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DE3034722A1 - Cholecalciferolderivate - Google Patents

Cholecalciferolderivate

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Publication number
DE3034722A1
DE3034722A1 DE19803034722 DE3034722A DE3034722A1 DE 3034722 A1 DE3034722 A1 DE 3034722A1 DE 19803034722 DE19803034722 DE 19803034722 DE 3034722 A DE3034722 A DE 3034722A DE 3034722 A1 DE3034722 A1 DE 3034722A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
alkylene
acetonide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19803034722
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Witterswil Barner
Josef Seon Hübscher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE3034722A1 publication Critical patent/DE3034722A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

"' '".^7 'ίlerer p= 3 ο. ^e-er F. M-y-RoxIau
·- · C f.Jüncho:' .'O
Uiei!8-uft".,i Mr. 22, Tel. (15?;;; 47^347
/10
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Schweiz
RAN 4212/26
Cholecalciferolderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Vitamin D^-Derivat, nämlich la,25,26-Trihydroxycholecalciferol der Formel
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate auf der Basis von Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, darin auftretende Zwischenprodukte und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Me/ 2.7.80
U/1251
ORIGINAL INSPECTED
15 20
30
ΛΛ
Die Verbindung der Eormel. I 'wird-erf indungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
OH
Il
thermisch isomerisiert. Diese Isomerisierung kann
nach der in Steroids 24 (1974) 463 beschriebenen Methode zur Isomerisierung von 25, 26-Dihydroxyprecholecalciferol
zu 25,26-Dihydroxycholecalciferol, z.B. in Aethanol bei Rückflusstemperatur, durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel II kann durch Bestrahlung der Verbindung der Formel
OH
Ml
nach der in Steroids 24 (1974) 463 beschriebenen Methode zur Bestrahlung von 38,25,26-Trihydroxycholesta-5,7-dien zu 25,26-Dihydroxyprecholecalciferol hergestellt werden.
35
1300U/1251
ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindung der Formel III kann durch Deketalisierung einer Verbindung der Formel
CHq
CH-
^v CH3 w\/
oh r ^r N /S,ο ivi
12
worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusammen
nieder-Alkylen sind,
nach der in der deutschen Offenlegungsschrrft 27 10 062 beschriebenen Methode zur Deketalisierung von 24,25-Ketalen hergestellt werden.
Im Rahmen der Erfindung bezieht sich der Ausdruck "nieder" auf Reste mit 1 mit 6 C-Atomen. Beispiele von nieder-Alkylresten sind Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Beispiele von nieder-Alkylen sind Aethylen und Propylen.
Die Verbindung der Formel IV kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
1 worm R und R die obige Bedeutung haben, R und R' leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH und X gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl dastellenf
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ORIGINAL INSPECTED
-Jf-
mit einem Alkalimetallhydrid, wie Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei einer Temperatur bis zu Rückflusstemperatur hergestellt werden.
Aethergruppen, die sich leicht, d.h., ohne Veränderung an anderen Stellen des Moleküls spalten lassen, sind
X T 7 T
beispielsweise solche der Formel R 0-C(R ,R )-0-, wobei R
X Z
Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R und R nieder-Alkyl oder
X Z
R und R gemeinsam C,_g-Alkylen bedeuten. Beispiele für solche Reste sind Tetrahydropyran-2-yloxy und Methoxymethoxy. Beispiele veresterter Hydroxygruppen R und R1 sind Formyloxy und C„_.-Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy. Beispiele von Resten X sind Phenyl, p-Nitrophenyl und p-Tolyl, vorzugsweise letzteres.
20
Die Verbindung der Formel V kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
Vl
30
H2N-NH-X
VII
1 2
worin X, R, R1, R und R die obige Bedeutung haben
in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur' bis zu Rückflusstemperatur hergestellt werden.
1300U/1251
ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindung der Formel VI kann durch Oxydation einer Verbindung der Formel
VIII
1 worin R, R1, R und R die obige Bedeutung haben(
z.B. mit Chromtrioxyd in Gegenwart von 3,5-Dimethylpyrazol •J5 oder Pyridin in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel VIII kann durch Hydrierung einer Verbindung der Formel
IX
1 worm R, R1 , R und R die obige Bedeutung haben,
z.B. mittels Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem Lösungsmittel, wie Aethanol, hergestellt werden.
1300U/1251
ORIGINAL INSPECTED
-Jf-
Die Verbindungen der Formeln II bis VI, VIII und IX sind neu und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
C„H3 CHO
worin R und R1 die obige Bedeutung haben, in einer Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der Formel
J(Ar)3P
. 12
worin Ar einen Arylrest dastellt, R und R die obige
Bedeutung haben, umsetzt.
