DE3024313A1 - Tripeptidamide, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Tripeptidamide, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittelInfo
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DR. STEPHAN G. BESZfDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
DACHAU
POSTFACH 1 168
Konto-Nr. 1 368 71
Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)
(VIA Bayerische Landeabank Girozentrale, München)
P 1 360
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEOK VEGYESZEiPI GYAR R.T,
Budapest, Ungarn
betreffend
Tripeptidamide, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Tripeptidamide, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende
Arzneimittel, insbesondere solche mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
Es ist bereits seit den 60-er Jahren das L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid
(auch als
. Τ-
11 thyrotropin-releasing hormone" [TBH] bezeichnet) bekannt,
seine Struktur wurde aber erst in den Jahren 1969 beziehungsweise
197° von den Forschergruppen von R. Guillemin
beziehungsweise A. Schally fast gleichzeitig, aber unabhängig voneinander aufgeklärt (vergleiche C. T. Bowers
und Mitarbeiter, Endocrinology 86 [1970], 1 143; R. Burgus und Mitarbeiter, C. R. Acad. Sei. [Paris]
269 [1969], 1 870).
Das Tripeptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid
wurde ursprünglich als ein die Freisetzung des thyreotropen Hormones (TSH) in der Hypophyse beziehungsweise
im Hirnanhang von Säugetieren regelnder Faktor beschrieben; die sich mit diesem Hormon befassende Forschung
wurde aber in eine neue Richtung gelenkt, als erkannt wurde, daß die biologische Funktion dieses Tripeptidamides
nicht auf die Regelung der Freisetzung des thyreotropen Hormones beschränkt ist, sondern auch eine Wirkung auf
das Zentralnervensystem vorliegt (vergleiche N. P. Plotnikoff und Mitarbeiter, Science 1£8 [1972], 417;
A. J. Prange und Mitarbeiter, Lancet 2 [1972], 999). Es wurde dann festgestellt, daß das L-Pyroglutamyl-L-histidyl-
-L-prolinamid neben der erwähnten Hormonfunktion auch die Zeitdauer des durch Barbiturate oder Alkohol verursachten
Schlafens erheblich herabsetzt sowie ferner auch die durch verschiedene Arzneimittel verursachte Hypothermie beziehungsweise
Untertemperatur vermindert und die lokomotorische Aktivität beziehungsweise Bewegungsaktivität steigert.
Ein weiterer wichtiger Faktor der auf das Zentralnervensystem ausgeübten Wirkung von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-
-L-prolinamid ist die Hemmung der von 4-p-Chlorphenyl-1-
-[3-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-piperidin-4-ol [Haloperidol]
herbeigeführten Katalepsie. Es war also erwünscht, für die therapeutische Praxis solche eine gegenüber der Struktur
von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid abgewandelte
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- Ir-
Struktur aufweisende Tripeptidamide, welche auf die
Hypophyse nur schwach wirken, dagegen aber die Wirkung von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid erreichende oder
sogar übertreffende Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen, vorzusehen. Dessen Erreichung wurde mit den in
den deutschen Of fenlegungs Schriften 2 34-3 Ο35, 2 34-3 037,
2 449 167, 2 514 381, 2 6Ο9 I54 und 2 639 393 sowie in
der belgischen Patentschrift 819 198 beschriebenen Verbindungen
versucht. Die bisherige diesbezügliche Forschung, deren Ergebnisse und Erfahrungen von A. J. Prange und
Mitarbeitern ("The Role of Hormones in Depression", Life Sciences 20 [1977], 1 305) und A. V. Schally und
Mitarbeitern ("Hypothalamic Regulatory Hormones"., Ann. Rev. Biochem. 4£ [1978], 89) zusammengefaßt wurden,
führte aber nicht zu die Bedürfnisse der therapeutischen Praxis in Jeder Hinsicht befriedigenden Ergebnissen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Tripeptidamide
mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere solchen auf das Zentralnervensystem bei überhaupt
keiner beziehungsweise nur schwacher Wirkung auf die Hypophyse, ein Verfahren zur Herstellung derselben
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß durch den systematischen Austausch einer Aminosäure des
aus 3 Aminosäuren aufgebauten L-Pyroglutamyl-L-histidyl-.
-L-prolinamidmoleküles erreicht werden kann, daß die
Hormonwirkung dieses Tripeptidamides ganz aufgehoben
oder zumindest erheblich vermindert ist, die auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkung aber beibehalten
oder sogar bedeutend erhöht ist.
Gegenstand der Erfindung sind daher Tripeptidamide
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der allgemeinen Formel
H
GIp-X-Y-N-A I ,
GIp-X-Y-N-A I ,
worin
GIp für einen L- oder D-Pyroglutamylrest steht und
A Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder einen durch einen Dimethylaminorest substituierten Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet sowie
X einen Rest von L-Norleucin, L-Leucin, L-Norvalin,
D-Leucin, L-Prolin, L-oC-Aminobutt er säure (L-2-
-Aminobuttersäure) , L-Valin, L-Threonin,
L-Isoleucin, L-oi-Aminocaprinsäure (L-o(-Aminodecansäure
beziehungsweise L-2-Aminodecansäure), L-ß-(Cyclohexyl)-alanin oder L-[(tert.-Butyl)-
-serin] jeweils mit 1 gegenüber der jeweiligen Säure fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom
außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe darstellt und
Y für einen Rest von L-Prolin mit 1 gegenüber dem L-Prolin fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom
außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe steht oder
X einen Rest von L-Histidin mit 1 gegenüber dem L-Histidin fehlenden Wasserstoffatom an einem
(dem am cX-Kohlenstoffatom hängenden) Stickstoffatom
außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe darstellt und
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D-Pipecolin-
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Y für einen Rest von L-Homoprolin oder D-Pipeco
säure (D-Pipecolylrest) jeweils mit 1 gegenüber
der jeweiligen Säure fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe
der Carboxylgruppe steht,
mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß
X für einen Rest von L-Leucin steht,
A von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Komplexe und Salze.
Die erfindungsgemäßen Tripeptidamide weichen also in ihrer Struktur vom L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid
durch den Austausch eines Aminosäurerestes, und zwar des Restes von L-Histidin in der 2-Stellung oder des
Restes von L-Prolin in der 3-Stellung, gegen einen anderen nach den obigen Festlegungen ab.
Als besonders vorteilhaft haben sich diejenigen erfindungsgemäßen Tripeptidamide, bei welchen an Stelle des
Restes von L-Histidin in der 2-Stellung von L-Pyroglutamyl-
-L-histidyl-L-prolinamid ein eine gerade oder verzweigte
Kohlenstoffkette aufweisender aliphatischer Aminosäurerest ist, erwiesen. Solche erfindungsgemäßen Tripeptidamide
zeigen bei praktisch vollständigem Fehlen der Hormonwirkung eine die Wirkung von L-Pyroglutamyl-L-
-histidyl-L-prolinamid bis zu mehrfach übersteigende
Wirkung auf das Zentralnervensystem. Vorteilhaft sind ferner auch diejenigen erfindungsgemäßen Tripeptidamide,
bei welchen der Rest von L-Histidin in der 2-Stellung von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid unverändert beibehalten
ist, aber in der 3-Stellung der Rest von L-Prolin von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid gegen einen
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Rest von L-Homoprolin oder D-Pipecolinsäure ausgetauscht
ist.
Vorzugsweise steht GIp für einen L-Pyroglutamylrest.
Es ist auch bevorzugt, daß der Rest von L-[(tert.-Butyl)- -serin], für den X stehen kann, der Rest von L-[O-
-(tert.-Butyl)-serin] ist.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den A stehen kann, ein solcher mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders
1 oder 2, Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der durch einen Dimethylaminorest substituierte Alkylrest, für den A stehen kann,
ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind L-Pyroglutamyl-L-prolyl-L-prolinamid, L-Pyroglutamyl-
-L-norleucyl-L-prolinamid, L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-
-prolinamid, L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-C äthyl)-
-amid, L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-homoprolinamid,
L-Pyroglutamyl-L-oi-aminobutyryl-L-prolinamid und
L-Pyroglut amyl-L-hi st idyl -D-pipe colinsäure amid.
