DE3025579A1 - Aryl-1-arylsulfonyl-4 gamma -aminopropoxy-3-1h-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents

Description

Aryl-1 - arylsulf onyl-4y-- aminopropoxy-3-1 H-pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Derivate des 1H-Pyrazols, gekennzeichnet durch das Vorhandensein, an diesem Heterozyklus, eines Aryl-Kerns, der gegebenenfalls in 1-Stellung substituiert, in 3-Stellung mit einem j^-Aminoprcpo^I (N-mono- oder disubstituiert) und in 4-Steilung mit einem Arylsulfonylrest (gegebenenfalls substituiert) substituiert ist, sowie ihre nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (i):

0-CH₀CH₀-CH₀-N 2 2 2

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In dieser Formel entsprechen die verschiedenen Substituenten den nachfolgenden Definitionen:

R stellt ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom oder einen niedrigen Alkylrest oder einen niedrigen Alkoxyrest oder überdies einen Trifluoromethylrest dar. Die derart definierten Substituenten können an diesem aromatischen Kern, an dem sie gebunden .sind, eine meta-(3-) oder para-(4-)Stellung einnehmen.

R₀, R~ oder R. stellen ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom oder einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkoxyrest oder überdies einen Trifluoromethylrest dar.

R₁. und R₆, jedes für sich genommen, können ein Wasserstoff atom oder ein niedriger Alkylrest sein. Zusammengenommen, können R,- und R₆ mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-Ring-Heterozyklus bilden, wobei dieser Heterozyklus gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie zum Beispiel Sauerstoff, enthalten kann.

Der Ausdruck "niedriger Alkylrest" oder "niedriger Alkoxyrest" bezeichnet einen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Spezifischer gesagt, stellen R₁, Rg, R₃, R₄, jeder Rest für sich, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom oder einen Methyl-, Methoxy- oder Trifluoromethylrest dar.

R₅ t R5» jeder für sich genommen, können ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthylrest darstellen oder, besser, zusammengenommen,, können R₅, R₆ mit dem Stickstoffatom, an dem sie

gebunden sindJ einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Heterozyklus bilden.

Es ist bekannt, daß die Diary 1-1,4c* N-monoalkyl- und N-dialkylaminoalkoxy-3-pyrazole schmerzstillende Eigenschaften aufweisen

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und der leichten Entflammbarkeit entgegenwirkende Substanzen darstellen, vergleiche FR-PS 2 301 250.

Es wurde nun in überraschender und nicht vorhersehbarer Weise festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die generell durch das Vorhandensein eines Arylsulfonylrestes in 4-Steilung des Pyrazolrings gekennzeichnet sind, sowie ihre nichttoxischen, in ihrer pharmazeutischen Anwendbarkeit unbedenklichen Salze hypocholesterinämische und hypolipämische Eigenschaften aufweisen.

Wenn R^ und R₆ jeder einen niedrigen Alkylrest darstellen oder in einem wie oben definierten Heterozyklus gebunden sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Kondensation eines HaIogen-1-dialkylamino-3-propans (ill), vorzugsweise eines Chlor-1-dialkyl amino-3-propans, mit dem Salz eines Aryl-1 arylsulfonyl-4 1H-pyrazolol-3 und eines Alkalimetalls M (il) hergestellt werden:

+ ei -

(I) + MCi

(II)

(III)

⁶'

Als Alkalimetalle verwendet man bevorzugt Natrium oder Kalium.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 60 und 12O°C, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Mischung von üblichen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Verwendung eines niederen

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tertiären Fettalkohols, wie z.B. tertiär-Butylalkohol, ist besonders wünschenswert. Um d'as Auflösen des Salzes (II) zu erleichtern, ist es in gleicher Weise wünschenswert, dem Medium ein aprotisches, dipolares Lösungsmittel, wie z.B. DMF oder DMSO zuzusetzen. Man verwendet dann bevorzugt DMF im Verhältnis von einem halben bis einem Volumen DMF zu einem Volumen des verwendeten Alkohols.

Im allgemeinen erfordert die Reaktion den Einsatz äguimolarer Mengen des Metallderivats (il) und des Halogenderivats (Hl) . Indessen verwendet man bevorzugt einen geringfügigen Überschuß des letzteren.

Das Metallderivat (il) wird bequemerweise in situ durch Zugabe eines Moleküls Aryl-1 arylsulfonyl-4 pyrazolol-3 zu einer Alkalimetall-Alkohol at lösung, zum Beispiel Kalium aiko hol at, die man durch Auflösen eines Gramm-Atoms Metall in einem Überschuß an teriäralkohol erhalten hat, hergestellt. Der Lösung oder der Suspension des Metallderivats (il) wird gegebenenfalls ein Volumen handelsübliches DMF zugesetzt, sodann gibt man einen geringfügigen Überschuß (1,1 bis 1,2 molar) Chlor-1 dialkylamino-3 propan hinzu und rührt die Mischung unter Erhitzen und Ausschluß von Feuchtigkeit bei einer Temperatur zwischen 60 und 100⁰C bis zum Reaktionsende, was fünf bis acht Stunden erfordert.

Das oder die Lösungsmittel werden sodann mittels Vakuumdestillation abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Reaktionsprodukt wird mit einem üblichen Lösungsmittel extrahiert. Die organische Lösung wird mit einer verdünnten Alkalihydroxydlösung gewaschen (um das Pyrazolol, das noch nicht reagiert hat, zu eliminieren) und anschließend mit Wasser gewaschen. Sie wird sodann über K₂CO₃ getrocknet und filtriert. Das Lösungmittel wird sodann durch Vakuumdestillation abgezogen. Der kristalline Rückstand wird mittels Umkristallisation in einem üblichen Lösungsmittel gereinigt.

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Die erhaltenen Basen (l) werden in mineralsaure Salze oder in nichttoxische organische Salze nach allgemein bekannten Verfahrensweisen überführt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion primärer oder sekundärer Amine mit Aryl-1 aryl sulfony1-4 pyrazolen, die in 3-Steilung mit einer Propoxykette, in f-S teilung mit einem Substituenten X¹ substituiert sind, der die Austauschreaktion durch das basische Reagens (V) zuläßt, erhalten werdeni .

Dazu kann man die Verbindungen (IV) oder X¹, das ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, einen Arylsulfonyloxyrest oder, bevorzugt, einen A1kylsulfonyIoxy- oder insbesondere einen Methylsulfonyloxy-(Mesyloxy-)Rest darstellt, verwenden.

Die Reaktion der Verbindungen (iv) mit den Aminen (V) wird bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C durchgeführt.

Es ist empfehlenswert, einen Aminüberschuß zu verwenden, im Verhältnis von mindestens 2,5 Molen des letzteren zu einem Mol der Verbindung (IV), wobei der Überschuß als Akzeptor für die sauren, während der Reaktion gebildeten Moleküle dient,

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In gleicher Weise ist es möglich, das Amin (V) nur in einem geringfügigen Überschuß zu Verwenden, um dem Reaktionsmilieu einen Säureakzeptor zuzusetzen, der ein tertiäres Amin, wie z.B. Triäthylamin, eine basische heterozyklische Substanz, wie z.B. Pyridin oder eines seiner methylierten höheren Homologen oder überdies ein basisches, mineralisches Agens, wie z.B. ein Alkalimetallkarbonat sein kann.

Mit Aminen mit einem Siedepunkt von mindestens 80 C kann man in Gegenwart eines Aminüberschusses die Reaktion durchführen, der dann die Rolle des Lösungsmittels spielt, oder man kann die Reaktion durchführen unter Erhitzen der Reaktanten unter Rückfluß in Gegenwart eines Lösungsmittels mit üblichem Siedepunkt, wobei man bevorzugt die Wahl trifft zwischen, niederen Alkoholen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen.

Mit Aminen, deren Siedepunkt unterhalb von 8O⁰C liegt, kann man die Reaktion in einem Autoklaven durchführen, in Gegenwart der obengenannten Lösungsmittel.

Im allgemeinen ist innerhalb der Temperaturgrenzen und Konzentrationsgrenzen, wie sie vorstehend definiert wurden, unter Erwärmen nach zwei bis sechs Stunden die Reaktion beendet. Das Lösungsmittel und der Aminüberschuß werden durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird in einer Lösung einer verdünnten starken Mineralsäure oder, besser, in Methansulf ons äure aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und sodann durch Zugabe einer konzentrierten Alkalihydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Reaktionsprodukt wird sodann mit einem üblichen Lösungsmittel extrahiert. Es wird isoliert und gereinigt, wie es vorstehend angegeben worden ist.

Die Zwischenprodukte (IV) werden nach bekannten Verfahrensweisen aus entsprechenden Alkoholen (Vl) erhalten:

(Siehe Formel auf Blatt - 7 - oben!)

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-r-

2 2

(VI)

TT.

NM- ^Ν

R (IV)

Im einzelnen werden die Methansulfοnyloxy-Verbindungen (Xt - -OSO₂-CH₃) durch Reaktion des Methansulfochlorids mit den Alkoholen (Vl) in aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chloroform, Dichlomethan oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Benzol, erhalten. Man führt die Reaktion in Gegenwart von WasserstoffSäureakzeptoren, wie z. B. tertiären Fettaminen oder Pyridinbasen, durch.

Die Alkohole (VT) werden durch Reaktion des Chlor-3 propanols mit einem Salz eines Arylvi rylsulfonyl-4 IH-pyrazolols(ll) erhalten:

(II)

OM ClCH₂-CH₂-CH₂OH

2 Il if ⁺ »

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Bevorzugt wird die Reaktion in einem aprotiscnen, nicht polaren Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, gegebenenfalls unter Zugabe von 20 bis 50 Prozent eines aprotisehen, polaren Lösungsmittels, wie z.B. DMF, durchgeführt, das eine bessere Auflösung des Metallderivats (il) gestattet.

Diese letztere Verbindung wird durch Reaktion eines wasserfreien Alkoholats (1 Mol) mit einem entsprechenden Aryl-1 arylsulfonyl-4 1H-pyrazolol-3 in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Mischung der zuvor angegebenen Lösungsmittel erhalten.

Die Reaktion zwischen dem Metallderivat (II)(1 Mol) und dem Chlor-3 propanol wird bevorzugt in Gegenwart eines geringfügigen Überschusses des letzteren (1,1 bis 1,2 Mol) bei einer Temperatur zwischen 80 und 120°C durchgeführt. Unter diesen Bedingungen wird die Reaktion nach 15 bis 20 Stunden Erwärmung beendet. Das Reaktionsprodukt wird isoliert gemäß der Verfahrensweise des FR-PS 2 301 25o für die analogen Verbindungen, die sich von den Diary1-1,4 iH-pyrazolen ableiten.

Die Aryl-1 arylsulfonyl-4 1H-pyrazolole-3 (XIl), deren Metallsalze (il) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind neue, noch nicht beschriebene Substanzen.