Die Reaktion kann unter den für Wittig-Reaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen z.B. Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther; oder Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Betracht;
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ORIGINAL INSPECTED
3Q34722
als Basen Butyllithium, Natriumhydrid, Natriumamid, oder Kalium-tert.-butylat.
Vorzugsweise nimmt man die Herstellung des Ylids bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei -3ο bis -80 , insbesondere -60°, vor, um die Möglichkeit der Spaltung der Ketal-Gruppierung auszuschliessen.
Die Umsetzung des Ylids mit der Verbindung der Formel X wird vorzugsweise auch bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei -20° bis 00C, durchgeführt, um die Erhaltung der Stereochemie an C-20 zu gewährleisten.
Beispiele von Arylresten Ar sind gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder -Alkoxy substituiertes Phenyl, vorzugsweise Phenyl.
Die Verbindungen der Formel XI können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel 20
XII
CH3 ^
25
1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben
mit einem Triarylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erwärmen umsetzt.
Da die Verbindungen der Formel XI bei Temperaturen über 100 C instabil zu werden beginnen, führt man die Rea tion zweckmässig bei Temperaturen bis zu 1000C in einem Lösungsmittel aus, in dem bei solchen Temperaturen eine
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ORIGINAL INSPECTED
3Q3A722
ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit gegeben ist. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril.
Die Verbindungen der Formel XII können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
r3 (SO0) Os
XIII
worin R nieder-Alkyl oder gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl dar-12 l
stellt, R und R die obige Bedeutung haben.j
mit einem Alkalimetalljodid umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel,
wie Aceton, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu
Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei letzterer, durchge- I führt.
Die Verbindungen der Formel XIII können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel 25
XlV
1 worm R und R die obige Bedeutung haben.
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ORIGINAL INSPECTED
mit einer Verbindung der Formel
R3(SO2)Z XV
3
worin R nieder-Alkyl oder gegebenenfalls durch nie-
der-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl und Z Chlor, Brom oder Jod darstellen, umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, in Gegenwart von einer schwachen Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von 00C durchgeführt. ι
1C. Das C-Atom in Stellung 25 in den Verbindungen der Formeln I bis VI, VIII und IX und das C-Atom in Stellung in den Verbindungen der Formeln XII-XIV haben die R- oder die S-Konfiguration. In der Verbindung der Formel IX kann ferner die 22,23-Doppelbindung die E- oder die Z-Konfiguration haben. Die besagten Verbindungen können aber auch in Form von Gemischen der R- und S-Formen bzw. von Gemischen der E- und Z-Formen vorliegen. In den Verbindungen der Formeln IV bis VI, VIII und IX, XI bis XIV sind R1 und R2 vorzugsweise Methyl und in den Verbindungen der Formeln V, VI, VIII und IX R und R1 vorzugsweise Acetoxy.
Die Verbindung der Formel I hat ähnliche Eigenschaften wie andere biologisch wirksame Metaboliten von Vitamin D.,, z.B. 25 , 26-Dihydroxycholecalcif erol, und kann daher in prinzipiell gleicher Weise und Dosierung wie die besagten Metaboliten, z.B. zur Regulierung des Calciumhaushaltes bzw. Calciumtransportes im Körper, verabreicht werden. Die Verbindung der Formel I soll insbesondere zur Behandlung von Patienten mit Nierenausfall bzw. Nieren-Insuffizienz Verwendung finden.
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ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindung der Formel I kann als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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ι
Beispiel 1
2,303 g (R,S)-[2-(2,2,4-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-äthyl]-triphenylphosphoniumjodid wurden unter Argon mit 10 ml THF vermischt. Bei -78 wurden 2,5 ml Buthyllithium als 2molare Lösung in Hexan zugetropft und das Gemisch wurde 1% Stunden gerührt. Der entstandenen Lösung wurden bei -60 1,10 g einer Lösung von (20S)-la,3ß-Diacetoxy-20-formyl-pregn-5-en in THF zugetropft. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch bei Raumtemperatur stehen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und mit Aether extrahiert. Nach Trocknen, Einengen und Chromatographie an 100 g Kieselgel mit Hexan:AetherrEssigester (4:4:1) wurden 0,69 g (47 %) la,25(R,S),26-Trihydroxy-22-dehydrocholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat erhalten.