Als Komplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen die therapeutisch anwendbaren
in Frage. Sie können solche mit organischen oder anorganischen Verbindungen sind. Sie gewährleisten vielfach eine
verzögerte Wirkung beziehungsweise Retardwirkung der Trip ept idamide. Als organische Verbindungen sind zum Beispiel
bestimmte Gelatinen, Carboxymethylcellulosen, Alginsäureester,
Poly-(floretinphosphat), Aminosäurepolymere und sonstige Polymere und Copolymere geeignet. Von den
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3024373 •/fa·
anorganischen Verbindungen kommen beispielsweise die Hydroxyde bestimmter Metalle, wie Zinkhydroxyd, sowie
schwerlösliche Metallsalze, zum Beispiel schwerlösliche Metallphosphate und -pyrophosphate, in Frage. Zum Erreichen
der verzögerten Wirkung beziehungsweise Retardwirkung sind ferner bestimmte Silikate, die mit den Peptiden ebenfalls
unlösliche Komplexe bisher ungeklärter Struktur bilden, geeignet.
Auch als Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen die therapeutisch anwendbaren
in Frage. Sie können solche mit organischen oder anorganischen Säuren sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß passende Aminosäuren beziehungsweise
Aminosäurederivate nach an sich bekannten peptidchemischen Verfahrensweisen zu Tripeptidamiden der
allgemeinen Formel I kondensiert werden und gegebenenfalls
diese in an sich bekannter Weise in Komplexe und/oder Salze überführt werden.
Zweckmäßig kann erfindungsgemäß in der Weise vorgegangen werden, daß ein Ausgangsaminosäureamid der allgemeinen
Formel
Y-N-A
worin Y und A wie oben festgelegt sind, mit der nachfolgend einzubauenden, gegebenenfalls an ihrem endständigen
Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden, Aminosäure und/oder dem nachfolgend einzubauenden, gegebenenfalls
an seinem endständigen Stickstoffatom eine
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abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden, Peptidfragment beziehungsweise
einem reaktionsfähigen Derivat derselben beziehungsweise desselben kondensiert und gegebenenfalls
mit dem erhaltenen, gegebenenfalls am endständigen Stickstoffatom geschützten, Peptidzwischenprodukt, gegebenenfalls
nach in an sich bekannter Weise erfolgendem Entfernen der gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppe des
endständigen Stickstoffatomes, eine weitere Kondensation mit der nachfolgend einzubauenden, gegebenenfalls an ihrem
endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden, Aminosäure beziehungsweise einem reaktionsfähigen
Derivat derselben vorgenommen wird, wobei so viele Kondensationen durchgeführt werden, wie es zum Einbau
aller gewünschten Aminosäureeinheiten erforderlich ist,
sowie gegebenenfalls danach in an sich bekannter Weise die gegebenenfalls am endständigen Stickstoffatom und/oder
einem anderen beziehungsweise anderen Stickstoffatome en) vorliegende(n) Schutzgruppe(n) entfernt wird beziehungsweise
werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird von Aminosäureamiden der allgemeinen Formel
I ττ >
Y-N-A
worin Y und A wie oben festgelegt sindj ausgegangen, wobei
als Y jeweils der im Endprodukt gewünschte betreffende Aminosäurerest gewählt wird. An diese Aminosäureamide
werden dann stufenweise nach üblichen peptidchemischen Verfahrensweisen zunächst jeweils der Aminosaurerest, den
X im Tripeptidamidendprodukt bedeuten soll, und dann der L- beziehungsweise D-Pyroglutamylrest, der in der 1-Stellung
des Tripeptidamidendproduktes sein soll, gekoppelt und
gegebenenfalls werden anschließend die bei den erwähnten Koppelungsreaktionen eingesetzten Schutzgruppen abgespalten.
Nach dieser vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden also Aminosäureamide
der allgemeinen Formel
■ I ii .
Y-N-A
worin Y und A wie oben festgelegt sind, am Rest der Aminosäure, für den Y steht, mit, gegebenenfalls geschützten,
L-Aminosäuren, für deren Reste X steht, nach an sich bekannten
ρ ept id. chemischen Verfahrensweisen N-acyliert und
die erhaltenen Dipeptidamide am Rest der Aminosäure, für den X steht, mit L-oder D-Pyroglutaminsäure beziehungsweise
L- oder D-Glutaminsäure beziehungsweise geschützten uad/oder
aktivierten Derivaten derselben N-acyliert und gegebenenfalls
von den genannten Koppelungsreaktionen her gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppen abgespalten und in den so
erhaltenen Dipeptidamiden,. sofern sie einen L- beziehungsweise
D-Glutamylrest aufweisen, dieser, vorteilhaft durch Wärmebehandlung, zum L- beziehungsweise D-Pyroglutamylrest
cyclisiert.
Beim schrittweise erfolgenden Aufbau des Tripeptidamidmoleküles
wird vorzugsweise in der Weise vorgegangen, daß die im Überschuß eingesetzten Ausgangsaminosäureamide
der allgemeinen Formel II mit aktivierten Derivaten, insbesondere Pentafluorphenylestern oder gegebenenfalls auch
gemischten Anhydriden, von geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel BOC - X - OH, worin BOC die
tert.-Butyloxycarbonylschutzgruppe bedeutet und X wie
oben festgelegt ist, umgesetzt werden. Bei Verwendung von
- -iO -
% i b \<
-, 5 / ο Ί15j
Pentafluorphenylestern der Aminosäureamide der allgemeinen
Formel II werden die entsprechenden geschützten Dipeptid-
H I amide der allgemeinen Formel BOC -X-Y-N-A1 worin
BOC, X, Y und A wie oben festgelegt sind, in äußerst kurzer
Reaktionszeit, nämlich innerhalb einiger Minuten, in leicht aufarbeitbarer und meistens keine weitere Reinigung
beanspruchender Form erhalten. Aus den so erhaltenen geschützten Dipeptidamiden können dann durch Acidolyse die
entsprechenden an ihrer Aminoendgruppe freien Dipeptid-
amide der allgemeinen Formel H-X-Y-N-A^ worin X, Y und A wie oben festgelegt sind, erhalten werden. Diese
werden dann mit Pentafluorphenylestern von^schützterL-PyroglataminsäuTB
bezieibungsweise D-Pyroglutaminsäure der allgemeinen Formel
Z - Glp' - OPFP, worin Z für einen Beraylcpsycarboqylpesb steht, Op' βίηπι
Rest von L- oder D-Pyroglutaminsäure mit 1 gegenüber der L- beziehungsweise D-Pyroglutaminsäure fehlenden Wasserstoffatom
am Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe bedeutet und OPFP den Pentafluorphenylrest
darstellt, umgesetzt, wodurch geschützte Tri-
peptidamide der allgemeinen Formel Z - GIp1 -X-Y-N-A,
worin Z, GIp*, X, Y und A wie oben festgelegt sind, erhalten
werden. Aus diesen kann die Benzyloxycarbonylschutzgruppe Z, vorteilhaft durch katalytisches Hydrieren, entfernt
werden, wodurch erfindungsgemäße Tripeptidamide der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Nach einer speziellen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest von L-Histidin steht und damit Y einen Rest
von L-Homoprolin oder D-Pipecolinsäure bedeutet, werden
- 11 -
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-γ\ -
■Ab-
Aminosäureamide der allgemeinen Formel
Y-N-A
worin Y und A wie oben festgelegt sind, am Rest der Aminosäure, für den Y steht, mit aus Dipeptidhydraziden der
Formel
III ,
Z - GIn - His - N - NH,
Z für einen BenzyloxycarbonyIrest steht,
GIn einen Rest von L- oder D-Glutaminsäure mit
1 gegenüber der L- "beziehungsweise D-Glutaminsäure fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom
außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe bedeutet und
His einen Rest von L-Histidin mit 1 gegenüber dem L-Histidin fehlenden Wasserstoffatom an einem
Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe darstellt,
hergestellten geschützten Dipeptidaziden N-acyliert und dann aus den erhaltenen geschützten Tripeptidamiden der
allgemeinen Formel
- 12 -
Z - GIn - His - Y - N - A
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worin Gin, His, Y und A wie oben festgelegt sind, die
Schutzgruppe Z abgespalten und durch Wärmebehandlung der L- beziehungsweise D-Glutamylrest zu einem L- beziehungsweise
D-Pyroglutamylrest cyclisiert. Diese Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens hat den Vorteil, daß die genannten Dipeptidhydrazide gut kristallisierbare und so
in sehr reiner Form isolierbare Verbindungen sind.