Die Verbindungen (XIl) können gemäß zweier Verfahrensweisen hergestellt werden.

1) Gemäß der ersten Verfahrensweise (Verfahren A) werden die Aryl-1 arylsulfonyl-4 1H-pyrazolole-3 gemäß bekannter Verfahren durch Oxydation der Aryl-1 arylmercapto-4 pyrazolole-3 (Xl) erhalten. Diese zuletzt genannten Verbindungen sind selbst unbekannt;ihre Herstellung kann durch eine Verfahrensweise verwirklicht werden, die derjenigen nahe verwandt ist, die in der FR-PS 2 301 250 zum Erhalt der Diaryl-1,4 1H-pyrazolole-3 beschrieben wurde:

(Siehe Formeln/Gleichungen auf Blatt - 9 - oben!)

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(VII)

h NH

S-C-COOC₀H. + //

π — 2 5 CHOH

(XI)

a) Ausgehend von einem Arylthioacetat eines niederen Alkyls, bevorzugt Äthyl, stellt man gemäß einer an sich bekannten Verfahrensweise ein Arylthiomalonaldehydat des Äthyls (VIII) her. Dazu wird ein Mol des Arylthioacetats und ein Überschuß an Äthylformiat (2 bis 3 Mole) in Gegenwart eines geringfügigen Überschusses (1,1 bis 1,3 Mol) eines niederen Alkalimetallaikoholats, in Gegenwart eines neutralen, unpolaren Lösungsmittels, bevorzugt eines aromatischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol oder Toluol, kondensiert.

Die Reaktion wird zunächst bei einer Temperatur von 0 bis 5°C durchgeführt; sodann wird die Reaktionsmischung 12 bis 18 Stunden

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bei Normaltemperatur stehengelassen. Man erhält so das Derivat des Malonaldehydats (VIII), das aus der Reaktionsmischung durch einen wäßrigen Auszug ausgeschieden wurde. Die wäßrige Lösung wird sodann mit einer starken Mineralsäure angesäuert; das so freigesetzte Arylmercaptomalonaldehydat des Äthyls wird mit einem handelsüblichen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Na₂SO. getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt das Malonaldehydat als Rohprodukt, das für die sich anschließende Verfahrensweise rein genug ist. Die erhaltenen Ausbeuten liegen zwischen 80 und 100 Prozent.

b) Gemäß den in der vorgenannten FR-PS beschriebenen Einzelheiten wird ein Arylthiomalonaldehydat des Äthyls (VIII) zunächst mit einem Äthylarylcarbazat (IX) kondensiert, um es in ein(2-(Äthoxycarbonyl-2 arylmercapto-2-)vinylcarbazat (X) zu überführen, das, ohne isoliert zu werden, auf direktem Wege zu einem Aryl-1 arylmercaptO-4 pyrazolol-3 zyklisiert wird.

Die Kondensation des Malonaldehydats (VIII) und des Arylcarba— zats (IX) wird in an sich bekannter Weise durch Erhitzen der beiden Komponenten in äquimolaren Mengen, unter Rückfluß eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt zwischen 80 und 15O°C und unter Erhalt eines azeotropen Gemisches mit dem Reaktionswasser, durchgeführt. Man verwendet bevorzugt Benzol oder Toluol. Das Wasser wird in einem geeigneten Abscheider aufgesammelt, der es zuläßt, die Entwicklung der Reaktion zu verfolgen, die erst dann zum Stillstand kommt, wenn die gebildete Wassermenge sich nicht mehr vergrößert.

Die Zyklisierung des so erhaltenen Zwischenproduktes (X) kann auf direktem Wege'in der Reaktionsmischung durch Addition eines Mols (oder eines geringfügigen Überschusses 1,1 bis 1,2 Mol) eines Alkalimetallalkoholats in Lösung des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.

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Die Reaktion wird unter Rückfluß durchgeführt. Das Salz des Pyrazolols (Xl) fällt in diesem Milieu aus. Nach Abkühlenlassen wird das Salz getrocknet und sodann in wässrige Lösung oder Suspension überführt. Durch Ansäuern des Milieus auf einen pH-Wert von 5 mittels einer Mineral- oder einer organischen Säure wird das Pyrazolol (Xl) in Freiheit gesetzt, das sodann getrocknet, mit Wasser gewaschen und einem üblichen Lösungsmittel umkristallisiert wird.

Großtechnisch gesehen, kann es einfacher sein, die Zyklisierung des Zwischenprodukts (X) mittels eines Alkalimetallhydroxyds, bevorzugt Kaliumhydroxyd, durchzuführen. In diesem Fall wird, wenn die Reaktion zwischen dem Malonaldehydat (VIII) und dem Arylcarbazat (IX) beendet ist, das Lösungsmittel mittels Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird sodann in einem niederen Alkohol, bevorzugt Äthanol oder Methanol, aufgelöst, und es wird der Lösung Pottasche in wäßrig-konzentrierter Lösung zugegeben. Man verwendet eine Menge des Reagens¹, die ausreicht, um die in der Reaktion gebildete Kohlensäure zu neutralisieren. Bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 60⁰C ist die Reaktion innerhalb von 30 Minuten beendet. Das Pyrazolol wird isoliert und - wie vorstehend - gereinigt.

c) Die Oxydation der Aryl-1 arylmercapto-4 1H-pyrazolole (Xl) zu Aryl-1 arylsulfony1-4 1H-pyrazololen (XIl) kann mittels einer der im allgemeinen für diesen Reaktionstyp verwendeten Verfahrensweisen durchgeführt werden. Die Verwendung des sauerstoffhaltigen Wassers als oxydierendes Agens in essigsaurem Milieu ist besonders einfach bei der Durchführung und wird bevorzugt angewendet.

In diesem Fali wird das Arylmercaptoderivat (XI) (1 Mol) in Lösung oder Suspension in 10 bis 20 Volumen Essigsäure gebracht. Die Mischung wird gerührt, und es wird ein Überschuß an Perhydrol ( 3 bis 5 Mole) zugegeben und die Mischung sodann auf 80⁰C gebracht.

Im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb von 3 bis 5 Stunden beendet. Dabei wird erreicht, daß während dieser Zeit der anfänglich unlösliche Rohstoff in Lösung geht und das Reaktionsprodukt sodann ausfällt.

Nach Abkühlenlassen wird die Reaktionsmischung mit einer gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt, das unlösliche SuIfon (XEl)an der Luft getrocknet, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in einem üblichen Lösungsmittel umkristallisiert. Oftmals ist das Rohprodukt ausreichend rein, um auf direktem Wege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt zu werden.

2) Die zweite Verfahrensweise (Verfahren B) erfolgt in zwei Stufen.

In der ersten Stufe liefert das Arylsulfonylacetat eines niederen Alkyls (XIII), das mit einem Arylhydrazin (XIV) kondensiert wird, ein β-Arylsulfonylacetylhydrazin (XV).

In der zweiten Stufe wird dieses Arylsulfonylhydrazin in ein entsprechendes Pyrazolol-3 durch Reaktion mit einem Derivat der Ameisensäure zyklisiert, entsprechend der allgemeinen Formel HC-X₁X₂X₃:

,-N\ />-SO -CH-COOR + H-N-NH

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Die Reaktion eines Arylsulfonylacetats eines niedrigen Alkyls (XIII) mit einem Ary!hydrazin (XIV) kann nicht auf direktem Wege durch einfaches Erhitzen der beiden Reaktanten erhalten werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist es möglich, diese Kondensation in Gegenwart einer starken organischen Base, insbesondere eines tertiären Fettamins, wie z.B. Triäthylamin, Tributylamin oder Triäthanolamin, die die Reaktion begünstigen, durchzuführen.

Die Mischung aus Arylsulfonylacetat des Alkyls (1 Mol), aus Arylhydrazin (1 Mol) und der tertiären Base (1 Mol) wird auf eine Temperatur zwischen 40 und 10O⁰C erhitzt. Um sicherzustellen, daß die Veresterungsreaktion vollständig erfolgt (Ester XIIl), kann es notwendig sein, einen Hydrazinüberschuß (XIV) (1,1 bis 1,5 Mol) zu verwenden; man verwendet dann den Überschuß, der dem tertiären Amin entspricht.

Um schließlich die Oxydation des Hydrazins während der Reaktion zu vermeiden, wird bevorzugt in Stickstoffatmosphäre gearbeitet.

In gleicher Weise kann man die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführen, dessen Siedepunkt zumindest gleich der Reaktionstemperatur ist. Man verwendet dann eine derartige Lösungsmittelmenge, daß die Konzentration der Gesamtheit der Reaktanten zwischen 10 und 50 Prozent liegt.

Die verwendeten Lösungsmittel werden bevorzugt unter denjenigen ausgesucht, die die Aminolyse der Ester begünstigen, wie z.B. Butanol, Glyko.1, Methoxy-2 Äthanol und Äthoxy-2 Äthanol; unter diesen verwendet man besonders bevorzugt jene, die sich vollständig mit Wasser mischen, was die Isolierung des Reaktionsproduktes erleichtert.

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Als Arylsulfonylacetat eines niederen Alkyls kann man die nichtverzweigten Ester des Alkyls von C₁ bis C₅ verwenden, jedoch ist es empfehlenswert, bevorzugt die Methylester zu verwenden, die reaktionsfähiger sind. Wenn man diese letzteren, sei es in trokkenem Zustand, sei es in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Glykol, verwendet und wenn man innerhalb der vorstehend definierten Reaktionsbedingungen arbeitet, bei 50°C, ist die Reaktion im allgemeinen nach 12 Stunden Erwärmung beendet. Sobald die Mischung abgekühlt ist, wird sie mit Wasser verdünnt, was den Niederschlag des Hydrazids (XV) herbeiführt, das dann an der Luft getrocknet, mit Wasser gewaschen und in einem üblichen Lösungsmittel umkristallisiert wird.

Wie erwähnt, kann die Heterozyklisierung der Arylhydrazide (XV) durch Zugabe der zuletzt genannten Verbindungen zu Reagenzien bewerkstelligt werden, die sich von der Ameisensäure ableiten und der allgemeinen Formel HC-X₁X₉Xo entsprechen. Unter den Verbindungen dieses Typs sind die am häufigsten in vergleichbaren Reaktionen verwendeten Verbindungen folgende:

a) die Orthoformiate eines niederen Alkyls (X₁=Xp=Xo=-OR), besonders die Orthoformiate des Methyls oder Äthyls,

b) die Diacetale des Dimethylformamids (X₁=X₂=OR, Xo=-N(CH„)Δ , besonders das Dimethylaminoacetal (-OR=O-CHo),

c) die bisDimethyl amino alkoxymethane (X₁=X^-N(CHo)₂, X₂=OR), besonders das bisDimethylaminomethoxymethan und das bis Dirne thylamino-tert-butoxymet han.

