600 C, which is about a Takes an hour. The calcium hydroxide has practically been completely removed during this time solved. The reaction mixture is contaminated by a slight rusty yellow precipitate. It is diluted with 300 ml of methanol, left to stand for four hours and then filtered through a fluted filter. The clear filtrate is carefully mixed with 200 ml of acetone added, in such a way that after each portion of acetone, a precipitation causes, the precipitation can be dissolved again. A water-clear solution is obtained, which is put to crystallize. After two hours of standing, they begin to be colorless To deposit crystals. The crystallization is ongoing in this state Addition of acetone.

(insgesamt 100 ml) beschleunigt. Dauer der Kristallisation 24 Stunden. Die Kristalle werden abgesaugt und zuerst mit 50 ml Methanol und dann noch mit 60 ml Aceton gewaschen. Es wird bei 60 bis 800 C im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 230 g. Fp. 166-1680 C (sofort). Das Produkt ist das wasserfreie nichthygroskopische Calciumsalz der 4-Hydroxybuttersäure.(100 ml in total) accelerated. Crystallization time 24 hours. The crystals are suctioned off and first with 50 ml of methanol and then with 60 ml of acetone washed. It is dried at 60 to 800 C in a drying cabinet. Yield: 230 g. M.p. 166-1680 C (immediately). The product is the anhydrous non-hygroscopic Calcium salt of 4-hydroxybutyric acid.

Es ist in Wasser beliebig löslich, die wäßrige Lösung hat einen pH-Wert von 7 bis 7,5. Das Salz ist beliebig lange lagerfähig und verändert sich nicht an der Luft. Es zieht selbst bei Lagerung an der Luft kein Wasser an.It is arbitrarily soluble in water, the aqueous solution has a pH value from 7 to 7.5. The salt can be stored for as long as you like and changed not in the air. It does not attract water even when stored in air.

Beispiel 3 Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise werden 74 g Calciumhydroxid mit 160 ml t-Butyrolacton in 200 ml Wasser umgesetzt.Example 3 In the manner described in Example 2, 74 g of calcium hydroxide are obtained reacted with 160 ml of t-butyrolactone in 200 ml of water.

Das sirupöse Reaktionsgut wird auf dem Wasserbad eingedampft und einige Tage stehengelassen, so daß es zu einer hygroskopischen Kristallmasse erstarrt. Diese wird zerkleinert und mit 300 ml Methanol unter Rühren auf dem Wasserbad erwärmt. Es wird erkalten gelassen, abgesaugt und mit Aceton getrocknet.The syrupy reaction material is evaporated on the water bath and some Left to stand for days so that it solidifies to a hygroscopic crystal mass. This is crushed and heated with 300 ml of methanol on a water bath while stirring. It is left to cool, filtered off with suction and dried with acetone.

Das rohe Calciumsalz der 4-Hydroxybuttersäure ist nicht hygroskopisch und schmilzt schwach bei 164-1660 C. Ausbeute: 204 g.The crude calcium salt of 4-hydroxybutyric acid is not hygroscopic and melts slightly at 164-1660 C. Yield: 204 g.

Das Salz löst sich in Wasser glatt auf, jedoch mit flockigen Verunreinigungen. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 500 ml Methanol und 80 ml Wasser gelöst und filtriert. Das wasserklare Filtrat wird nochmals mit 100 ml Methanol und dann unter Rühren portionsweise mit 400 ml Aceton versetzt Es darf kein Niederschlag auftreten. Nach einigen Stunden beginnt die Kristallisation, die 24 bis 48 Stunden dauert. Die Kristalle werden abgesaugt, zuerst mit 60 ml Methanol, dann mit 100 ml Aceton gewaschen und bei 60 bis 80 bis 1000 C getrocknet. Ausbeute: 220 g in analysenreiner Beschaffenheit. Fp. 166-1680 C Anstelle von Methanol können zum Umkristallisieren mit gleichem Erfolg auch Äthanol und Isopropanol verwendet werden. Ohne Verwendung von wäßrigen Alkoholen als Umkristallisiermittel bzw. Hilfsmittel der Umkristallisation und Reinigung werden keine stabilen, vor allem keine nichthygroskopischen Calciumsalze erhalten. Der Anteil an Wasser in den Alkoholen soll 3 bis 10 rd betragen.The salt dissolves smoothly in water, but with flaky impurities. For purification, the crude product is dissolved in 500 ml of methanol and 80 ml of water and filtered. The water-clear filtrate is again with 100 ml of methanol and then under 400 ml of acetone are added in portions to stirring. No precipitate may occur. Crystallization begins after a few hours and takes 24 to 48 hours. The crystals are filtered off with suction, first with 60 ml of methanol, then with 100 ml of acetone washed and dried at 60 to 80 to 1000 C. Yield: 220 g in analytically pure Nature. Mp. 166-1680 ° C. Instead of methanol you can recrystallize Ethanol and isopropanol can also be used with equal success. Without use of aqueous alcohols as recrystallizing agents or aids in recrystallization and cleaning do not become stable, especially non-hygroscopic calcium salts obtain. The proportion of water in the alcohols should be 3 to 10 approx.