Das Phosphoniumjodid kann wie folgt hergestellt werden:
4,38 g 2-Methylbutan-l,2,4-triol-l,2-acetonid und 5,50 g Tosylchlorid wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0 wurden 4 ml Pyridin zugetropft und anschliessend wurde das Gemisch 1 Stunde bei 0 und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 100 g Eis und dann von 100 ml IN H2SO., wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Einengen wurden 6,5 g (97 %) 4-(2-Tosyloxyäthyl)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan erhalten.
6,5 g 4-(2-Tosyloxyäthyl)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan wurden mit 50 g Natriumjodid und 500 ml Aceton 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, anschliessend eingeengt, in 100 ml Toluol suspendiert und filtriert. Die Toluollösung wurde mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurden 6,0 g (97 %) 4-(2-Jodäthyl)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan erhalten.
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ORIGINAL INSPECTED
6,0 g 4-(2-Jodäthyl)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan und 10 g Triphenylphosphin wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und 70 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die gelbe Lösung wurde eingeengt, mit Aether vermischt, stehen gelassen, dann mit Aether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 10,6 g (91 %) (R,S)-[2-(2,2,4-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-äthyl] tr iphenyIphosphoniumj odid in Form hygroskopischer Kristalle erhalten; Smp. 49-50°.
Beispiel 2
0,94 g (R,S)-[2-(2,2,4-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-äthyl]-triphenylphosphoniumjodid wurden in 10 ml THF unter Argon gelöst. Bei -30° wurden 2,5 ml Buthyllithium (2molar in Hexan) zugetropft. Es wurde 2 Stunden gerührt. Bei unveränderter Temperatur wurde eine Lösung von 0,40 g (20S)-Ia,33-Diacetoxy-20-formyl-pregn-5-en in 1 ml THF zugefügt, üeber Nacht wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 321 mg (78%) la,25(R,S),26-Trihydroxy-22-dehydrocholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat erhalten.
Beispiel 3
61 mg la,25(R,S),26-Trihydroxy-22-dehydrocholesterin-
25,26-acetonid-l,3-diacetat wurden in 10 ml Aethanol gelöst und während 8 Stunden mit Raney-Nickel unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Filtration und Einengen wurden 64 mg (100 %) la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-ace-
20
tonid-l,3-diacetat erhalten. Ca]D = -13,6° (c = 0,55% in CHCl3)
Beispiel 4
1,4 g Chromtrioxid wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. Bei -20° wurden 1,4 g 3,5-Dimethylpyrazol hinzugefügt. Anschliessend wurde 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 0,55 g la,25(R,S),26-Trihydroxycholeste-
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ORIGINAL INSPECTED
rin-25,26-acetonid-l,3-diacetat in 1 ml Methylenchlorid zugetropft. Es wurde 1 Stunde bei -20° und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann die Lösung mit 20 irl Aether versetzt, filtriert, mit Aether gewaschen, eingeengt und an Kieselgel mit Toluol:Essigester (2:1) gereinigt. Es wurden 0,35 g (62 %) 7-Keto-la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat erhalten.
Beispiel 5
10
0,35 g 7-Keto-la,25 (R,S) ^ö-Trihydroxycholesterin^S, 26-acetonid-l,3-diacetat und 0,32 g Tosylhydrazin wurden in 10 ml Methanol gelöst. Es wurde 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann eingeengt und an Kieselgel mit ToluolrEssigester (2:1) chromatographiert. Es wurden 0,45 g (100 %) la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-1,3-diacetat-7-tosylhydrazon erhalten.
Beispiel 6
' S
0,45 g la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat-7-tosylhydrazon wurden in 20 ml Toluol gelöst und mit 0,50 g Lithiumhydrid 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Bei 0° wurden 10 ml Methanol und 10 g ; Eis zugegeben. Es wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Einengen an Kieselgel mit Toluol-Essigester 2:1 chromatographiert. Es wurden 0,20 g (70 %) la,25(R,S),26-Trihydroxy-
7-dehydrocholesterin-25,26-acetonid erhalten. 30
Beispiel 7
0,20 g la,25(R,S), 26,Trihydroxy-7-dehydrocholesterin-25,26-acetonid wurden in 30 ml Methanol gelöst und während 3 Stunden mit 2 g saurem Ionenaustauscher bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde filtriert und zu 0,15 g (82 %) Rohprodukt eingeengt. Die Kristallisation aus Methylenchlorid
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ORIGINAL INSPECTED
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ergab 80 mg (44 %) Ια,25(R,S),26-Trihydroxy-7-dehydrocholesterin; Smp. 124-126°.