Das Studium der Verwendung dieser verschiedenartigen Reagenzien in der Zyklisierungsreaktion der Verbindungen (XV) hat gezeigt, daß die Verwendung der Orthoformiate nicht für diesen Fall geeignet ist. Tatsächlich werden bei den üblicherweise für Reaktionen desselben Typs verwendeten Reaktionsbedingungen (Erwär-

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mung einer Verbindung (XV) <1 Mol) mit einem Überschuß an Äthyloder Methylorthoformiat (3-4 Mole), in Gegenwart von Essigsäure) die Pyrazolole-3 (XIl) nur mit schlechten Ausbeuten erhalten.

Die Erwärmung auf 90 bis 100⁰C während 5 bis 12 Stunden eines Hydrazids (XV) (1 Mol), in DMF-Lösung, mit einem Dialkylacetal des Dimethylformamids (z. B. dem Dirnethylacetal) oder des bis-Dimethylaminoalkoxymethans (z.B. dem bisDimethylamino-tert-butyloxymethan) im Überschuß (1,1 bis 1,5 Mol) bildet eine Verbindung vom Enamintyp (XV):

(XII)

Diese letztere Verbindung, die nicht isoliert wird, wird in wäßriger Lösung mit einer starken Mineralsäure versetzt, was zu einem zyklisierten Produkt (XIl) mit guten Ausbeuten (80 bis 90 Prozent) fuhrt.

Indessen sind die Dialkylcetale des Dimethylformamids und die Bisdimethylaminoalkoxymethane teure Reagenzien und weisen eine vergleichsweise aufwendige und langwierige Herstellung auf. Ihre Anwendung, so, wie sie oben beschrieben wurde, würde eine schwierige Anwendung im industriellen Maßstab bedeuten.

Entsprechend einer Verfahrensweise der Erfindung kann man diese Nachteile dadurch beheben, daß man eine Lösung des bis Dime thy I-

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aminoalkoxymethans, das nicht isoliert wird, in Dimethylformamid herstellt· Diese Lösung wird sodann auf direktem Wege für die Reaktion mit dem Hydrazid verwendet.

Das Prinzip der Herstellung der bisDxmethylaminoalkoxymethane wurde durch H. Bredereck et aiii beschrieben (Chem· Ber. 1968, 101 _t Seiten 41 - 50). Die Methode (Gleichung A) besteht darin, in einem wasserfreien, unpolaren Milieu ein Alkoxyd eines Alkalimetalls mit einem Dimethylformamidiniumsalz reagieren zu lassen:

Glexchung	A	ft - N \	" CH	- OR	·:· χμ
	H3C
ROM —*		CH3
	H3C

^H3^C ' ^N\

® *· CH X^fo

H₃C Ν" CH₃

Die Formamidiniumsalze weisen bisweilen eine recht schwierige Herstellungsweise auf. Indessen sind die Arylsulfonate, insbesondere das Benzolsulfonat (XVII) leicht zu erhalten, und zwar nach einer Methode gemäß H. Ulery (j. Org. Chem. 1965, 30, 2464 - 2465 (Glexchung B):

Gleichung B

ft

- CHO

H₃C

\ Θ

* CH, O,SC,H. + CO + HCl / 3 6 5

3 6 5

H₃C-N

(XVII)

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$02^579

Beispielsweise behandelt man unter Erwärmung und geringfügigem Rückfluß über 4 Stunden lang 1 Mol Benzolsulfochlorid in der 2,5 bis 3fachen Menge an DMF seines Volumens» Unter diesen Reaktionsbedingungen bildet sich das BenzoIsulfonat (XVIl) quantitativ und kristallisiert unter Abkühlen auf einer Temperatur unterhalb von 30⁰C aus. Die Isolierung dieses Salzes gestaltet sich im Hinblick auf seine Hygroskopizität schwierig.

Im Rahmen der Untersuchungen der Erfindung wird festgestellt, daß

a) bei den Reaktionsbedingungen der Reaktion B die gebildete Chlorwasserstoffsäure quantitativ in Lösung im DMP verbleibt;

b) wenn man die besagte Lösung mit einer ausreichenden Menge an wasserfreiem Alkali aiko ho lat behandelt, um diese Säure zu neutralisieren und die Reaktion des Formamidiniumsalzes entsprechend der Gleichung A zu gewährleisten (2 Mole Alkoholat auf 1 Mol Benzolsulfochlorid), dann erhält man eine Lösung eines tdLsDimethylaminoalkoxymethans, das man direkt für die Heterozyklisierung der Hydrazide (XV) verwenden kann.

Um diese Reaktion durchzuführen, erhitzt man,im Stickstoffstrom bei einer Temperatur zwischen 80 und 100⁰C, ein Hydrazid (XV) (1 Mol) in Gegenwart eines Überschusses des Reagens¹, das - wie oben angegeben - hergestellt wurde, über eine Zeitdauer von 5 bis 6 Stunden. Nach Abkühlenlassen wird die Lösung auf das Zwei- bis Vierfache ihres Volumens mit Wasser verdünnt. Die Lösung wird sodann auf einen pH-Wert von 3 bis 4 durch Zugabe einer starken Mineralsäure gebracht. Das Pyrazolol (II), das ausfällt, wird an der Luft getrocknet und in einem üblichen Lösungsmittel umkristallisiert.

Um eine vollständige Hydrazid-Reaktion sicherzustellen, verwendet man bei dieser Arbeitsweise bevorzugt einen Überschuß an Reagens, das man durch Zugabe von 1,1 bis 1,5 Mol Benzolsulfo-

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chlorid zu einem Mol Hydrazid erhalten hat.

Die erfindungsgemäßen Aryl-1 arylsuIfony 1-4/--HDnO- und dialkylaminopropoxy-3 pyrazole (i) sind Reagenzien mit hypocholesterinämischer und hypolipämischer Wirkung eines neuen Typus.

Für die therapeutische Verwendung dieser Substanzen verwendet man bevorzugt ihre durch Addition mit Säuren erhaltenen, pharmazeutisch verträglichen Salze, zum Beispiel die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Tartarsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Camphosulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p—ToluolsuIfonsäure usw. erhaltenen Salze.

Diese Produkte werden auf oralem Wege verabreicht, und zwar unter einer der im allgemeinen für diesen Zweck verwendeten Darreichungsformen: in Tablettenform, als Gel, als Dragees, als Pulver, als wäßrige Suspensionen und als Sirups. Bei diesen Darreichungsformen können die wirksamen Substanzen allein sein oder in Verbindung mit verschiedenartigen Trägern oder inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Grundsubstanzen. In gleicher Weise kann man ihnen verschiedenartige Süß- oder Geruchsstoffe zusetzen, die üblicherweise für diesen Bestimmungszweck verwendet werden.

Insbesondere kann man Tabletten verwenden, indem man 0,010 bis 0,050 g der wirksamen Substanz titert und verschiedenartige Exzipienten zuläßt, wie z.B. Natriumzitrat, Kalziumkarbonat und Dikalziumhydrogenphosphat, gleichzeitig mit verschiedenartigen Zersetzungsmitteln, z.B. Stärke (insbesondere Tapioca-Stärke und Kartoffelstärke), Alginsäure und bestimmte Silikatkomplexe, ebenso wie Bindemittel, z.B. Saccharose, Gummi arabicum oder Polyvinylpyrrolidon. Die Tabletten können in gleicher Weise Schmiermittel beinhalten, die üblicherweise die Pastillen- oder Tablettenherstellung erleichtern, wie z. B. Talkum, Magnesium-

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10	mg
102	mg
70	mg
25	mg
3	mg
4	mg

stearat oder Natriumlaurylsulf at.

Um ein erläuterndes Beispiel zu geben, hat man Tabletten her gestellt, die die folgende Zusammensetzung aufwiesen:

für eine Tablette

Wirksame Verbindung (Beispiel 1) Lactose

Weizenstärke

Saccharose

C arboxyme thyls t ärke Magnesiumstearat

-Die so erhaltenen Tabletten ä 220 mg wurden mit einer Lösung "aus Saccharose ummantelt, um Dragees mit einem jeweiligen Gewicht von 415 mg zu erhalten.

Ähnliche feste Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Kapseln aus Hart- oder Weichgelatine zu füllen.

Um wäßrige Lösungen oder Elixiere zu erhalten, und zwar für die orale Darreichung, kann die wirksame Substanz mit verschiedenartigen Süßstoffen, Aromatisierungsmitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit emulgierenden Mitteln oder in Suspension eingetragen oder in Verbindung mit Verdünnungsmitteln zusammengesetzt sein, wie z.B. mit Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin oder derartigen Substanzen in verschiedenartigen Zusammensetzungen.

Die Gesamttagesdosierung liegt in einem Bereich zwischen 0,030 und 0,150 Gramm, aufgeteilt in zwei oder drei Darreichungen pro 24 Stunden.*

Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele bezwecken die Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

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Beispiel 1

p-Chlorphenylsulfonyl-4 $>-dimethylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol

(I, R₁= R₂ = R₃ = H₉ R₄ = Cl; R₅ = R₆ = -CH₃)

In einem Dreiliter-Dreihalskolben, versehen mit Rührwerk, Tropftrichter, Thermometer und Rückflußkühler, stellt man eine Lösung Kaliumtertiärbutylat durch Auflösen von 21,5 g

3
(0,55 Gramm-Atom) Kalium in 440 cm tert-Butanol her. Man

setzt sodann I80 g (0,595 Mol) p-Chlorphenylsulfonyl-4

3
phenyl-1 1H-pyrazolol-3 und 450 cm Dimethylformamid hinzu.

Die Mischung wird sodann 30 Minuten lang unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlenlassen auf 30°C setzt man 78,5 g (0,646 Mol) N-(Chlor-3 propyl-)dimethylamin zu. Die Reaktion wird durch Erwärmen unter Rückfluß und ständigem Rühren über 5 Stunden zu Ende geführt.

Der größere Lösungsmittelanteil wird mittels Destillation auf dem Wasserbad unter Wasserstrahlvakuum abgezogen (12 mmHg). Der Rückstand wird wieder in 400 cm Wasser aufgenommen. Die wäßrige Suspension wird mit Methylenchlorid (400 cm³, anschließend zweimal 200 cm ) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2N Soda (3 χ 75 cm ) und sodann mit einer gefettigten Natriumchloridlösung (200 cm ) gewaschen. Die organische Lösung wird über K₂CO₃ getrocknet und durch Verrühren mit Tierkohle entfärbt. Sie wird sodann filtriert und bis zur Trocknung unter Wasserstrahlvakuum konzentriert. Der Rückstand wird sodann in

3 ··

400 cm Äthanol umkristallisiert. Man erhält 183 g (8150 Ausbeute) p-Chlorphenylsulfonyl-4 ^-dimethylaminopropoxy-3 phenyl-ri IH-pyrazol, Schmelzpunkt 109°C.