Das Abspalten der Schutzgruppe(n) kann zweckmäßig durch
katalytisches Hydrieren durchgeführt werden. Zum überführen eines etwaigen L- beziehungsweise D-Glutamylrestes in einen
L- beziehungsweise D-Pyroglutamylrest kann vorteilhaft
die nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhaltene essigsaure Lösung auf 60 bis 70°C erwärmt werden, wobei der
Glutamylrest in einer Reaktionsdauer von etwa 30 Minuten zum Pyroglutamylrest cyclisiert wird.
Die so hergestellten erfindungsgemäßen Tripeptidamide der allgemeinen Formel I können durch Kristallisieren
oder Lyophilisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Reinigung der erhaltenen Tripeptidamidendprodukte kann durch einfaches Kristallisieren oder Umfallen, erforderlichenfalls
aber auch durch Säulenchromatographie erfolgen. In einigen Fällen kann das Endprodukt nach dem
Entfernen der Nebenprodukte auch durch einfaches Lyophilisieren gewonnen werden.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln,
enthalten, vorgesehen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere
solche auf das Zentralnervensystem.
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Tripeptidamide wurden durch die im folgenden beschriebenen
biologischen Verfahren untersucht.
A) Hemmung der durch 4-p-Chlorphenyl-1-[3-(p- -fluorbenzoyl)-n-propyl]-piperidin-4-ol herbeigeführten
Katalepsie (Haloperidol-Katalepsie) an Ratten
[vergleiche J. Delay und P. Deniker: Gompt. Rend. Cong. Med. Alenistes Neurölogistes,
19, 497, Luxemburg 1952]
Es wurden 40 mg/kg 4-(p-Chlorphenyl)-1-[3-(p-fluorbenzoyl)
-n-propyl]-piperidin-4-ol den Tieren, nämlich männlichen Wistar-Ratten mit Einzelgewichten von
160 bis 180 g, subkutan verabreicht und nach 120 Minuten wurde das Eintreten der Katalepsie beziehungsweise des
Starrkrampfes kontrolliert; anschließend wurden die Ratten in Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt und mit
intravenös verabreichten Dosen von erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-
-L-prolinamid behandelt. Die Tiere der Blindversuchs- beziehungsweise
Kontrollgruppen wurden mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt. I5, .30, 90 und 120 Minuten
nach der Behandlung wurde die die Katalepsie aufhebende Wirkung der einzelnen Verbindungen untersucht. Diejenigen
Tiere wurden als kataleptisch angesehen, welche, wenn sie mit ihren Vorderbeinen auf eine 7 cm hohe Säule gestellt
wurden, ihre Stellung innerhalb 30 Sekunden nicht korrigiert haben.
- 14 -
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■/}■
Aus der Zahl der keine Katalepsie zeigenden Tiere wurden durch Probit-Analyse die entsprechenden ED^Q-Werte
für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt. Diese und die Zeitdauer der Hemmung sind in der unten folgenden Tabelle zusammengestellt.
B) Potenzierung der durch L-3,4-Dioxyphenylalanin [L-Dopa] verursachten lokomotorischen
Aktivität an Mäusen
[vergleiche The Thyroid Axis, Drugs and Behavior, Seite 116, A. J. Präge Jr.,
Raven Press, New York, 1974]
Den Tieren, nämlich männlichen Mäusen mit Einzelgewichten
von 18 bis 22 g, wurden zuerst je 40 mg/kg
N-Methyl-N-propargylbenzylamin (Pargyline) und dann je
20 mg/kg erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise
die gleichen Dosen von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-
-prolinamid und schließlich je 100 mg/kg L-3,4-Dioxyphenylalanin
[L-Dopa] jeweils intraperitoneal verabreicht. Nach 30, 60 und 90 Minuten nach der obigen Behandlung
wurde die lokomotorische Aktivität der Tiere gemessen; die ermittelten Werte sind in der unten folgenden Tabelle in
Prozenten, bezogen auf die bei den mit L-Pyroglutamyl-
-L-histidyl-L-prolinamid behandelten Tieren erhaltenen
Werte, angegeben. Zu diesen Versuchen wurden je 15 Tiere
herangezogen.
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C) Die die von Reserpin herbeigeführte Untertemperatur
(Reserpin-Hypothermie) umkehrende Wirkung an Mäusen
{vergleiche B. M. Askew: Life Sei. i?
[1963], 725 Ms 73O]
In Gruppen von je 10 Tieren eingeteilten männlichen
Mäusen mit Einzelgewichten von 18 "bis 22 g wurden 5 mg/kg Reserpin intraperitoneal verabreicht. Nach
16 Stunden wurden die Tiere mit Dosen von je 20 mg/kg
erfindungsgemäflen Verbindungen beziehungsweise L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid
behandelt.
Die rektale Temperatur der Tiere wurde vor der Behandlung mit Reserpin, 16 Stunden nach der Behandlung mit
Reserpin und 1 beziehungsweise 2 Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen gemessen.
In der unten folgenden Tabelle sind die jeweiligen Durchschnittswerte
der bei je 10 Mäusen gemessenen rektalen Temperaturen angegeben.
D) Beeinflussung der Dauer des durch
5-(1' -Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure
[Hexobarbital] verursachten Schlafes
In Gruppen von je 10 Tieren eingeteilten mannliehen
Mäusen wurden je 60 mg/kg des Natriumsalzes von 5-(1'-
-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital-Na]
|Evipan, Bayer^J intravenös verabreicht. Nach 10 Minuten
wurden dann den Tieren Dosen von je 20 mg/kg erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise L-Pyroglutamyl-L-
-histidyl-L-prolinamid intraperitoneal verabreicht. Die
Schlafzeiten sind in der unten folgenden Tabelle in Prozenten, bezogen auf die bei den Tieren der Blindversuchs-
beziehungsweise Kontrollgruppe gemessenen Werte
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(Durchschnittswerte bei Je 10 Tieren), angegeben.
E) Beeinflussung der Dauer des durch
Äthanolnarkose verursachten Schlafes
Äthanolnarkose verursachten Schlafes
{vergleiche J. M. Cott und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1°)6 [1976], 594J
In Gruppen von Je 20 Tieren eingeteilten CFLP-Mäusen
(LATI) von gemischtem Geschlecht mit Einzelgewichten von 18 bis 22 g wurden Je 4,5 g Äthanol intraperitoneal verabreicht.
Nach 10 Minuten wurden dann den Tieren Dosen von Je 20 mg/kg erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid intraperitoneal
verabreicht. Die Schlafzeiten sind in der
unten folgenden Tabelle in Prozenten, bezogen auf die bei den Tieren der Blindversuchs- beziehungsweise
Zontrollgruppe gemessenen Werte (Durchschnittswerte von Je 20 Tieren), angegeben.
F) Hormonaktivität [TSH-Wirkung] an Batten
Männliche Wistar-Ratten mit Einzelgewichten von etwa 200 g wurden in Gruppen von Je 7 bis 8 Tieren eingeteilt
und ihnen wurden Dosen von Je 20 mg/kg erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise L-Pyroglutamyl-L-
-histidyl-L-prolinamid intravenös verabreicht. Die Hormonaktivität (TSH-Eeaktion) der Tiere wurde 15 Minuten
nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise dem L-Pyroflutamyl-L-histidyl-L-prolinamid
aus dem Plasma der Tiere durch strahlenunempfindliehe
(radioimmune) Untersuchung ermittelt. Die relativen Wirkungsstärken wurden nach der Vierpunktverfahrensweise mit
Hilfe eines Computers von Typ TPA 101 berechnet, wobei die Wirkungsstärke von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-
-prolinamid als 100 zugrundegelegt wurde. Diese
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• as-
Wirkungsstärken erscheinen in der unten folgenden Tabelle.