Das erhaltene Provitamin wurde nach der in Steroids 24 (1974) 463 beschriebenen Methode über la,25(R,S,),26-Trihydroxyprecholecalciferol in la,25(R,S),26-Trihydroxycholecalciferol umgewandelt, UV in EtOH 95 %, λ 266 nm,
ΓΠ3.Χ ·
Xmin 228 nm, DC (EtOAc:MeOH = 9:1), Rf = 0,32.
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Claims (5)

  1. DS 4212/26
    Patentansprüche
    1/ Vitamin D,-Derivat der Formel
    3H
  2. 2. lar25(R,S),26-Trihydroxycholecalciferol.
  3. 3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 als pharmazeutischer Wirkstoff.
  4. 4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff zur Regulierung des Caciumhaushaltes bzw. des Calciumtransportes im Körper.
  5. 5. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel I,
    6. Mittel zur Regulierung des Calciumhaushaltes bzw. des Calciumtransportes im Körper enthaltend die Verbindung der Formel I.
    7. Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Bekämpfung und Verhütung von Krankheiten.
    8. Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Regulierung des Calciumhaushaltes bzw. des Calciumtransportes im Körper.
    130014/1251
    9. Verfahren zur Herstellung des Vitamin D3~Derivates gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel
    OH
    thermisch isomerisiert.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,25(R,S),26-Trihydroxyprecholecalciferol einsetzt.
    11. Verfahren zur Herstellung des Vitamin D3-Derivates gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    CHO
    worin R und R1 leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH sind, in einer Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der Formel
    130014/1251
    034722
    J(Ar)3P
    CH
    3 10
    χι
    1 2 worin Ar einen Aryirest darstellt, R und R nxeder-
    1 2
    Alkyl oder R und R zusammen nieder-Alkylen
    bedeuten,
    zu einem Cholestadxen der Formel
    1 7
    worin R , R , R und R1 obige Bedeutung haben/
    umsetzt, dieses zu einer Verbindung der Formel
    13
    30G14/1251
    hydriert, diese zu einer Verbindung der Formel
    Vl
    oxidiert, diese mit einer Verbindung der Formel
    H2N-NH-X VII
    worin X gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder Nitrosubstituiertes Phenyl darstellt zu einer Verbindung der Formel
    N-NH(SO2)X
    umsetzt, diese mit einem Alkalimetallhydrid in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
    1300U/12S1
    OH
    IV
    umsetzt, diese deketalisiert, wobei eine Verbindung der Formel
    OH
    II!
    erhalten wird, welche durch Bestrahlung in eine Verbindung der Formel
    OH
    Il
    130014/1251
    übergeführt wird, die thermisch zur Verbindung der Formel I isomerisiert wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man (RfS)-[2-(2,2,4-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-äthyl3-triphenylphosphoniumjodid bei einer Temperatur zwischen -30 und -80 mit Buthyllithium in das Ylid überführt und dieses mit (20S) -la,3ß-Diacetoxy-20-formyl-pregn-5-en umsetzt.
    13. Previtamin ^..-Derivat der Formel
    OH
    If
    14. la,25(R,S)-26-Trihydroxyprecholecalciferol
    15. Ein Cholestadien der Formel
    16. Ια,25(R,S),26-Trihydroxy-7-dehydrocholesterin.
    17. Ein Cholestadien der Forr.el
    1300H/12S1
    12 12
    worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusammen nieder-Alkylen sind.
    18. la,25(R,S),26-Trihydroxy-7-dehydrocholesterin-25,26-acetonid.
    9. Ein Cholesten der Formel
    N-NH(SO2)X
    12 12
    worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusammen nieder-Alkylen, R und R' leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH und X gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl sind.
    20. la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acefcnid-l,3-diacetat-7-tosylhydrazon.
    21. Ein Cholesten der Formel
    1300U/12S1
    ORIGINAL INSPECTED
    Vl
    12 12
    worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusammen nieder-Alkylen, R und R' leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH sind.
    22. 7-Keto-la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat.
    23. Ein Cholesten der Formel
    VIH
    12 12
    worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusaicen nieder-Alkylen, R und R1 leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH sinde
    24. la,25(-R,S) ,2S-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-1,3-diacetat.
    1300U/1251
    ORIGINAL INSPECTED
    2 5. Ein Cholesten der Formel
    IX
    12 12
    worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusar-.en nieder-Alkylen, R und R1 leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH sind.
    26. la,25 (R,S) ,26-Trihydroxy-22-dehydrocholesterir.-25,26-acetonid-l,3-diacetat.
    1300U/12S1
    ORIGINAL
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