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Analyse für C₂₀H₂₂ClN₃O₃S (Molekulargewicht 419,92)

Errechnet %	C	57	,20	H	5	,28	N	10	,01	Cl	8,	44
Gefunden %	C	57	,49	H	5	,48	N	9	,81	Cl	8,	51
Methansulfonat

183 g der vorstehenden Base, in 900 cm Athylacetat gelöst, werden zu 41,9 g Methansulfonsäure hinzugegeben. Der Niederschlag wird an der Luft getrocknet und in einer Mischung aus Azeton/ Isopropyloxyd umkristallisiert. Man erhält 196 g (87 % Ausbeute) Methansulfonat des p-Chlorphenylsulfonyl-4 dimethylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazols, Schmelzpunkt 151°C.

Analyse für C₂₀H₂₂ClN₃O₃S, HO₃SCH₃ (Molekulargewicht 516,03)

Errechnet % C 48,88 H 5,08 N 8,14 Gefunden % C 48,82 H 5,13 N 8,37

Man wiederholt die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 2 bis 17 ab den Arylsulfonyl-4 aryl-1 IH-pyrazololen-3, die in geeigneter Weise substituiert sind. Die Konstanten der erhaltenen Basen ebenso wie diejenigen ihrer Methansulfonate sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt.

Beispiel 18

a) Eine Lösung Kaliumtertiärbutylat wird dadurch hergestellt, daß man 4,8 g des Metalls (0,123 Gramm-Atom) in 100 cm³ tert-Butanol auflöst. Das überschüssige Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation unter Luftausschluß in Stickstoffatmosphäre abgezogen. Zu dem trockenen, so erhaltenen Alkoholat fügt man eine Lösung von 40 g p-Chlorphenylsulfonyl-4 phenyl-1 1H-pyrazolol-3 in einer Mischung von 90 cm³ DMP und 360 cm³ Toluol hinzu. Die Mischung wird gerührt und 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Zu ihr gibt man 12,4 g (0,13 Mol) Chlor-3 propanol hinzu. Die Reaktion wird Erwärmen unter Rückfluß und Rühren über 20 Stunden hinweg zu Ende geführt.

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Die Lösungsmittel werden durch Konzentration unter Vakuum (12 mmHg) bei 100°C abgezogen. Der Rückstand wird sodann in 90 cm³ 2 N KOH wieder aufgenommen, um das nicht zur Reaktion gelangte Pyrazolol aufzulösen. Die wäßrige Suspension wird so-

o 3 ··

dann mit 200 cm und anschließend mit 2 χ 100 cm Athylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über K₀CO,, getrocknet und durch Verrühren

ο mit Tierkohle entfärbt. Nach Filtration werden sie bei 100 C

unter Vakuum bis zur Trocknung eingedampft.

Der feste Rückstand wird sodann in Äthanol (100 cm ) umkristallisiert. Man erhält 16,5 g p-Chlorphenylsulfonyl-4 ^-Hydroxypropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol, Schmelzpunkt 109°C.

Analyse für C₁₈H₁₇ClN₂O₄S (Molekulargewicht 392,86)

Errechnet % C 55,03 H 4,36 N 7,13 Cl 9,03 S 8,16 Gefunden % C 54,81 H 4,43 N 7,28 Cl 9,22 S 8,10

b) Eine Lösung von 13g des vorherigen Alkohols (0,035 Mol) in 70 cm Methylenchlorid wird zu 5,4 g (0,053 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und abgekühlt auf -10⁰C. Sodann fügt man tropfenweise 4,5 g (0,039 Mol) Methansulfochlorid hinzu. Nach Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten bei 0 bis 5⁰C wird die Lösung auf 25 cm eiskaltes Wasser gegossen. Die organische Phase wird mittels Dekantierung abgetrennt. Sie wird zunächst mit Wasser, sodann mit Bikarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen. Sodann wird sie über Na₃SO₄ getrocknet, filtriert und sodann bis zur Trocknung unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird sodann in 250 cm³ Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15,1 g p-Chlorphenylsulfonyl-4 ^•-methansulfonyloxypropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol, Schmelzpunkt °

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Analyse für C₁₉H₁₉ClN₂O₅S₂ (Molekulargewicht 470,95

Errechnet % C 48,45 H 4^07 N 5,95 Cl 7,53 S 13,£2
Gefunden % C 48,88 H 4,16 N 6,16 Cl 7,75 S 13,22

c) 4,3 g des vorstehenden Esters (0,009 Mol) und 4,1 g Dimethylamin (0,09 Mol) in 40 cm Äthanol werden über eine Zeitdauer von sieben Stunden bei 90°C in einem 100 cm - Stahlautoklaven erhitzt.

Nach Ab kuhlenlassen wird das Lösungsmittel und der Überschuß an Amin durch Konzentration unter Vakuum abgezogen.

Der Rückstand wird sodann in 40 cm einer 1N-Lösung aus Methansulf ons äure aufgelöst. Die Lösung wird filtriert, um unlösliche Bestandteile abzutrennen, sodann wird die Lösung mit Äther (3 χ 20 cm ) extrahiert, und sodann durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid (3 χ 50 cm ) extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt
und mit Wasser gewaschen sowie anschließend über K₀CO,, getrock-

Ct- yj

net. Nach Filtration werden sie bis zur Trocknung unter Vakuum aufkonzentriert. Man erhält 3,1 g (Ausbeute 81 %) p-Chlorphenylsulfonyl-4 -dimethylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol, Schmelzpunkt 109°C, identisch mit dem Endprodukt, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 19

p-Chlorphenylsulfony1-4 ^-norpholinopropoxy-3 phenyl-1 iH-pyrazol

7 g (0,015 Mol) des gemäß Beispiel 18 b) hergestellten Esters und 7,8 g (0,09 Mol) Morpholin werden acht Stunden lang auf 95⁰C erwärmt. Der Aminüberschuß wird mittels Vakuumdestillation (12 mmHg) bei 1OO°C abgezogen. Der Rückstand wird sodann in 100 cm³ 0,5 N Methansulfonsäure aufgelöst. Nach Filtration wird die Lösung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch .gemacht. Das Reaktionspro-

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dukt wird,wie in Beispiel 18 c) beschrieben, isoliert. Die

rohe Base wird in 80 cm Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,3 g (Ausbeute 92 %) p-ChlorphenylsuXfonyl-4 -morpholinopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol, Schmelzpunkt 144°C.

Analyse für C₂₂H₂₄ClN₃O₄S (Molekulargewicht 461,96)

Errechnet % C 57,20 H 5,24 N 9,10 Cl 7,68 S 6,94 Gefunden % C 57,23 H 5,28 N 9,24 Cl 7,83 S 6,70

Methansulfοnat

3 5,8g der Base, in einer Lösung von 200 cm Azeton, werden zu 1,2g Methansulfonsäure hinzugegeben. Der Niederschlag wird ge-

3 .
trocknet und in 120 cm Äthanol umkristallisiert. Man erhält

6,3 g (Ausbeute 89 %) des Salzes, Schmelzpunkt 225°C.

Analyse für C₂₂H₂₄ClN₃O₄S, HO₃SCH₃ (Molekulargewicht 558,87) Errechnet % C 49,50 H 5,06 N 7,53), Cl 6,35 S 11,49 Gefunden % C 49,88 H 5,18 N 7,50 Cl 6,35 S 11,25

Beispiel 20

p-Chlorphenylsulfonyl-4 ^-methylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol

15g (0,032 Mol) des in Beispiel 18 b) beschriebenen Esters und 32 g bis zu 33% wäßriges Methylamin werden in 150 cm Äthanol aufgelöst. Die Mischung wird sodann 7 Stunden lang in einem Autoklaven auf 90⁰C erhitzt. Nach Abkühlenlassen wird das Reaktionsprodukt isoliert, wie es in Beispiel 18 c) beschrieben wurde. Es wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Man erhält 19 g (Ausbeute, 83 %) p-Chlorphenylsulfonyl-4 -methylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol, Schmelzpunkt 74°C

'C.

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Analyse für C₁₉HaO⁰¹¹¹S⁰S³ (^Molefcttlarg^evicht 405,90) Errechnet % C 56,22 H 4,97 N 10,35 Cl 8,74 S 7,90 Gefunden % C 56,00 H 5,03 N 10,37 Cl 8,68 S 8,10

Methansulfonat

8 g der Base, gelöst in 160 cm Äthylacetat werden zu 1,9 g Methansulfonsäure hinzugegeben. Der Niederschlag wird getrocknet und aus Azeton umkristallisiert. Man erhält 8,4 g des Salzes, Schmelzpunkt 148 C.

Analyse für C₁₄H₂₀ClN₃O₃S, HO₃SCH₃ (Molekulargewicht 502,00) Errechnet % C 47,85 H 4,82 N 8,37 Cl 7,06 S 12,77 Gefunden % C 47,89 H 4,97 N 8,63 Cl 7,22 S 12,89

Beispiel 21

p-Chlorphenylsulfonyl-4 jv-äthylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol

7,9 g (0,017 Mol) des wie in Beispiel 18 b) beschriebenen Esters und 7,6 g (0,17 Mol) Äthylamin, gelöst in 100 cm Äthanol, werden über 7 Stunden lang auf 90⁰C in einem Autoklaven erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird isoliert, wie es in Beispiel 18 c) angegeben wurde· Es wird gereinigt durch Umkristallisieren aus Isopropyloxyd. Man erhält 8 g (Ausbeute 85 %) p-Chlorphenylsulfonyl-4 f--äthylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol, Schmelzpunkt 97°C.

Analyse für ^C2o^H22^C1N3°3^S (^Mole:iai:i·abwicht 419,92)

Errechnet^ C 57,20 H 5,28 N 10,00 Cl 8,44 S 7,64 Gefunden % C 56,90 H 5,21 N 10,05 Cl 8,36 S 8,00

Methansulfonat

5,8 g der Base, in 200 cm³ Äthylacetat aufgelöst, werden zu 1,3 g

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Methansulfonsäure hinzugegeben. Der Niederschlag wird aus Azeton umkristallisiert. Man erhält 6,3 g (Ausbeute 88 %) des Salzes, Schmelzpunkt 149°C.

Analyse für C₂₀H₂₂ClN₃O₃S, HO₃SCH₃ (Molekulargewicht 516,03) Errechnet % C 48,87 H 5,08 N 8,14 Cl 6,87 S 12,43 Gefunden % C 48,65 H 5,08 N 8,20 Cl 7,15 S 12,44

Beispiel 22

p-Chlorphenylsulfonyl-4 phenyl-1 ^-piperidinopropoxy-3, 1H-pyrazol.

6,85 g des in Beispiel 18 b) beschriebenen Mesylikesters und 7 g Piperidin werden 4 Stunden lang auf 1OO°C in einem Wasserbad erwärmt. Der Piperidin-Überschuß wird mittels Vakuumdestillation entfernt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Bei. spiel 18c) beschrieben, isoliert. Es wird sodann durch Umkristallisation aus Isopropyloxyd (150 cm ) gereinigt. Man erhält 3,7 g der Base,in zwei Stufen schmelzend, Schmelzpunkt 115°C, Verfestigung, sodann Schmelzpunkt 16O°C.