Die durch die oben beschriebenen pharmakologischen Verfahrensweisen ermittelten Daten der biologischen Wirkungen
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
- 18 -
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| Verbindung | 2 | 1 | 12 | I | Bezeichnung | emmung der durch | Zeit | Potenzierung dei | durch | 30 | 60 | LBtidjl- | 90 | Die die.von Reserpin herbei | vor der | 16 Stuo- | nach der Ver | 2 8JHJm | Jeeinflussung der | Beeinflussung der | Hornon- |
| Eei- | I | 4-p-Chlorpheny 1-1 - | in | j-'i, 4-DicncyphenyJ | alanin | Minuten | Minuten | I | Hinuten | geführte Untertemperatur | Behaod- | deanach | abreichung | Dauer des durch | Dauer des durch | iktiTität | |||||
| ί spiel | -{3-(p-aiarben zoyO- | Minuten | |L-Dopa] verursachten | (Heserpin-Hypothermie) ue- | XBg Ott | der Be | der tu unter | 32,0 | 5_(1 '-Cyclohexeiffi)- | Xthanolnarlcose | SS-VGdoiDg] | ||||||||||
| j | 1 | -n-propylj-piperidin- | lctomtoriEchen Aktivität | 254 | 156 | 214 | cehrende Wirkung an Mäuseu | aenpin | handlung | suchenden Ver | -1,5-diaethyl- | verursachten | |||||||||
| 16 | -4-ol herbeige | an Hausen | Rektale Temperatur | ■it | bindung | barbitrursäure ■ | Schlafes | ||||||||||||||
|
ΐ
i |
führten Katalepsie | in | in | Sesapin | IBtaJäe | 32,2 | |Hexobarbital] γβττ | in | |||||||||||||
| ι | Halcperidol-Katalepsie) | 120 | 249 | 105 | 112 | 0C | ureachten Schlafet | *, | |||||||||||||
| an Ratten | bezogen auf | 36,2 | 25,9 | 36,4 | in | bezogen auf die | |||||||||||||||
| EDcQ-Uert | L-PjrogMaBgrl-L-hi | 33,* | *, | Blindversuehsticre | |||||||||||||||||
| in | 120 | -Ir-prolinaaic' | 102 | 90 | 201 | besogen auf die | |||||||||||||||
| • | ng/kg | nach | 36,3 | 27,1 | 37,6 | BUndverauchstier« | |||||||||||||||
| L-Pyroglutamyl- | 30 | 35,4 | |||||||||||||||||||
| -L-norvalyl-L- | 209 | 85 | 110 | 36,2 | 28,7 | 30,7 | |||||||||||||||
| -prolinatnid | 11,4 | 114 | 77 | O | |||||||||||||||||
| L-Pyro glut amyl- | |||||||||||||||||||||
| -L-norleucyl- | 120 | ||||||||||||||||||||
| -L-prolinamid | 16,8 | 36,5 | 28,5. | 35,3 | 77 | 74 | 3,8 | ||||||||||||||
| L-Fyroglutamyl- | |||||||||||||||||||||
| -L-leucyl-L- | |||||||||||||||||||||
| -prolin-(äthyl)- | 56,6 | 126 | 65 | O | |||||||||||||||||
| -anid | |||||||||||||||||||||
| Ir-Pyroglut any 1- | |||||||||||||||||||||
| TL-hlstidyl-L- | |||||||||||||||||||||
| -honoprolinamid | •13,7 | 63 | 114 | 68,6 | |||||||||||||||||
| ι | 6 | Bezeichnung | Hemmung der durch | Zeit. | PortfeetzunR | 30 | 60 ' | 90 | der Tabelle | vor der | 16 StUD- | nach der Ver | 2 f^Tirt»" | !Beinflussung der | Beeinflussung der | Eorson- ' | I | "OO | |
| I | 4-p-Chlorphenyl-1- | in | Fotenzierung der durch . | Minuten | Minuten | Minuten | Bihaxl- | ds3 nach | abreichung | Sauer des durch | Dauer des durch | aktivität | |||||||
| Verbindung | -{3-(p-flu°rten zoy])- | iiauten | L-3,4-Dioxjphenylalanin | Die die von Reserpin herbei | Hg mit | der Be | der zu unter | 25,* | 5-(1'rCyclohexenjÜ- | Ithanolnarkose | ÜEH-Viifcuie! | ||||||||
| Bei | Ver- | -n-proRjrlJ-piperidin- | [It-Dopa] verursachten | 27 | 14 | 18 | geführte Untertemperatur | ftsupin | handlung | suchenden Ver | -1,5-dimethyl- | verursachten | |||||||
| spiel | -4-ol herbeige- | Uomotorlschm Ateivität | [Heserpin-Hypothermie) um | mit | bindung | barbitursäure | Schlafes | ||||||||||||
| I J |
sitxtss | flihrten Katalepsie | an Hausen | kehrende Wirkung an Mäusen | Reseqdn | IStunfe | 'Hexobarbital] ver | in | |||||||||||
| [Halqperidal-Katalfpsie) | 15 | in | Rektale Temperatur | 550 ? | ursachten Schlafes | *, | |||||||||||||
| an Ratten | %. | 100 | 100 | 100 | " in | 36,3 | 19,7 | 22,2 | in. | bezogen auf die | |||||||||
| EDcn-Wert | bezogen auf | 0C | BUudversuchstiera | ||||||||||||||||
| in | L-I^roglutamyl-L-hiatidjl- | bezogen auf die | |||||||||||||||||
| mg/kg | 15 | -L-prolinanid | HUndrereuehe tiere | ||||||||||||||||
| nach | xg 2 | 35 5 | |||||||||||||||||
| L-Pyroglutamyi- | |||||||||||||||||||
| -L-^-amino- | |||||||||||||||||||
| butyryl-Ii- | 80 | 84 | 39 | 0,02 | |||||||||||||||
| -prolinaraid | '■ | ||||||||||||||||||
| L-Pyroglutamyl- | |||||||||||||||||||
| -L-histidyl-L- | |||||||||||||||||||
| -prolinamid | 80 | 5ft | 35 | ||||||||||||||||
Dauer des durch 5-(1'-Cycloheien7l)-1,5-dieethTlbarbitureHure
[Hexobarbital] verursachten Schlafes [2 i SE]ι
38,4 ± 1,36 Minuten 46,9 * 2,17 Minuten
' -SS-
Aus den Daten der obigen Tabelle geht hervor, daß bei den erfindungsgemaßen Verbindungen, bei welchen an Stelle des
Restes von L-Histidin in der 2-Stellung der Vergleichssubstanz L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid ein
aliphatischer Aminosäurerest mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette ist, die Hormonwirkung (Ausscheidung von
TSH) völlig fehlt oder auf ein Minimum vermindert ist und noch dazu zum Beispiel die Hemmung der durch 4-p-Chlorphenyl-1-[3-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-piperidin-4-ol
[Haloperidol] verursachten Katalepsie 1,5- bis 7-mal
stärker als bei der Vergleichssubstanz L-Pyroglutamyl-
-L-histidyl-L-prolinamid ist und einige derselben gegenüber
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid auch eine erheblich
stärkere Potenzierung der durch L-3,4-Dioxyphenylalanin
[L-Dopa] verursachten lokomotorischen Aktivität beziehungsweise Verminderung der durch 5-(1'-Cyclohexenyl)-
-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital] beziehungsweise
Äthanolnarkose verursachten Schlafzeit zeigen. Es ist auch bemerkenswert, daß bei den erfindungsgemaßen Verbindungen,
bei welchen der Rest von L-Histidin der 2-Stellung der Vergleichssubstanz L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid
vorliegt, jedoch in der 3-Stellung an Stelle des Restes
von L-Prolin der letzteren ein anderer erfindungsgemäß
festgelegter Rest ist, auch noch die Hormonwirkung vermindert ist (auf etwa JCffc) und sie gleichzeitig überlegene
Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere was die Hemmung der durch 4-p-Chlorphenyl-1-[3-(p-fluorbenzoyl)-
-n-propyl]-piperidin-4-ol [Haloperidol] verursachten Katalepsie betrifft, zeigen.