Das obige reine Endprodukt ist leicht löslich in Wasser, nicht hygroskopisch und von angenehmem, aromatischem Geruch.The above pure end product is easily soluble in water, not hygroscopic and of a pleasant, aromatic smell.

Beispiel 4 In 86 g t-Butyrolacton werden unter Rühren und Erwärmen auf dem Wasserbad auf 50 bis 600 C 42 g Magnesiumcarbonat in 100 ml Wasser einfließen gelassen. Es entwickelt sich Sohlendioxid. Nach Beendigung der Zugabe wird auf dem Wasserbad bis zur vollständigen auflösung noch 3 bis 5 Minuten lang erhitzt.Example 4 In 86 g of t-butyrolactone are added with stirring and heating pour 42 g of magnesium carbonate into 100 ml of water on a water bath at 50 to 600 ° C. calmly. Sole dioxide develops. When the addition is complete, the Heat the water bath for 3 to 5 minutes until it is completely dissolved.

Daraufhin wird die wasserklare Lösung in einer Schale auf dem asserbad eingedampft. Man erhält einen farblosen Sirup, der erstarrt, wenn er 14 Tage lang stehengelassen wird. Die ristallmasse in einer Ausbeute von 120 g enthält noch Kristalle wasser (Fp: 105-1070 C unter tufbrausen), welches durch Trocknen bei 60 bis 800 C entfernt werden kann. Fp. 172-1740 C Bei der Analyse wurden 10,47 % Mg gefunden (berechnet 10,55 % Mg).The water-clear solution is then placed in a bowl on the water bath evaporated. A colorless syrup is obtained which solidifies after 14 days is left standing. The crystal mass in a yield of 120 g still contains crystals water (m.p .: 105-1070 C under tuf showers), which by drying at 60 to 800 C can be removed. M.p. 172-1740 ° C. The analysis found 10.47% Mg (calculated 10.55% Mg).

Das Produkt ist das Magnesiumsalz der 4-Hydroxybuttersäure.The product is the magnesium salt of 4-hydroxybutyric acid.

Su enformel C8H1406Mg (MG 230,39). Es ist gut löslich in Wasser, Methanol und Äthanol, unlöslich in Äther und Kohlenwasserstoffen, nicht hygroskopisch, haltbar und von angenehmes aromatischem Geruch.Suene formula C8H1406Mg (MW 230.39). It is well soluble in water, methanol and ethanol, insoluble in ether and hydrocarbons, not hygroscopic, durable and of a pleasant aromatic smell.

Beispiel 5 60 g Magnesiumhydroxid (p.a.) werden in 200 ml Leitungswasser unter Rühren suspendiert. In diese Suspension werden in einem Strahl unter Rühren 160 ml t-Butyrolacton eingerührt. Nun wird unter Rühren in einem 2-l-Kolben sechs Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das Magnesiumhydroxid ist praktisch vollständig in Lösung gegangen. Den Kolben läßt man über Nacht stehen, wobei sich Verunreinigungen abscheiden, von denen mühelos abdekantiert werden kann. Das wasserklare Dekantat wird zuerst zehn Minuten lang mit 100 ml Aceton durchgerührt. Die farblose sirupöse Fliissigkeit, die nun zäher geworden ist, wird noch einmal mit 100 ml Aceton, wie vorher, durchgeführt, das Aceton durch Dekantieren erneut entfernt und der ziemlich zähe, farblose Sirup zwei bis vier Stunden bei Raumtemperatur sich selbst t'jberlassen. Er erstarrt zu einer farblose Kristallmasse, die im li)rser zerkleinert und einig. Stunden an der Luft getrocknet wird. Fp. 76.780 C Ausbeute: 314 g in analysenreiner Form.Example 5 60 g of magnesium hydroxide (p.a.) are dissolved in 200 ml of tap water suspended with stirring. In this suspension are in a jet with stirring Stir in 160 ml of t-butyrolactone. Now becomes six in a 2-liter flask while stirring Heated for hours on the water bath. The magnesium hydroxide is practically complete gone into solution. The flask is left to stand overnight, with impurities separate from which can be easily decanted. The clear decantate is first stirred for ten minutes with 100 ml of acetone. The colorless syrupy Liquid, which has now become thicker, is mixed with 100 ml of acetone, such as previously, carried out, the acetone removed again by decanting and the pretty Viscous, colorless syrup left to stand for two to four hours at room temperature. It solidifies to a colorless crystal mass, which is crushed in the left and united. Hours of air drying. Mp. 76.780 C. Yield: 314 g in analytically pure Shape.