Analyse für C₂₃H₂₆ClN₃O₃S (Molekulargewicht 459,98) Errechnet % C 60,05 H 5,70 Cl 7,71 S 6,97 Gefunden % C 60,40 H 5,81 Cl 7,79 S 6,95

ο . 3,3 g der Base, gelöst in 100 cm Athylacetat, werden zu

3
2 cm einer Lösung aus 4N HCl in Äthanol hinzugegeben. Der Niederschlag wird an der Luft getrocknet und sodann in phosphorsaurem Vakuum. Man erhält 3,5 g Chlorhydrat, Schmelzpunkt 206°C;

Beispiel 23

p-Chlorphenylsulfonyl-4 phenyl-1 ^—pyrrolidinopropoxy-3 1H-pyrazol

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4,07 g des Mesylikesters, wie in Beispiel 18b) beschrieben, und 1,36 g Pyrrolidin, in 20 cm³ Toluol gelöst, werden drei Stunden lang auf 90°C erhitzt· Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen, der Rückstand wird in 20 cm einer 2N-Lösung Methansulfonsäure wieder aufgenommen. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 18 c) isoliert. Nach der Umkristallisation aus Isopropyloxyd erhält man 2,6 g der Base, Schmelzpunkt 125°G.

Analyse für C₂₂H₂₄ClN₃O₃S (Molekulargewicht 445,96)

Errechnet % C 59,25 H 5,42 N 9,42 Gefunden % C 59,40 H 5,53 N 9,63

2,45 g dieser Base, in 75 cm Athylacetat gelöst, werden zu 2 cm 4N HCl in Äthanol zugegeben. Der Niederschlag wird an der Luft getrocknet und sodann in phosphorsaurem Vakuum getrocknet. Man erhält 2,6 g Chlorhydrat, Schmelzpunkt 210°C.

Beispiel 24

p-Chlorphenylsulfonyl-4 phenyl-1 1H-pyrazolol-3

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung, gemäß der Verfahrensweise A,der Pyrazolole-3, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten.

a) p-Chlorphenylthiomalonaldehydat des Äthyls

38 g Natrium (1,65 Gramm-Atom) werden in 450 cm absolutem Äthanol gelöst. Der überschüssige Alkohol wird mittels Vakuumdestillation (12 mmHg) bei 100⁰C in Stickstoffatmosphäre entfernt. Das so erhaltene «trockene Natriumäthylat wird mit 750 cm³ Toluol überschichtet und die Mischung sodann heftig unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Man läßt sie äußerlich abkühlen und fügt dann Tropfen für Tropfen über eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 0 und 5⁰C eine Mischung aus p-Chlorphenylthioacetat des Äthyls (346 g - 1,5 Mol) und Äthylformiat <222 g - 3 Mol) hinzu. Die Mischung wird sodann noch über 2 Stunden lang

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bei 5°C gerührt und sodann über Nacht bei Normaltemperatur stehengelassen.

3-Die Natriumenolat-Suspension wird unter Rühren 900 cm geeisten Wassers ausgesetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit 100 cm 1N NaOH gewaschen. Die alkalischen Extrakte werden mit der wäßrigen Phase vereinigt, die durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 gebracht wurde. Das Reaktionsprodukt wird sodann mit Äther extrahiert (3 χ 500 cm³). Die organische Lösung wird über Na₂SO. getrocknet und sodann filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum (12 mmHg) bei 40°C eingedampft. Man erhält so 377 g (Ausbeute 97 %) P-Chlorphenylthiomalonaldehydat des Äthyls, das in ausreichender Weise für die anschließende Arbeitsweise rein ist.

b) p-Chlorphenylthio-4 phenyl-1 1H-pyrazolol-3

In einem 1-Liter-Kolben (versehen mit Rührwerk, Tropftrichter, einem sogenannten Dean-Stark-Abscheider,der mit einem Rückflußkühler verbunden ist) erhitzt man unter Rückfluß und Rühren die

Mischung aus 320 cm Toluol, Phenyl-3 carbazat des Äthyls (144 g - 0,8 Mol), p-Chlorphenylthiomalonaldehydat des Äthyls (207 g 0,8 Mol). Der Rückfluß wird aufrechterhalten, bis sich die Menge des in der Reaktion gebildeten Wassers nicht mehr vergrößert, was ungefähr drei Stunden ausmacht.

Das Lösungsmittel wird mittels Vakuumdestillation (12 mmHg) bei 100⁰C entfernt. Der ölige Rückstand wird sodann in 220 cm Methanol aufgelöst. Die Lösung wird auf 50⁰C gebracht,und man gibt eine Pottasche-Lösung (i58 g) in 100 cm Wasser hinzu. Diese Addition wird mit einer derartigen Schnelligkeit durchgeführt, daß die durch "diese Reaktion hervorgerufene Erwärmung einen kontrollierbaren Rückfluß des Lösungsmittels verursacht, was ungefähr eine Stunde dauert. Die Mischung wird sodann noch 30 Minuten lang gerührt. Nach Abkühlenlassen setzt man 1100 cm³ Wasser hinzu,

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- -as -

um letztlich die Salze aufzulösen., die. ausgefallen sind. Die Lösung wird sodann vorsichtig mit halbkonzentrierter HCl (220 cm ) angesäuert.

Nach Rühren über eine Stunde bei Normaltemperatur wird der Niederschlag getrocknet, mit Wasser gewaschen und über phosphorsaurem Vakuum getrocknet. Man erhält 181 g (75 % Ausbeute) p-Chlorphenylthio-4 phenyl-1 1H-pyrazolol-3, Schmelzpunkt 214°C. Für die Analyse wird eine Probe aus Methoxy-2 äthanol umkristallisiert .

Analyse für C15H11C	C	3 (M	ölek	ulaa	3	ewich	t 302,	78)	Cl	1	1	,71
Errechnet %	C	59,	50	H	3	,66	N 9,	25	Cl	1	1	,93
Gefunden %	59,	52	H	,86	N 9,	05

c) In einem 3000-cm -Dreihalskolben, versehen mit Rührwerk, Tropftrichter, Thermometer und Rückflußkühler, wird eine Suspension aus 181 g (0,6 Mol) des in b) beschriebenen Pyrazolols in 1800 cm Eisessig gerührt. Man fügt I80 cm³ (1,8 Mol) 30fcLges Perhydrol hinzu; die Mischung wird gerührt und auf 8O⁰C über vier Stunden lang erwärmt. Während dieser Zeit gelangt der Anfangsstoff in Lösung, um sich dann als das Reaktionsprodukt teilweise niederzuschlagen.

Nach Rückkehr zur Normaltemperatur werden 1800 cm Wasser zur Reaktionslösung hinzugegeben. Der Niederschlag wird an der Luft getrocknet, mit Wasser gewaschen und sodann bei 8O⁰C getrocknet. Man erhält 145 g (73 % Ausbeute) p-Chlorphenylsulfonyl-4 phenyl-1 1H-pyrazolol-3, Schmelzpunkt 215⁰C.

Analyse für C^₅H₁₁ClN₂O₃S (Molekulargewicht 334,78)

Errechnet % C 53,81 H 3,31 N 8,37 Cl 10,59 Gefunden % C 53,71 · H 3,49 N 8,30 Cl 10,75

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^3>. 302557S

Beispiel 25

Bei einer Arbeitsweise, wie in Beispiel 24 b) beschrieben, und unter Verwendung der Arylthioacetate des Äthyls und der Aryl-3 carbazate des Äthyls, die in gewünschter Weise substituiert sind, sind die Aryl-1 arylmercapto-4 pyrazolol-3, deren Konstanten in der nachfolgenden Tabelle II angegeben sind, hergestellt worden.

Durch Oxydation mittels Perhydrol, so, wie dies in Beispiel 24 c) angegeben ist, werden die Verbindungen in die entsprechenden Sulfone überführt, deren Konstanten in der nachfolgenden Tabelle IV angegeben sind.

Beispiel 26

p-Chlorphenylsulfonyl-4 phenyl-1 1H-pyrazolol-3

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung gemäß Verfahrensweise B der Pyrazolole-3, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten.

1. ß-{p-Chlorphenylsulfonyl-2 acetyl-)phenylhydrazin

In einem Dreihalskolben mit mechanischem Rührwerk, Gaszufuhr, Thermometer und Rückflußkühler mit C aCl_p-Trockenrohr erhitzt man auf 50°C über 12 Stunden lang und unter Rühren sowie unter einem Strom wasserfreien Stickstoffs eine Mischung aus p-Chlorphenylsulfonyl-2 acetat des Methyls (224 g - 0,9 Mol), Äthylenglykol <540 cm ), Phenylhydrazin (146 g - 1,35 Mol) und Triäthylamin (180 cm³ - 1,3 Mol).

Ab dem Start der Erwärmung gelangen die Reaktanten in Lösung. Das Reaktionsprodukt beginnt nach vier Stunden auszufallen.

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3 Man läßt die Mischung abkühlen-und verdünnt sie mit. 1100 cm Wasser. Der Niederschlag wird an der Luft getrocknet, in Wasser gewaschen und bei 50⁰C getrocknet.

Man erhält 217 g (Ausbeute 74 %) ^-(p-Ghlorphenylsulfonyl-2 acetyl-)phenylhydrazin, Schmelzpunkt 171 C-.

Für die Analyse wird eine Probe aus Äthanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 171°C

Analyse für C₁₄H₁₃ClN₂O₃S (Molekulargewicht 324,79) Errechnet* C 51,77 H 4,03 N 8,63 Cl 10,92 S 9,87 Gefunden % C 51,65 H 4,14 N 8,46 Cl 10,92 S 9,40

2) Heterozyklisierung

a) Eine Lösung des Benzolsulfonats des N,N,N^t,N'-tetramethylformamidiniums wird dadurch hergestellt, daß man 74,2 g (0,42 Mol) Benzolsulfochlorid zu 210 cm wasserfreiem DMF hinzugibt. Die Mischung wird unter Feuchtigkeitsausschiuß über zwei stunden lang bei Normaltemperatur gerührt und sodann unter Rückfluß vier Stunden lang erwärmt. Die Lösung läßt man dann auf 30⁰C abkühlen, um die Kristallisation der reaktiven Komponente zu vermeiden, die sich bei tieferen Temperaturen vollzieht.

b) In einem Dreiliter-Vierhalskolben, versehen mit einem mechanischen Rührwerk, Thermometer, Tropftrichter, Rückflußkühler (der mit einem Natronkalkröhrchen versehen ist) und Gaszufuhr für trockenen Stickstoff löst man unter Rühren 32,8 g (0,84 Gramm-Atom) Kalium in 670 cm tert-Butanol.