Die erfindungsgemäßen Tripeptidamide einschließlich ihrer Komplexe beziehungsweise Salze können in Form von
Arzneimittelpräparaten vorliegen und in der Therapie angewandt werden. Diese Arzneimittelpräparate enthalten die
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030066/0749
erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung von, beispielsweise zur enteralen oder parenteralen Verabreichung
geeigneten, anorganischen oder organischen Träger- und/oder Hilfsstoffen. Sie können zum Beispiel in Form von festen
Lyophilisaten, in welchen mit ihnen nicht reagierende
Verbindungen, beispielsweise Kohlenhydrate, als Trägerstoffe enthalten sein können, vorliegen. Sie können aber
auch in Form von konzentrierten oder verdünnten Suspensionen oder Emulsionen oder Tabletten oder Injektionspräparaten
vorliegen. Die Zubereitung dieser Arzneimittelpräparateformen kann nach üblichen pharmazeutischen Verfahrensweisen
erfolgen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte der Verbindungen wurden mittels eines Schmelzpunktmeßgerätes
nach Dr. Tottoli (Büchi) bestimmt. Die Werte des optischen Drehungsvermögens wurden mit Hilfe eines Polarimeters vom
Typ Perkin-Elmer 141 gemessen. In den dünnschichtchromatographischen
Untersuchungen beziehungsweise Trennungen wurden Silicagelplatten mit "Kieselgel G nach
Stahl" (E. Merck, Darmstadt) verwendet. Zum Entwickeln der Chromatogramme und damit zur Bestimmung der Rf-w"erte
wurden die folgenden Lösungsmittelgemische eingesetzt:
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030085/0749
Lösungsmittelgemisch
1. Chloroform : Methanol
2. Äthylacetat : [Pyridin : Essigsäure : Wasser im Volumverhältnis
von 20 : 6 : 11]
3. Äthylacetat : [Pyridin : Essigsäure : Wasser im Volumverhältnis
von 20 : 6 : 11]
4. Äthylacetat : [Pyridin : Essigsäure
: Wasser im Volumverhältnis von 20 : 6 : 11]
VolumverhältnLB der Lösungsmittel
beziehungsweise des "vor dem Schrägstrich stehenden
Lösungsmittels zum nach dem Schrägstrich stehenden Lösungsmittelgemisch
9 : 1
9 : 1
8 : 2
3 : 2
Zum Entwickeln der Flecke wurde eine Ninhydrinlösung verwendet;
nach dem Besprühen wurden die Platten etwa 5 Minuten lang bei 1050C getrocknet. Danach wurden die
Chromatogramme in Chlorgas eingebracht und nach dem Belüften
mit einer o-Toluidin/Kaliumjodid-Lösung entwickelt.
Zur säulenchromatographischen Reinigung der Produkte wurde
Silicagel ("Kieselgel G" [E. Merck]) mit Teilchengrößen von 0,062 bis 0,2 mm verwendet. Zum Eindampfen der Lösungen
unter Vakuum wurde ein Vakuumeindampfer vom Typ "Rotavapor R" (Büchi) verwendet; das Eindampfen wurde bei 50°C nicht
übersteigenden Temperaturen durchgeführt.
Die Pentafluorphenylester der durch den tert.-Butyloxycarbonylrest
geschützten Aminosäuren wurden nach der
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030065/0749
Verfahrensweise von L. Kisfaludy und Mitarbeitern, Ann. 1973« 1 421 hergestellt.
Beispiel 1 L-Pyroglutamyl-L-norleucyl-L-prolinamid
1. Stufe L-Norleucyl-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 2,28 g (20 Millimol) L-Prolinamid und
3»97 g (10 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-norleucinpentafluorphenylester
(vergleiche Kisfaludy und Mitarbeiter, Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chemie 359 [1978], 887)
in 40 cnr Dimethylformamid gelöst und nach 5 Minuten langem Stehen wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft. Das als
Rückstand verbliebene öl wurde in 50 cnr Chloroform gelöst
und die Lösung wurde 3-nial mit ije 10 cm* einer η Salzsäure,
dann 3-mal mit je 10 cm* einer η Natriumbicarbonatlösung
und schließlich 1-mal mit 10 cm* Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Eindampfrückstand wurde in 5 cnr Äthylacetat
gelöst und die Lösung wurde mit 10 cm* einer 5 η Lösung
von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt
und der entstandene Niederschlag abfiltriert und unter
Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. So wurden 2,48 g (94% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten
N-(tert.-Butyl oxycarbonyl) -L-norleucinpentaf luorphenylester)
L-Norleucyl-L-prolinamidhydrochlorid mit
einem R^-Wert von 0,20 erhalten.
- 24- -
03006S/07A9
"•39"
2. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-norleucyl-
-L-prolinamid
Es wurden 1,05 δ (4 Millimol) wie in der vorstehenden
1. Stufe beschrieben erhaltenes L-Norleucyl-L-prolinamidhydrochlorid
in 10 cm* Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung und Rühren beziehungsweise
Schütteln mit 0,56 enr5 (4 Millimol) Triäthylamin und
1,89 g (4,4 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
versetzt. Nach 5 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde noch 0,56 cm* (4 Millimol) Triäthylamin zugegeben und das
Gemisch wurde 20 Minuten weitergerührt beziehungsweise -geschüttelt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Eindampfrückstand wurde in 40 cm* Chloroform gelöst,
die Lösung wurde 2-mal mit je 10 cm* einer η Salzsäure,
3-mal mit je 10 cm* einer η Natriumbicarbonatlösung und
schließlich 1-mal mit 10 cm* Wasser ausgeschüttelt, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in Äther zum Kristallisieren gebracht und das auf diese
Weise erhaltene rohe Produkt (1,52 g) wurde aus 8 cm* Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 1,36 g (72% der
Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl) -L-pyroglutamyl-L-norleucyl-L-prolinamid
mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 1480C, einen fi|-Wert von 0,32 und einem
von -79,8° (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
- 25 -
G30085/0749
Analyse:
Für Cp.H^Of-Hy, (Molekulargewicht = 472,55)
Für Cp.H^Of-Hy, (Molekulargewicht = 472,55)
| berechnet: | C | « 61 | ,00%, | H « | 6, | 83%, | N = | 11 | ,86%; |
| gefunden: | C | » 60 | ,90%, | H = | 7, | 04%, | 11 | ,87%. | |
| 3. | Stufe |
L-Pyroglutamyl-L-norleucyl-L-prolinamid
Es wurden 1,16 g (2,46 Millimol) wie in der vorstehenden 2. Stufe beschrieben erhaltenes ET-( B enzyloxy carbonyl)-L-
-pyroglutamyl-L-norleucyl-L-prolinamid in 25 cnr Methanol
gelöst, die Lösung wurde mit 0,2 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es wurde
30 Minuten lang Wasserstoffgas durch die Lösung geleitet.
Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der feste amorphe Rückstand wurde in Äther
verrieben und abfiltriert. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (0,72 g) wurde in Wasser gelöst, die Lösung
wurde mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung wurde lyophilisiert. So wurde 0,66 g (79,5% der Theorie)
L-Pyroglutamyl-L-norleucyl-L-prolinamid mit einem
R^-Wert von 0,43 und einem [o(]Jp-Wert von -77,1°
(c = 1, in Essigsäure) erhalten.
Aminosäureanalyse:
L-Glutaminsäure [GIu] = 0,96 (1,0),
L-Norleucin = 1,00 (1,0) und L-Prolin = 1,00 (1,0) .
- 26 -
030065/0749
L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-prolinamid
1. Stufe L-Norvalyl-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 2,2 g (20 Millimol) L-Prolinamid und 3,83 g
(10 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-norvalinpentafluorphenylester
(vergleiche L. Kisfaludy und Mitarbeiter, Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chemie 221 [1978], 887) in
40 cur Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde 5 Minuten stehengelassen und dann unter Vakuum eingedampft.
Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 50 cm*
Chloroform gelöst und die Lösung wurde 3-mal mit je 10 cm*
einer η Salzsäure, 3-mal mit je 10 cur einer η Natriumbicarbonatlösung
und schließlich 1-mal mit 10 cm* Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 5 cm* Äthylacetat gelöst und mit 10 cm* einer 5 n Lösung
von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Eeaktionsgemisch mit Äther verdünnt,
der erhaltene Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. So wurden
1*83 g (73% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten
N-( tert. -Butyloxycarbonyl) -L-norvalinpentaf luorphenylester)
L-Norvalyl-L-prolinamidhydrochlorid mit einem
Ej-Wert von 0,10 erhalten.
- 27 -03 0065/0749
2. Stufe
N-(Benzyloxy carbonyl) -L-pyroglutamyl-L-norvalyl-
-L-prolinamid
Es wurden 1,25 B (5 Millimol) wie in der vorstehenden
1. Stufe beschrieben erhaltenes L-Norvalyl-L-prolinamidhydrochlorid
in 15 cnr Dimethylformamid aufgeschlämmt' und unter Eiskühlung und Rühren beziehungsweise Schütteln
mit 0,7 cm5 (5 Millimol) Triethylamin und 2,15 g
(5 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
versetzt. Nach 5 Minuten wurde noch 0,7 cnr (5 Millimol) Triäthylamin zugegeben und das
Gemisch wurde 20 Minuten weitergerührt beziehungsweise -geschüttelt und dann unter Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand
wurde in 50 cnr Chloroform gelöst und die
Lösung wurde 3-mal mit je 10 cnr einer η Salzsäure,
3-mal mit Je 10 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung und
schließlich 1-mal mit 10 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
als Rückstand verbliebene öl wurde in Äther zum Kristallisieren gebracht und das auf diese Weise erhaltene rohe
Produkt (1,80 g) wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. So wurden 1,66 g (72% der Theorie)
N- ( B enzyl oxy carb ony 1) -L-py ro glut amy1-L-norvaly1-L-pro 1 inamid
mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167°C, einem R^-Wert von 0,29 und einem [oQJp-Wert von -87,5°
(c = 1, in Essigsäure) erhalten.