Summenformel: C8H14O6Mg.5 5H2O. Dieses YLagnesiumsalz enthält ca. 5 Diole Kristallwasser. Es ist nicht hygroskopisch, stabil und beliebig lange lagerfähig. Durch mehrstündiges Trocknen bei 40 bis 500 C verliert es einen Teil Kristallwasser (1 ol) und schmilzt dann bei 118 bis 1200 C Das wasserfreie Salz schmilzt bei 172-174° C. Die Analyse ergibt 10,50 0 Mg (berechnet 10,55 % Ng).Molecular formula: C8H14O6Mg.5 5H2O. This Y-magnesium salt contains approx. 5 diols of crystal water. It is not hygroscopic, stable and can be stored for any length of time. By drying for several hours at 40 to 500 C, it loses part of the water of crystallization (1 ol) and then melts at 118 to 1200 C. The anhydrous salt melts at 172-174 ° C. Analysis shows 10.50 mg (calculated 10.55% Ng).

Alle Modifikationen sind nicht hygroskopisch und lagerfähig.All modifications are not hygroscopic and can be stored.

1 g des Magnesiumsalzes löst sich in 2 ml Wasser bei Raumtemperatur auf; der pH-Wert der wäßrigen Lösung beträgt 7.1 g of the magnesium salt dissolves in 2 ml of water at room temperature on; the pH of the aqueous solution is 7.

Beispiel 6 Herstellung von Tabletten: Di(4-hydroxybuttersäure)-Calcium 500 mg Tablettenhilfsmittel (nach konventioneller Weise) ad 1000 mg Beispiel 7 Herstellung von Kapseln: Di(4-hydroxybuttersäure)-Magnesium 300 mg Laktose 120 mg Avicel 30 mg Aerosil-200 2 mg Magnesiumstearat 3mg Gewicht der Kapsel: 455 mg Beispiel 8 Herstellung von Suppositorien: Di(4-Hydroxybuttorsäure)-Calcium 500 mg flonolen (Suppositorienmasse) 1=00 mg Gewicht des Supp.: 2000 mg Beispiel 9 Ilerstellung von Honigflüssigkeit: In 80 g Bienenhonig wurden 10 g Magnesiumsalz nach Beispiel eingerührt. Es wurde ein gelber Honigsirup von wohlschmeckender Beschaffenheit erhalten.Example 6 Preparation of tablets: di (4-hydroxybutyric acid) calcium 500 mg tablet auxiliaries (conventionally) to 1000 mg Example 7 Production of capsules: di (4-hydroxybutyric acid) magnesium 300 mg lactose 120 mg Avicel 30 mg Aerosil-200 2 mg magnesium stearate 3 mg Weight of the capsule: 455 mg Example 8 Preparation of suppositories: Di (4-hydroxybutoric acid) calcium 500 mg flonolen (suppository mass) 1 = 00 mg weight of the supp .: 2000 mg Example 9 Creation of Honey liquid: 10 g of magnesium salt according to the example were stirred into 80 g of honey. A yellow honey syrup of a tasty consistency was obtained.

Beispiel 10 Tabletten gegen Schmerzen: Di(4-hydroxybuttersäure)-Calcium 100 mg Salicylamid 300 mg Tablettenhilfsstoffe ad 1000 mg Beispiel 11 Herstellung von Dragees: Di(4-hydroxybuttersäure)-Calcium 200 mg Phenylbutazon 100 mg Drageehilfsmittel ad 600 mg Beispiel 12 Herstellung von Kapseln: Di(4-hydroxybuttersäure )-Calcium 200 mg Acetylsalicylsäure 250 mg Sorbit 50 mg Gesamt: 500 mgExample 10 Pain Relief Tablets: Di (4-hydroxybutyric acid) calcium 100 mg salicylamide 300 mg tablet auxiliaries ad 1000 mg Example 11 Production of coated tablets: di (4-hydroxybutyric acid) calcium 200 mg phenylbutazone 100 mg coated tablets ad 600 mg Example 12 Production of capsules: di (4-hydroxybutyric acid) calcium 200 mg acetylsalicylic acid 250 mg sorbitol 50 mg total: 500 mg

Claims

Patent claims 1. Visual hygroscopic salts of ¹-hydroxybutyric acid of the general formula HO-CH2-CH2-CH2-COO-E-OOC-CH2-CH2-CEI2-OH. x 1i20, in which E = calcium or magnesium and x = 0, 4, 5 or 6, with the proviso that in the case of E = calcium x = 0 characterized in that either a) 4-hydroxybutyric acid is neutralized with hydroxides, oxides or carbonates of magnesium or calcium in water or that b) t-butyrolactone with a hydroxide, oxide or carbonate of calcium or magnesium according to the scheme in which E and x have the meaning given in claim 1, hydrolytically splitting, where when using calcium hydroxide, oxide or carbonate at temperatures below 80 ° C, preferably at 40 to 60 ° C, and when using magnesium hydroxide, - oxide or carbonate is worked at the boiling point of water.

3. A pharmaceutical agent containing a non-hygroscopic salt according to claim 1, optionally together with other active substances and / or customary Fillers and questioners.