■ς

Der Rückflußkühler wird sodann umgebaut in einen absteigenden Kühler und mit einem Auffanggefäß versehen, wobei er selbst an ein Wasserstrahlvakuum angeschlossen und die Apparatur mit einem zwischengeschalteten Entwässerungsröhrchen (CsCl₂) versehen wird,

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um das Eindringen von Feuchtigkeit in die Apparatur zu vermeiden. Der Überschuß an tert-Butanol wird unter Vakuum (20 mm) bei 10O⁰C entfernt.

Das trockene Kalium-tert-butylat, das solchermaßen hergestellt wurde, wird zu 210 cm wasserfreiem DMF zugesetzt. Die Suspension wird im trockenen Stickstoffstrom gerührt. Man setzt sodann die Lösung des Benzolsulfonats des Tetramethylformamidiniums, hergestellt gemäß a), hinzu und hält die Reaktionsmischung bei 30°C. Sodann wird die Mischung drei Stunden lang bei Normaltemperatur gerührt, und zwar in Stickstoffatmosphäre unter Ausschluß von Feuchtigkeit.

Sodann gibt man rasch 91 g (0,28 Mol) /3-(p-Chlorphenylsulfonyl-2 acetyl-)phenylhydrazin hinzu. Unter Aufrechterhaltung des Stickstoffstroms und des Rührens wird die Temperatur langsam gesteigert und fünf Stunden lang auf 90 C gehalten, währenddessen sich das in der Reaktion gebildete Dimethylamin verflüchtigt.

Nach Abkühlenlassen bis auf Normaltemperatur wird die Mischung in 800 cm Wasser aufgenommen. Die Lösung wird gerührt und auf einen pH-Wert von 3 bis 4 durch Addition von konzentrierter HCl (35 cm ) gebracht. Der (gebildete) Feststoff wird an der Luft getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält 88 g (90 %) p-Chlorphenylsulfonyl-4 phenyl-1 "IH-pyrazolol-3, Schmelzpunkt 216°C, identisch mit dem Produkt aus Beispiel 24 c).

Man ersetzt in b) das Kaliumtertiärbutylat durch die äquivalente Menge an Natriummethyl at und erhält das gleiche Produkt mit einer identischen Ausbeute.

Beispiel 27 * ,

Bei der Arbeitsweise, wie in Beispiel 26 unter 1· beschrieben, nämlich ausgehend von /?>-ArylsuIfonylacetaten des Methyls, die in gewünschter Weise substituiert sind, und von Phenylhydrazinen,

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i gegebenenfalls substituiert sind, erhält man die /3-(Arylsulfonyl-2 ace ty l-)arylhydr azine,- deren Konstanten in der nachfolgenden Tabelle III angegeben sind.

Die Konstanten der Aryl-1 arylsulfonyl-4 pyrazolole-3, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 bis 23 verwendet werden, sind in der nachfolgenden Tabelle IV angegeben.

Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen eine hypolipämische Aktivität, wie sie in der Leber am Cholesterinspiegel und am Triglyceridgehalt feststellbar ist. Die Intensität der Wirksamkeiten hängt von der Natur der Substituenten R.., R₂, R₃ und R. ab.

Um nun die Wirksamkeit der verschiedenartigen erfindungsgemäßen Verbindungen zu untersuchen und sie entsprechend ihrer Eignung nach eingehenderen Untersuchungen auswählen zu können, wurde von Anfang an derart verfahren, daß man sowohl die sogenannte "mittlere Dosis letalis (^DL ₅₀) ^bei Mäusen (bei oraler Verabreichung) näherungsweise bestimmte als auch die hypolipämische Wirksamkeit bei Ratten untersuchte, die bei oraler Verabreichung einem normalen Ernährungszustand ausgesetzt waren.

Akute Toxizität bei Mäusen

Drei Versuchsreihen von jeweils 10 männl. Mäusen, wobei jede einzelne Maus zwischen 20 und 22 g wog, erhielten Dosierungen von 100, 300 resp. 1000 mg/kg des zu untersuchenden Produktes, in destilliertem Wasser gelöst. Die verschiedenen Dosierungen wurden in einem derartigen Lösungsmittelvolumen verabreicht, daß man 0,5 cm ·, der Lösung pro 20 g Tiergewicht verwendete.

Die Mortalitäten der Tiere wurden über 7 Tage lang beobachtet.

Für die Beispiele 1 bis 9 wurde die mittlere Dosis letalis ₅₀ genau bestimmt und nach der logarithmischen Methode (methode des

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log-probits) ermittelt. Hypolipämische Wirksamkeit

Es wurde Versuchsreihen von jeweils 10 männlichen Ratten (Wistar), die jeweils zwischen 225 und 250 g wogen, einem normalen Ernährungszustand ausgesetzt.

Über 4 Tage wurde das zu untersuchende Produkt oral verabreicht, wobei das Produkt in destilliertem Wasser gelöst, in einer Menge von 10 cm Lösung pro kg Körpergewicht, dargereicht wurde.

Am fünften Tag, nach einer I7stündigen Fastenzeit, wurden die Tiere leicht mit Äther anästhesiert und einer Venenpunktion in den Sinus retro-orbitalis unterworfen. Anhand des so abgenommenen Blutes bestimmte man bei jedem Tier den Cholesteringehalt (nach

der Methode von Liebermann) und den Triglyceridgehalt (nach den Methoden von Kessler und Lederer)·

Die Tiere wurden sodann getötet und ihre Leber gewogen.

Parallel dazu wurde eine Test-Versuchsreihe von 10 Ratten in der gleichen Weise behandelt, jedoch erhielten sie nur Wasser. Jedes dieser Tiere wurde in gleicher Weise wie zuvor behandelt, und es wurden die gleichen Bestimmungen hinsichtlich des Cholesterin- und des Triglyceridgehalts sowie hinsichtlich der Lebergewichte durchgeführt·

Die Unterschiede der verschiedenartigen Parameter der behandelten Tiere sind in Prοζentangaben, bezogen auf dieselben Parameter der Test-Versuchstiere,angegeben.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle V angeführt. Die verabreichten Dosierungen wurden in Abhängigkeit von dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt ausgewählt, für das die wirk-

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same Minimaldosis in der Größenordnung von 3 mg/kg liegt. Die Substanzen wurden in den Versuchsreihen in doppelter Menge dieser Dosis erprobt. Im Fall der weniger aktiven Verbindungen wurde die Wirksamkeit bei einer Dosierung von 50 mg/kg untersucht.

In Tabelle V sind allein die Veränderungen, die gleich oder größer 1Ό % ausfallen, als aktive Substanzen aufgeführt. Die Prüfung dieser Tabelle V zeigt, daß die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens hinsichtlich eines der beiden Parameter, Cholesterin und/oder Triglyceride, wirksam sind.

Zu Vergleichszwecken hat man das Clofibrat-(p-4Shlorphenoxyisobutyrat des Äthyls) denselben Tests unterworfen. Dieses Produkt zeigte bei Mäusen und einer oralen Darreichung eine mittlere Dosis letalis (DL₅₀) von I8OO mg/kg. Bei Ratten, ebenfalls bei oraler Darreichung und bei einer Dosierung von 100 mg/kg, wurde bezüglich der Testtiere eine Verminderung der cholesterinämischen Wirkung (von -20 bis -30 %), eine Verminderung des Triglyceridgehaltes (-15 bis -30 %) sowie eine Lebervergrößerung (von +10 bis +25 %) verursacht.

Die Verbindung des Beispiels 1 (p-Chlorphenylsulfonyl-4 f*- dimethylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-pyrazol), für die die vorstehenden Ergebnisse eine bemerkenswerte Wirksamkeit zeigen, wurde in einer noch eingehenderen Studie untersucht.

Mininale wirksame Dosis bei einer normalen Ratte

Unter Anwendung der oben beschriebenen Versuchsbedingungen wurden die minimalen aktiven Dosierungen hinsichtlich ihrer hypocholesterinämischen und hypotriglyceridämisehen Wirksamkeit untersucht. (l*ac.tivi te hypocholesterolemiante et hypotriglyceridemiante)· Zum Zwecke dieser Untersuchungen hat man unter gleichen Reaktionsbedingungen die minimalen wirksamen Dosierungen des Clofibrates untersucht. Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle VI wiedergegeben.

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Das Produkt aus Beispiel 1 verursacht bei einer Dosierung von 6 mg/kg eine Absenkung des Cholesterins und der Triglyceride, ein Ergebnis, das gleich oder besser ist als dasjenige, das man mit einer Dosis von 50 mg/kg Clofibrat erhält. Demzufolge ist die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Produktes aus Beispiel 1 neun- bis zehnmal so groß wie die Wirksamkeit des Clofibrates.

Minimale wirksame Dosis bei Ratten, die einer hyperlipidischen Versorgung ausgesetzt sind

Männliche Ratten (Wistar) mit einem Gewicht von 250 g wurden einer Versorgung ausgesetzt, die überreich an Lipiden war, nämlich 37 % Butter und 4,5 % Cholesterin. Für jede Dosierung des zu untersuchenden Produkts verwendete man eine Testreihe von 15 Tieren. Man verabreichte das Produkt täglich jedem Tier über einen Zeitraum von 15 Tagen. Dabei wurden die Versuche mit steigenden Dosierungen, nämlich von 0,625 bis 25 mg/kg, durchgeführt.

Parallel dazu wurde unter gleichen Bedingungen das Clofibrat in Dosen von 60 bis 300 mg/kg verabreicht.

Eine Versuchsreihe mit Testtieren wurde derselben Ernährung unterworfen, jedoch mit Ausnahme jeglicher anderen Behandlung.

Am 16. Tag nach einer Fastenzeit von 16 Stunden wurden die Tiere getötet und die vorstehend beschriebenen Bestimmungen durchgeführt .

Die in Tabelle VII wiedergegebenen Ergebnisse sind in einem mittleren Prozentgehalt der Veränderungen der Parameter ausgedrückt, die bei den.behandelten Tieren festgestellt wurden, bezogen auf die Testversuchsreihe.

Das erfindungsgemäße Produkt nach Beispiel 1 verursacht eine nachdrückliche, signifikative Abnahme der drei in Frage kommenden Blut-

030063/0938

faktoren (Cholesterin, Triglyceride und Totallipide) von 1,25 mg/kg. Bei einer Dosis von 0,625 mg/kg wird der Cholesteringehalt und der Gehalt an Tcrtallipiden noch in beträchtlicher Weise abgesenkt.

Unter gleichen Bedingungen ist das Clofibrat nur in einer Dosierung wirksam, die größer als 60 mg/kg ist* die Ergebnisse, die bei dieser Dosierung erhalten wurden, waren jedoch statistisch nicht signifikant.

In diesem Versuchsmodell erwies sich die erfindungsgemäße Verbindung nach Beispiel 1 als 50 bis 60fach aktiver als das CTofibrat.