Analyse:
Für C23H30O6N4 (Molekulargewicht - 4-58,52)
Für C23H30O6N4 (Molekulargewicht - 4-58,52)
berechnet: C = 60,25%, H » 6,59%, N - 12,22%;
gefunden: C = 60,08%, H « 6,70%, N - 12,15%.
- 28 030065/0749
.33-
3. Stufe
L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-prolinamid
L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-prolinamid
Es wurden 1,42 g (3,1 Millimol) wie in der vorstehenden
2. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-L-norvalyl-L-prolinamid in 30 cm* Methanol
gelöst, die Lösung wurde mit 0,2 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es
wurde 30 Minuten lang Wasserstoffgae durch die Lösung geleitet.
Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der feste amorphe Rückstand wurde
in Äther verrieben und abgetrennt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde in Wasser gelöst, die
Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung wurde lyophilisiert. So wurde 0,95 g (94% der
Theorie) L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-prolinamid mit einem
R^-Wert von 0,36 und einem [oQJp-Wert von -87,0°
(c = 1, in Essigsäure) erhalten.
Aminosäureanalyse:
L-Glutaminsäure [GIu] = 0,97 (1,0),
L-Norvalin = 1,09 (1,0) und
L-Prolin = 1,00 (1,0) .
- 29 -030065/0749
Beispiel 3 L-Pyroglutamyl-L-prolyl-L-prolinamid
1. Stufe L-Prolyl-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 2,28 g (20 Millimol) L-Prolinamid und 3»81 g (10 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolinpentafluorphenylester
in 40 cm* Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde 3-m&l mit je 10 cnr einer η Salzsäure,
dann 3-mal mit je 10 cm* einer η Natriumbicarbonatlösung
und schließlich 1-mal mit 10 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Eindampfrückstand wurde in 5 cm* Äthylacetat gelöst und mit 10 cnr einer 5 n Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthylacetat versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und der entstandene Niederschlag
abfiltriert und unter Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. So wurden 2,06 g (83% der Theorie,
bezogen auf den eingesetzten N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
-L-prolinpentafluorphenylester) L-Prolyl-L-prolinamid-
4
hydrochlorid mit einem R--Wert von 0,05 erhalten.
hydrochlorid mit einem R--Wert von 0,05 erhalten.
2. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-prolyl-L-
-prolinamid
Es wurde 0,75 B (3.Millimol) wie in der vorstehenden
- 30 -
030065/0749
■IS-
1. ßtufe beschrieben erhaltenes L-Prolyl-L-prolinamidhydrochlorid
in 10 cm* Dimethylformamid aufgeschlämmt und unter Eiskühlung und Rühren beziehungsweise Schütteln mit
0,42 cm5 (3 Millimol) Triethylamin und 1,35 g (3,15 Millimol)
K-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
versetzt. Nach 5 Minuten wurde noch 0,42 cm* (3 Millimol) Triethylamin zugegeben und nach noch
10 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde die entstandene dicke Suspension unter Vakuum eingedampft.
Der kristalline Eindampfrückstand wurde in 8 cnr Äthanol verrieben und 3 Stunden lang in einem Kühlschrank stehengelassen.
Dann wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. So wurde 1,0 g (73% der Theorie) :N-(Benzyloxycarbonyl)
-L-pyroglutamyl-L-prolyl-L-prolinamid mit
einem Schmelzpunkt von 247 bis 248°C (unter Zersetzung),
einem R^-Wert von 0,19 und einem [ot]jp-Wert von -82,8°
(c = 1, in Essigsäure) erhalten.
Analyse:
Für C23H28°6N4 (Molekulargewicht = 456,50)
Für C23H28°6N4 (Molekulargewicht = 456,50)
berechnet: C = 60,52%, H - 6,18%, N = 12,27%;
gefunden: C « 60,03%, H = 6,20%, N = 12,20%.
3. Stufe L-Pyroglutamyl-L-prolyl-L-prolinamid
Es wurden 1,0 g (2,2 Millimol) wie in der vorstehenden 2. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-pyroglutamyl-L-prolyl-L-prolinamid in 50 cm* Essigsäure
gelöst, zur Lösung wurde 0,2.g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator zugegeben und es wurde
- 31 030065/0749
1 Stunde lang Wasserstoffgas durch das Gemisch geleitet.
Dann wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft
und der Eindampfrückstand in Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene amorphe rohe Produkt (0,60 g) wurde in
Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung wurde lyophilisiert. So wurde
Oi50 g (70% der Theorie) L-Pyroglutamyl-L-prolyl-L-prolinamid
mit einem Rf-Wert von 0,10 und einem [oC]D^-Wert von
-223,1° (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
Beispiel 4 L-Pyroglutamyl-L-valyl-L-prolinamid
1. Stufe L-Valyl-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 0,4-9 g (4,28 Millimol) L-Prolinamid und
0,82 g (2,14 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-valinpentafluorphenylester in 10 cm* Dimethylformamid gelöst
und nach 30 Minuten langem Stehen wurde die Lösung unter
Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene
öl wurde in 10 cm* Chloroform gelöst und die Lösung wurde 2-mal mit je 3 cm* einer η Salzsäure, 3-mal mit je 3 cnr
einer η Natriumbicarbonatlösung und schließlich 1-mal mit 3 cm^ Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 3 cm* Äthylacetat gelöst und mit 3 cm* einer
5 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Nach 1 Stunde langem Stehen wurde das Reaktionsgemisch
mit Äther verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet.
- 32 030065/0749
• 3 V
So wurde 0,51 β (95% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-valinpentafluorphenylester)
L-Valyl-L-prolinamidhydrochlorid mit einem
R--Wert von 0,10 erhalten.
2. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-valyl-
-L-prolinamid
Es wurde 0,38 g (1,52 Millimol) wie in der vorstehenden
1. Stufe beschrieben erhaltenes L-Valyl-L-prolinamidhydrochlorid
in 10 cm* Dimethylformamid aufgeschlämmt und unter Eiskühlung und Rühren beziehungsweise Schütteln mit
0,22 cm-5 (1,52 Millimol) Triethylamin und 0,69 g (1,6 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
versetzt. Nach 10 Minuten wurde noch 0,22 cm^ (1,52 Millimol) Triethylamin zugegeben und nach
noch 30 Minuten langem Bühren beziehungsweise Schütteln
wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in I5 cm* Chloroform gelöst und
die Lösung wurde 2-mal mit Je 5 cm* einer η Salzsäure,
3-mal mit Je 5 cm* einer η Natriumbicarbonatlösung und
schließlich 1-mal mit 5 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Äther zum Kristallisieren gebracht. So wurde 0,54 g (77% der Theorie)
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-valyl-L-prolinamid mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 1180C, einem R^-Wert
von 0,30 und einem [cs£]|p-Wert von -100,5° (c = 1, in
Essigsäure) erhalten.
- 33 -
030065/0749
3. Stufe L-Pyroglutamyl-L-valyl-L-prolinamid
Es wurden 9»65 g (21,2 Millimol) wie in der vorstellenden
2. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-L-valyl-L-prolinamid in 300 cm* Wasser gelöst
und -nach Zugabe von 2 g von 10 Gew.-% Palladium auf
Aktivkohle als Katalysator wurde 5 Stunden lang Wasserstoff gas durch die Lösung geleitet. Dann wurde der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in Äthanol gelöst und
die Lösung wurde eingedampft und dieser Arbeitsgang wurde noch 2-mal wiederholt. Der zum Schluß erhaltene amorphe
feste Rückstand wurde in Äther verrieben. So wurden 41^7 g (65% der Theorie) L-Pyroglutamyl-L-valyl-L-prolinamid
mit einem R~-Wert von 0,34 und einem [ο(]-ρ -Wert
von -104,9° (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
Aminosäureanalyse:
L-Glutaminsäure [GIu] =1,03 (1,01),' L-Valin = 1,00 (1,0) und
L-Prolin = 0,94 (1,0) .