Die hyperlipidische Ernährung rief bei den Versuchstieren eine Lebervergroßerung hervor. Es ist bemerkenswert, daß bei einer minimalen wirksamen Dosis von 1,25 mg/kg das erfindungsgemäße Produkt aus Beispiel 1 keine Lebervergroßerung verursachte, währenddessen das Clofibrat ein signifikantes Ansteigen der Lebergewichte bei einer Dosis von 60 mg/kg aufwies, einer Dosis, die nicht ausreichte, um eine gültige Modifikation der lipidischen Parameter im Blut zu induzieren.

Bei Dosierungen, die sehr viel größer sind als die hypolipämischen Dosierungen (20 bis 30 mg/kg) erweist sich die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel 1 bei oraler Verabreichung frei von jeglichen pharmakologisch bemerkenswerten Nebenwirkungen: Sie wirkt weder auf das zentrale Nervensystem noch auf das Herz-/ Kreislauf- und Atmungssystem.
Darüber hinaus zeigt sie keine ulcerogene Wirkung.

Die akute Toxizität wurde mittels bekannter Arbeitsweisen ermittelt und nach der logarithmischen Methode berechnet (methode des log-probits).

030063/0938

-se- 3Q2557S

Bei oraler Darreichung betrug die mittlere Dosis letalis ₅₀ bei Mäusen 670 mg/kg und bei Ratten mehr als 1500 mg/kg.

Bei intraperitonaler Darreichung betrug die mittlere Dosis letalis (DL ₀) bei Mäusen 125 mg/kg und bei Ratten 155 mg/kg.

Die Toxizität wurde bei wiederholter Darreichung bei Ratten und bei Hunden untersucht.

Bei Ratten wurde das erfindungsgemäße Produkt aus Beispiel 1 täglich über einen Monat lang oral in Dosen von 2,5; 5; 10; 30 und 90 mg/kg verabreicht. Man verwendete bei jeder Dosierung eine Versuchsreihe von 10 männlichen Tieren und 10 weiblichen Tieren, die bei Versuchsbeginn zwischen 120 und 170 g wogen.

Im Verlauf dieses Versuches wurde keine toxische Wirkung beobachtet; die Gewichtszunahme war normal, ausgenommen bei der Dosis von 90 mg/kg, wo sie sich bei den männlichen Tieren in geringem Umfang verlangsamte.

Die am Ende dieser Versuche durchgeführten hämatologischen und biochemischen Prüfungen lieferten Ergebnisse, die vergleichbar sind mit denjenigen, die bei der Gruppe identischer Tiere beobachtet wurden, die keiner Behandlung unterworfen wurden. Einzig und allein bei den männlichen Ratten waren das Cholesterin im Blut und die Triglyceride abgesunken, und zwar ab 10 mg/kg.

Bei Hunden (Beagle) zeigte sich bei täglicher oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung nach Beispiel 1, und zwar in Dosierungen von 2,5 und 10 mg/kg über einen Zeitraum von sechs Wochen hinweg, die gute Verträglichkeit des Produktes.

Es wurde keine Veränderung im Verhalten beobachtet; die hämatologischen und biochemischen Konstanten zeigten keine signifikanten Veränderungen. Die hypocholesterinämische Wirkung wurde bei einer Dosis von 10 mg/kg gefunden.

030063/0938

Tabelle I

O O Ö) CO -^. O <o CvJ OO

R„

-N

Prob. Nr.	Rl	R2	R3	R4	(Molekular- Basen Formel göwicht )i S0C (Ausbeute%] Analysen	C H N S berech.7. 57,20 ; s728 j 10,01 ; 7,64 göf. 7. 56,91 ; 5,40 ; 10,06 ; 8,00	Methansulfönat LM. für die Untkristallisierung
2	H	H	Cl	H	C2OH22ClN3°3S (419,92) 112° C (80) Ca)	CH N S ber»7. 57,20 ; 5728 ; 10,Ol ; 7764 g-ef. % 56,90 ; 5,32 ; 10,10 ; 7,76	164° C (Isoptopanol)
3	H	Cl	H	H	0^22 01V3 3 (419,92) 134° C (80) Cp)1	C H N F ber. 7. 59753 ; 5750 ; io7^^ ; V^ ge£.7. 59,75 ; 5,67 ; 10,52 ; 4,79	165° C Aceton (1 v.) A'thylacetat (2 v.)
4 ·	H	H	H	F	COOH22FN3°3S (403,27 75° C (72) (c) .	C H N S bor. % 51,72 ; 4777 ; 97θ5 ; 6,90 gef.7. 52,12 ; 4,64 ; 9,25 ; 6,70 . , ; . .	144° C (Äthanol) ι ..I . . · ■ ι ι ■ .·.■.■....!.,
5 I	Il	H	H	Br	C2OH22BrV3S (464,38) 114° C (77) (d)	166° C (Ärhanol)

I I

Tabelle I (Fortsetzung 1)

	Prob. Nr.	Rl	R2.	R3	R4	Formel (Mo3ekular.gi S0C (Ausbeute^)	Basen Analysen	Methanolsulfonat LM. für die Urakristalli- sieruncr
	6	H	H	H	-OCH3	C21H25N3°4S (415,50) 1000C (68) (c)	CH NS -t· f— γ* ·"· ber.7. 60,70 : 6,06 ; 10,11 ; 7,72 gef.% 60,95 ; 6,26 ; 10,17 ; 7,40	1$3°C (Äthanol)
σ co	7	H	H	H	-CH3	C21H2 5N3°3S (399,50) 111°C (74) (c)	CH υ £ ber. 7. 63,13 ; 6,31 ; 10,52 ; 8,03 gef. 7' 63,20,; 6,46 ; 10,59 ; 7,96	1660C (Äthanol)
0063/0938	8	H	H	CF3	H	C21H22F3N3°3S (453,28) 960C (76) (c)	CH υ £ ber. % 55,62 ; 4,89 ; 9,27 ; 7,07 gef. % 55,63 ; 5,03 ; 9,23 ; 7,26	14p°C (Äthylacetat)
	9	H	II	H	H	C2OH23N3°3S (385,47) 97°C (82) (e)	C H N £ ber. 7, 62,31 ; 6,01 ; 10,90 ; 8,32 gef. 7. 61,91 ; 5,93 ; 11,15 ; 8,31	1650C (Äthanol)
10	H	H	Cl	Cl	C2OH21C12N3°3S (454,37) 1210C (69) (c)	C H N £ ber. 7. 52,86 ; 4,66 ; 9.25 ; 7,06 gef.7. 52,96 ; 4,73 ; 9.39 ; 7,36	1700C (Ähanol)

Tabelle I (Fortsetzung 2)

ο co

ο co

O CD OJ OO

Prob. Nr.	Rl	R2	R3	R4	Formel (MalekuLarge S°C (Ausbeute^)	Basen V.) Analysen	MethanolSUlf onat S0C LW. für die Umkristalli es η PTiiYig
11	H	Cl	H	Cl	C2OH21C12N3°3S (454,37) 130°C (70) (c)	C HN Cl ber..7. 52,86 ; 4,66 ; 9,25 ; 15,61 gef. 7. 53,04 ; 4,70 ; 9,46 ; 15,33	152°C (lsopropanol)
12	H	H	Cl	-OCH3	C21H24C1N3°4S (449,95) 96°C (80) (c)	C H N S. ber..% 56,05 ; 5,38 ; 9,34 ; 7,13 gef. 7. 56,21 ; 5,45 ; 9,39 ; 6,99	^1630C (Äthanol)
13	(4')C1	H	H	Cl	C2OH21C12N3°3S (454,37) 138°C (77) (d)	CHN S. ber-% 52,86 ; 4,66 ; 9,25 ; 7,06 gef.7. 52,96 ; 4,70 ; 9,28 ; 7,17	1260C . Aceton (3 vol.) Äthylacetat (7 vol.)
14	(A')F	H	H	Cl	C2OH21ClFN3°3S (437,91) 136°C (85) (e)	C H N S her** 54,85 ; 4,83 ; 9,60 ; 4,34 gef.7. 54.73 ; 4,87 ; 9,62 ; 4,80	1340C (Aceton)
15	(4' )H3CO	H	H	Cl	C21H24C1N3°4S (449,95) 1030C (74) (c)	C H N S^ berv7. 56,05 ; 5,38 ; 9,34 ; 7,13 gef .7. 56,21 ; 5,51 ; 9,40 ; 7:26	1170C Aceton (1 vol.) Ä'thylacetat (2 vol.)

I I

CO

ro

cn CD

Tabelle I (Fortsetzung 3)

CD CD CO

Prob Nr.	Rl	R2	R3	R4	Formul (P.M.) S0C(Ausbeutet)	Basen Analysen	Methanolsulfonat S0C LM.f.d.Umkristallisierung
16	(4')H3C	H	H	Cl	C21H24C1N3°3S (433,95) 95°C (55) (f)	£ ü ü s. ber. .7. 58,12 ; 5,57 ; 9,68 ; 7,39 gef. 7. 58,06 ; 5,60 ; 9,53 ; 7,44	172°C Aceton (l vol.) ÄthylacetatO vol.)
17	(3')F3C	H	H	Cl	C21H21C1F3N3°3S (487,92) 138°C (70) (c)	CHN ber. .% 51,69 ; 4,34 ; 8,61 gef. 7„ 51,71 ; 4,37 ; 8,65	139°C Äthylacetat

LM. für die Umkristallisierung

a) Äthanol (1 vol.)

b) Äthanol (1 vol.)

c) Isopropyloxyd

d) Äthanol

e) Propanol - 2

f) Heptan

Isopropyloxyd (1vol.)
Isopropyloxyd (2 vol.)

- 43 -

- So-

Tat>elle

•OH

R1	H	R2	j	H	R4	H	s°c.	Aus- &	LM". für" "die
J.	H		H	t	F		beute	TJmkristallisierung
H	Cl	H	H3C	197	Jl	'"Äthanol
H	H	H	K	174	44	Äthanol
H	H	Cl	Cl	179	54	Aceton
Cl	H	H	Cl	198	56	Äthanol
F	H	H	Cl	220	66	Methoxy-2-äthanol
H3CO-	H	H	Cl	212	48	Butanon-2
H3C-	H	H	Cl	196	49	Äthanol
H	234	74	Butanon-2
H	250	49	Butanon-2

030063/0938

-ζΛ-

Tabelle III

SO₂-CH₂-CO-NH-NH

R,	R.	H	R.	H	R.	S0C.	Ausbeute	LM. für die
1	2	H	3	Cl	4		%	Umlcristallisierung
(3) F-C-	H	H	Cl	168	41	Methanol
■J H	H	H	H	169	36	Äthanol
H	H	F3C"	Br	175	52	Aceton
H	H	•J H	CH-O-	168	40	Methanol
H	Cl	H	H	183	54	Äthanol
H	H	Cl	H	180	45	Methoxy-2-äthanol
H	Cl	162	20	Äthanol
H	H3CO-	190	44	Äthanol

030063/0938

Tabelle IV

O CO O

O CO CO

Ri	R2	R3	R4	Verfahren Ausbeute %	S°C	Analysen	Bruttoformel Molekulargewicht	berechnet	gefunden
(3) CF3-	H	H	Cl	B (77)	251	C16H10ClF3N2°3S 402,78	C 47,71 H 2,50 N 6,96	C 47,84 H 2,63 N 7,08
H	H	Cl-	H	B (81)	224	C15H11C1N2°3S 334,78	C 53,81 H 3,31 N 8,37	C 54,04 H 3,34 N 8,47
H	Cl	H	H	A (88)	215	C15HilClW 334,78	C 53,81 H 3,31 N 8,37	C 54,10 H 3,47 N 8,47

Tabelle IV (Fortsetzung 1)

ο co σ

CO CO 00

Rl	R2	R3	R4	Verfah ren Ausbeute	S°C	Analysen	Bruttoformel Moleku3argewich t	berechnet	gefunden
H	H	H	F	A (92)	213	C15H11FN2°3S 318,32	C 56,59 H 3,48 N 8,80	C 56,65 H 3,64 N 8,91
H	H	H	Br	B (84)	230	379,24	C 47,50 H 2,92 N 7,39	C 47,56 H 3,10 N 7 ,44
K	H	H	OCH3	B (70)	228	C..H..NOS 16 14 L 4 330,35	C 58,17 H 4,27 N 3,48	C 57,92 H 4,27 j N 8,49
H	H	H	CH3	A (92)	229	C16H14N2°3S 314,35	C 61,13 H 4,49 N 8,91	C 60,95 H 4,45 N 8.98
H	H	CF3	H	B (78)	212	C16H11F3N2°3S 368,33	C 52,17 H 3,01 N 7,61	C 52,50 H 3,17 N 7,72
H	H	H	H	_ A (93) B (83)	248	C15H12N2°3S 300,33	1 C 59,98 H 4,03 N 9,33 ί	C 60,21 H 4 .07 N 9^25

I ι

cn •cn

•co

Tabelle IV (Fortsetzung 2)

CO O O CD CO

Rl	R2	R3	R4	Verfah ren. Ausbeute %	S0C	Analysen	berechnet.	gefunden
H	H	Cl	Cl	A (92)	240	Bruttoformel Molekularaewicht	C 48,79 H 2,73 N 7,59	C 48,67 H 2,71 N 7,82
H	Cl	H	Cl	B (57)	211	C15H1OC12N2°3S 369,23	C 48,79 H 2,73 N 7,59	C 48,98 H 2,86 N 7,57
H	H	Cl	OCH3	B (91)	243	C15H1OC12N2°3S 369,23	C 52,67 H 3,59 N 7.68	C 52,30 H 3,60 N 7.77
U)Cl-	H	H	Cl	A (87)	260	C16H13C1N2°4S 364.80	C 48,79 H 2,73 N 7.59	C 48,84 H 2,76 N 7.70 ,
U)F-	H	H	Cl	A (86)	261	C15H1OC12N2°3S 369.23	C 51,07 H 2,86 N 7.94	C 51,10 H 2,90 N 8.02
(4)OCH3	H	H	Cl	A (89)	224	ci5HioclpW 352.77	C 52,67 H 3,59 N 7.68	C 52,99 H 3,68 N 7. 60
U)CH3-	H	H	Cl	A (86)	232	C16H13ClN2°4S 364.80	C 55,09 H 3,76 N 8,03	C 55,09 H 3,79 N 8,02
C16H13C1N2°3S 348,80

cn ςη --j

-SS-Tabelle V

Ver suchs	DL50	% Veränderung bezogen auf Testtiere	Cholesterin	Triglyceride	Lebergewicht
tier	Mäuse mg/kg	Dosis	-27	-22	+ 25
Nr.	670	mg/kg χ 4	-23	-43	+ 20
1	300 <DL <1000	10	-23	-16	+ 9
2	300 "=DL <1OOO	10	-28	-17	+ 27
■ 3	300«= DL «=1000	10	-20	-18	+ 26
4	DL > 1000	10	-10	0	+ 7
5	300 < DL < 1000	10	0	-14	-
6	300 < DL < 1000	10	-23	-31	+ 20
7	300 < DL < 1000	50	-18	-12	+ 20
8	700	10	-25	-13	+ 24
9	DL "5· 1000	10	-27	0	+ 39
10	DL = 1000	10	-16	-13	+ 7
11	DLQ ·> 1000	10	-19	-10	+ 21
12	DL50> 1000	10	-23	-39	+ 26
13	300 <· DL < 1000	10	- 5	-16	+ 5
14	DL50^ 1000	10	-26	-17	+ 37
15		10	-11	- 7	-
	300 < DL < 1000	50	-33	-11	+ 24
16	DL-^. 1000	50	-34	-18	+ 24
19	DL50"> 1000	10	-20	-16	+ 19
20	300«: DL -s 1000	10	-20	-24	+ 21
21	300< DL <1000	10	-29	-11	+ 30
22	DL50-> 1000	10
23	10

030063/0938

- 49'-

Tabelle VI

Produkt	Dosis mgAs/Tag	% Veränderung	bez. auf Testt.
	2	Cholesterin im Serum	Triglyceride im Serum
	6	-15	0
Beispiel Nr. 1	12	-30	-32
	25	-34	-33
	50	-33	-33
	12	-30	-40
Clofibrat	25 50	0	-13
	100	-16 -23	-30 -27
-37	I -34

030063/0938

Tabelle VII

ο co ο ο σ> co

(O co

Produkt	Dos is mg/kg	% Veränderung auf Testtiere	Triglyceride	Gesamtlipide	Leberver größerung	0,01 < ρ ^ 0,05, 0,00ICPCO5Oi * p. ^ 0,001 N.S. = nicht signifikant
Beispiel Nr. 1 Clofibrat	0,625 1,25 2,5 5 10 25 60 300	Cholesterin	-24 (HS) -39X" , ,XXX -46 -48X"" _5lxxx _44XXX -22 (NS) -59"""	-25" -37""" -54"X" , ,XXX -Ol XXX _49XXX -25 (NS) _41XXX	0 0 + 9X" +25xxx +so"» +64XXX + 18XX +49XX"
-23" -33"" -48^ -XXX _52xxx -48XXX -20 (NS) - ,XXX -Jo

< I tr»

OJ O hO cn cn -j CD

Claims (12)

Patentansprüche

1. Aryl-1 arylsulfonyl-4 -aminopropoxy-3 1H-pyrozole und ihre Salze entsprechend der allgemeinen Formel,

(I)

in der

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkoxyrest oder noch einen Trifluoromethylrest in meta- oder para-Stellung des Phenylrings darstellt;

R₂' ^R3» ^R4 ^ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest oder einen Trifluoromethylrest darstellen;

R₅ und R₆,"jeder Rest getrennt genommen, ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest sein können oder die Reste R₅ und R₆ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 5 oder- 6 Ketteng'is

dem (Pyrrolidin oder Piperidin) bilden können, wobei dieser Heterozyklus gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff (Morpholin), enthalten kann;

wobei der Ausdruck "niederer Alkylrest" oder "niederer Alkoxyrest" einen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R , R₉, R„ und R. ein Wasserstoff-, ein Fluor-, ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl—, einen Methoxy- oder Trifluoromethylrest darstellen;

R,- und R_fi, jeder Rest getrennt genommen, ein Wasser stoff atom oder ein Methyl- oder Äthylrest sein können oder R₅ und R^ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidin-Zyklus bilden können·

3. p-Chlorphenylsulfonyl-4 y-dimethylaminopropoxy-3 phenyl-1 1H-Pyrazol und seine Salze·

4· Arzneimittel mit hypolipämischer und/oder hypocholesterinämischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält·

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Komponente ein Arzneimittel nach Anspruch 4 enthält in Verbindung mit pharmakologisch unbedenklichen, nichttoxischen Träger- und Hilfsstoffen.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als pharmazeutisch wirksame Komponente eine Verbindung nach Anspruch 3 enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Dosierungsform mit 0,01 bis 0,05 g der aktiven Komponente aufweist, um für 3iii3 orale Darreichungsform geeignet 211 sein»

030063/0938

8. Verfahren zur Herstellung der Aryl-1 arylsulfonyl-4 j-^-aminopropoxy-3 iH-pyrazole nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
Halogen-1 dialkylamino-3 propan X-(CH₂)3-NR₅R₅, worin X bevorzugt ein Halogenatom ist, mit einem Alkalisalz eines Aryl-1 arylsulfonyl-4 1 H-pyrazolol-3 der Formel,

ι—0-M

(ID

wobei M bevorzugt ein Alkalimetall ist,

bei einer Temperatur von 60 bis 120 C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels kondensiert.

9· Verfahren zur Herstellung der Aryl~i arylsulfonyl-4 ^

propoxy-3 1H- yrazole nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein primäres oder sekundäres
Amin der Formel HNR₁-Rg mit einem Aryl—1 arylsulfonyl-4 pyrazol der Formel,

O-(CH₂)₃-X·

030063/0938

in der X¹ ein Halogenatom oder einen Arylsulfonyloxy-Rest
oder einen Alkylsulfonyloxy-Rest darstellt, bei einer Temperatur von 50 bis 150⁰C reagieren läßt.

10. Zwischenprodukte zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie entweder der Formel

OH

(XII)

entsprechen, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ gemäß Anspruch 1 definiert sind,
oder der Formel entsprechen,

(II)

in der M ein Alkalimetall ist,

030063/0938

11. Zwischenprodukte zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel,

« R

SCL

■O-(CH₂)₃-X·

R,

(IV)

in der X¹ ein Halogenatom oder einen Arylsulfonyloxy- oder einen Alkylsulfonyloxy-Rest darstellt und R _f R₂, R und R entsprechend Anspruch 1 definiert sind.

12. Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel,

(XII)

in der R , R₂, R₃ und R gemäß Anspruch 10 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst ein Arylsulfonylacetat eines niederen Alkyls der Formel

SO,,-CH₁₇-COOR

(XIII)

wobei R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Ary!hydrazin

H₂N-NH —

(XIV)

kondensiert, um ein /S-Arylsulfonylacetylhydrazin der Formel

R —Τ \\— SO -ClL-CO-NII-NH

⁴W/ ^{2 2}

(XV)

zu erhalten, und daß man anschließend das ArylsuIfony!hydrazin in Pyrazolol-3 gemäß der zuerst genannten Formel durch Reaktion mit einem Diacetal des Dimethylformamids oder einem Diacetal des bisDimethylaminoaikoxymethans zyklisiert.

13· Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel,

CXII)

in der R^, R₂, R₃ und R entsprechend Anspruch 10 definiert sind, dad.ur.ch gekennzeichnet, daß man ein Aryl-1 arylmercapto-4 1H-pyrazolol der Formel

(Formel siehe Blatt - 7 - !)

030063/0938

(XI)

in der R₁, R₂, R„ und R wie oben definiert sind, zur Oxydation bringt.

0 3 0083/0938