- 34 030065/0749
Beispiel 5 L-Pyroglutamyl-L-isoleucyl-L-prolinamid
1. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-isoleucyl-L-prolinamid
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-isoleucyl-L-prolinamid
Es wurden 51,4 g (0,1 Mol) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-isoleucinpentafluorphenylester und 12,5 6 (0,11 Mol) L-Prolinamid in 250 cm* Dimethylformamid gelöst und die
Lösung wurde mit 14,0 cm* (0,1 Mol) Triethylamin versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen und am nächsten Tag unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand
verbliebene öl wurde in 500 cnr Chloroform gelöst und die Lösung wurde aufeinanderfolgend 2-mal mit je
100 cm* einer η Salzsäure, 2-mal mit je 100 cm* einer η Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit 100 cm* Wasser
ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit
einem Gemisch von 100 cm* Äther und 100 cm* η-Hexan zum Kristallisieren gebracht. Das auf diese Weise erhaltene
rohe Produkt (31,7 ß) wurde aus einem Gemisch von 60 cnr
Äthylacetat und 60 cnr η-Hexan umkristallisiert. So wurden 30,32 g (84% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-isoleucinpentafluorphenylester)
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-isoleucyl-L-prolinamid mit einem Schmelzpunkt von 127 "bis 1280C und einem R?-Wert von
0,54 erhalten.
- 35 -030065/0749
2. Stufe L-Isoleucyl-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 24,0 g (66,5 Millimol) wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-isoleucyl-L-prolinamid
in 470 cur Methanol gelöst, zur Lösung wurden 30 cmr einer methanolischen
2,4 η Chlorwasserstofflösung und 4 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator zugegeben und
es wurde 1 Stunde lang Wasserstoffgas durch das Gemisch geleitet. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das
Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Äther
verrieben und das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (20 g) wurde aus einem Gemisch von Methanol und Äther
umkristallisiert. So wurden 16,05 g (81% der Theorie) L-Isoleucyl-L-prolinamidhydrochlorid mit einem Schmelz-
o 4
punkt von 135 "bis 140 C und einem Rj-Wert von 0,15 erhalten.
3. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-isoleucyl-
-L-prolinamid
Es wurde 0,90 g (3,5 Millimol) wie in der vorstehenden 2. Stufe beschrieben erhaltenes L-Isoleucyl-L-prolinamidhydrochlorid
in 20 cm* Dimethylformamid aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde unter Eiskühlung und Rühren
beziehungsweise Schütteln mit 0,49 cm* (3»5 Millimol)
Triethylamin und 1,57 E (3*7 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
- 36 030065/0749
versetzt. Nach 5 Minuten wurde noch 0,49 cm* (3,5 Millimol)
Triäthylamin zugesetzt und nach noch 20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand
wurde in 30 cm Chloroform gelöst und die Lösung wurde
aufeinanderfolgend 3-mal mit je 7 cm* einer η Salzsäure,
3-mal mit je 7 cm·^ einer η Natriumbicarbonatlösung und
schließlich 1-mal mit 7 cm* Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand verbliebene öl wurde mehrmals mit Äther behandelt und der Äther wurde jeweils abdekantiert.
Dann wurde das rohe Produkt in Äther zum Kristallisieren gebracht, abgetrennt, in Äthylacetat gelöst und durch Zugabe
von Äther erneut gefällt. So wurden 1,18 g (71,5%
der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-
-isoleucyl-L-prolinamid mit einem Schmelzpunkt von
87 bis 89°C, einem R^-Wert von 0,36 und einem [o<]{p-Wert
von -91»4° (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
Analyse:
Für C24H52°6N4 (Molekulargewicht = 427,55)
Für C24H52°6N4 (Molekulargewicht = 427,55)
berechnet: C = 61,00%, H = 6,83%, N = 11,6%;
gefunden: C = 59,19%, H = 6,88%, N = 11,16%.
4. Stufe L-Pyroglutamyl-L-isoleucyl-L-prolinamid
Es wurden 4,72 g (10 Millimol) wie in der vorstehenden 3. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-pyroglutamyl-L-isoleucyl-L-prolinamid in 100 cnr Methanol
gelöst, zur Lösung wurde 1 g von 10 Gew.-% Palladium auf
- 37 030065/0749
Aktivkohle als Katalysator zugegeben und es wurde 1 Stunde
lang Wasserstoffgas durch das Gemisch geleitet. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und
der Rückstand in Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (3,22 g) wurde in Wasser gelöst und
die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt. Die wasserklare Lösung wurde lyophilisiert. Bo wurden 3»03 g (98% der
Theorie) L-Pyroglutamyl-L-isoleucyl-L-prolinamid mit einem
R^-Wert von 0,4-5 und einem [c^jp-Wert von _1OO,7°
(c = 1, in Essigsäure) erhalten.
Aminosäureanalyse:
L-Glutaminsäure [GIu] = 0,95 (1,0)»
L-Isoleucin = 1,00 (1,0) und L-Prolin = 1,02 (1,0) .
Beispiel 6 L-Pyroglutamyl-L-f^-aminobutyryl-L-prolinamid
1. Stufe
M- (t ert. -Butyloxycarbonyl) -L-o(-aminobutt er säurepentafluorphenylester
Es wurden 7»7 g (20 Millimol) des Dicyclohexylammoniumsalzes
von N-(tert. -Butyloxycarbonyl)-L-o^-aminobuttersäure
in 60 cnr Äther aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde mit 20 cnr einer 2 η Schwefelsäure versetzt
und bis zum Lösen der suspendierten Substanz geschüttelt. Dann wurde die Ätherphase abgetrennt, mit
20 cnr einer 2 η Schwefelsäure und anschließend mit 20 cm
- 38 030065/0749
■kl-
Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl (4,14 g) und 3,7 g (20 Millimol) Pentafluorphenol wurden
in 25 cm* Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde unter
50C abgekühlt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln
mit 3»92 g (19 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang in einem Eisbad gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann wurde der
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in
η-Hexan gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde lang in einem Kühlschrank stehengelassen. Der noch ausgeschiedene
Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das ,Filtrat
wurde auf ein Volumen von 20 cnr eingeengt. Nach dem Beginn der Kristallausscheidung wurde die Suspension in
einen Kühlschrank gestellt und in diesem über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wurden die Kristalle abfiltriert.
So wurden 5,57 g (76% der Theorie) N-(tert.-Butyloxy-'
carbonyl)-L-ot-aminobuttersäurepent af luorphenylester mit
einem Schmelzpunkt von 83 bis 840C, einem R»-Wert von 0,86
und einem [o<]p^-Wert von -32,8° (c = 1, in Äthylacetat) erhalten.
Analyse: Für C15H16O4NP5 (Molekulargewicht = 369,29)
berechnet: C = 48,79%, H = 4,37%, N = 3,79%, F = 25,72%;
gefunden: C = .48,55%, H = 4,28%, N = 3,70%, F = 25,44%.
2. Stufe L-o(-Aminobutyryl-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 3,2 g (28 Millimol) L-Prolinamid und 5,16 g
- 39 030065/0749
(14 Millimol) wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-ot-aminobuttersäurepentafluorphenylester
in 60 cnr Dimethylformamid gelöst und nach 5 Minuten langem Stehen wurde die Lösung unter Vakuum
eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 100 cnr Chloroform gelöst und die Lösung wurde 2-mal mit
je 20 cnr einer η Salzsäure und anschließend 2-mal mit
je 20 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 20 cnr Äthylacetat
gelöst und mit 20 cnr einer 6 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Nach 1 Stunde wurde
das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum über
wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (3*86 g) wurde in 20 cnr kaltem
Dimethylformamid verrieben. So wurden 2,40 g (73% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-(X-aminobuttersäurepentaf
luorphenylester) L-oL-Aminobutyryl-L-prolinamidhydrochlorid mit einem
R^-Wert von 0,10 erhalten.
3. Stufe
N-(Benzyl oxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-oi-aminobutyryl-L-prolinamid
Es wurden 2,13 g (9 Millimol) wie in der vorstehenden 2. Stufe beschrieben erhaltenes L-c^-Aminobutyryl-L-prolinamidhydrochlorid
in 30 cnr Dimethylformamid aufgeschlämmt
und die Aufschlämmung wurde unter Eiskühlung und Rühren
beziehungsweise Schütteln mit 1,26 cnr5 (9 Millimol) Triäthylamin
und 3*95 g (9»2 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-
-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester versetzt. Nach
- 40 -
030065/0749
5 Minuten wurden weitere 1,26 cnr (9 Millimol) Triathylamin
zugegeben und nach noch 20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Reaktionsgemisch unter
Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in 20 cnr Äthanol verrieben, über Nacht in einem Kühlschrank
stehengelassen und dann abfiltriert. So wurden 3 »30 g
(82% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl- -L-ot-aminobutyryl-L-prolinamid mit einem Schmelzpunkt von
175 bis 1760C, einem R^-Wert von 0,28 und einem
-Wert von -99,6° (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
4. Stufe L-Pyroglut amyl-L-Ol-aminobutyryl-L-prolinamid
Es wurden 2,67 E (6 Millimol) wie in der vorstehenden
3. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-L-o(-aminobutyryl-L-prolinamid in 100 cnr
Essigsäure gelöst, die Lösung wurde mit 0,5 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es
wurde 1 Stunde lang Wasserstoffgas durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das
Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene amorphe rohe Produkt (1,82 g)
wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung wurde lyophilisiert.
So wurden 1,70 g (91% der Theorie) L-Pyroglutamy 1-L-(X-
-aminobutyryl-L-prolinamid mit einem R »-Wert von 0,24
und einem [oCU^-Wert von -102,5 (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
- 41 -
030065/0749
Beispiel 7 L-Pyroglutamyl-L-ot-aminocaprinoyl-L-prolinamid
1. Stufe L-ol-Aminocaprinoyl-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 1,37 g (12 Millimol) L-Prollnamid und 2,72 g
(6 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-oi-aminocaprinsäurepentafluorphenylester
in 20 cm* Dimethylformamid gelöst und nach 5 Minuten langem Stehen wurde die Lösung
unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 50 cm Chloroform gelöst und die Lösung wurde
3-mal mit je 10 cm* einer η Salzsäure, dann 3-mal mit
je 20 cm* einer η Natriumbicarbonatlösung und schließlich 2-mal mit je 10 cm* Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 3 cur Äthylacetat gelöst
und die Lösung wurde mit 5 cm* einer 6 η Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthylacetat versetzt. Nach 1 Stunde langem Stehen wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und
der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. So
wurden 1,75 ß (91% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten
N-(tert .-Butyloxycarbonyl) -L-o^-aminocaprinsäurepentafluorphenylester)
L-oi-Aminocaprinoyl-L-prolinamidhydrochlorid
mit einem R*-Wert von 0,11 erhalten.
- 42 -030ÖS5/0749
2. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-of-aminocaprinoyl-L-prolinamid
Es wurden 1,75 6 (5»5 Millimol) wie in der vorstehenden
1. Stufe beschrieben erhaltenes L-o^-Aminocaprinoyl-L-
-prolinamidhydrochlorid und 2,58 g (6 Millimol)
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester in 30 cm* Dimethylformamid gelöst und die
Lösung wurde mit 0,77 cm* (5»5 Millimol) Triäthylamin versetzt.
Nach 5 Minuten wurde noch 0,77 cnr (5(5 Millimol)
Triäthylamin zugegeben und nach noch 20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand
wurde in 50 cnr Chloroform gelöst und die Lösung wurde
3-mal mit Je 20 cnr einer η Salzsäure, 3-raal mit je
20 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung und schließlich 2-mal mit je 20 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene aufschäumende öl wurde in Äther
verrieben, die erhaltene gelartige Suspension wurde etwa 2 Stunden in einem Kühlschrank stehengelassen und dann
wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (2,61 g) wurde aus
20 cnr Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 2,45 g
(84% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L- -oC-aminocaprinoyl-L-prolinamid mit einem Schmelzpunkt von
103 bis 105°C, einem R?-Wert von 0,19 und einem [od|p-Wert von -63,7° (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
- 43 -
030065/0749
Analyse:
Für C28H40°6N4 (Molekulargewicht = 528,65)
berechnet: C = 63,62%, H = 7,63%, N = 10,60%;
gefunden: C = 63,24%, H = 7,81%, N = 10,57%.
3. Stufe
L-Pyroglutamyl-L-o^-aminocaprinoyl-L-prolinamid
L-Pyroglutamyl-L-o^-aminocaprinoyl-L-prolinamid
Es wurden 1,9 g (3,6 Millimol) wie in der vorstehenden 2. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-pyroglutamyl-L-0(-aminocaprinoyl-L-prolinamid in 40 cnr
Essigsäure gelöst, die Lösung wurde mit 0,2 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es
wurde 1-tj Stunden lang Wasserstoffgas durch das Gemisch
geleitet. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Eindampfrückstand in Wasser
gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde
in 30 cnr Chloroform gelöst und die Lösung wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aufschäumende amorphe feste Rückstand wurde in Äther
verrieben, abfiltriert und getrocknet. So wurden 1,20 g (82% der Theorie) L-Pyroglutamyl-L-ctf-aminocaprinoyl-L-
-prolinamid mit einem Rf-Wert von 0,55 und einem
[o(]ip-Wert. von -66,2° (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
- 44 -
030065/0743
L-Pyroglutamyl-L-[ß-(cyclohexyl)-alanyl]-L-
-prolinamid
1. Stufe
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-[ß-(cyclohexyl)-
-alanin]-pentafluorphenylester
Es wurden 9104 g (20 Millimol) des Dicyclohexylammoniumsalzes
von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-[ß-(cyclöhexyl)- -alanin] in 80 cm* Äther aufgeschlämmt und die Suspension
wurde mit 20 cnr einer 2 η Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch
wurde bis zum Lösen der festen Substanz geschüttelt und dann wurde die Atherphase abgetrennt, mit 20 cur einer
2 η Schwefelsäure und anschließend mit 20 cnr Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl (5,7 g) wurde in 30 cnr Äthylacetat
gelöst und mit 3»7 g (20 Millimol) Pentafluorphenol
versetzt und das Gemisch wurde unter 5°C abgekühlt und mit
4,12 g (20 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde
gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann wurde der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat
eingedampft und das als Rückstand verbliebene öl in 30 cnr
η-Hexan gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde in einem Kühlschrank stehengelassen, der dabei noch ausgeschiedene
Dicyclohexylharnstoff wurde wieder abfiltriert und das Filtrat wurde mit 70 cnr η-Hexan verdünnt. Die verdünnte
Lösung wurde 5-mal mit je 40 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung
und anschließend 2-mal mit je 40 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl kristallisierte beim Stehen. So wurden 8,48 g (97% der Theorie)
030065/0749 - 45 -
* 50-
N-(tert. -Butyloxycarbonyl) -L- [ ß-( cyclohexyl) -alanin] -pentafluorphenylester
mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 770C und einem R^-Wert von 0,88 erhalten.
Analyse:
Für C20H24O4NF5 (Molekulargewicht - 437,41)
Für C20H24O4NF5 (Molekulargewicht - 437,41)
berechnet: C - 54,92%, H - 5,53%, N - 3,20%, F » 21,72%;
gefunden: C - 54,67%, H - 5,66%, N - 3,11%, F - 21,43%.
2. Stufe L-[ß-(Cyclohexyl)-alanyl]-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 2,28 g (20 Millimol) L-Prolinamid und 4,37 g
(10 Millimol) wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltener N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-[ß-(cyclohexyl)-
-alanin]-pentafluorphenylester in 40 cm* Dimethylformamid gelöst und nach 5 Minuten langem Stehen wurde die Lösung
unter Vakuum eingedampft. Da's als Rückstand verbliebene öl wurde in 80 cm^ Chloroform gelöst und die Lösung wurde
3-mal mit Je 20 cnr einer η Salzsäure, 3-mal mit Je 20 car
einer η Natriumbicarbonatlösung und schließlich 1-mal mit 20 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 8 cnr Äthylacetat gelöst und mit
10 cm* einer 5 n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat
versetzt und nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert
und unter Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. So wurden 2,98 g (97% der Theorie,
bezogen auf den eingesetzten N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-
-[ß-(cyclohexyl)-alanin]-pentafluorphenylester) L-[ß-(Cyclohexyl)-alanyl]-L-prolinamidhydrochlorid
mit einem R »-Wert
030065/0749 "
von 0,33 erhalten.
3. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-[ß- -(cyclohexyl)-alanyl]-L-prolinamid
Es wurden 2,43 g (8 Millimol) wie in der vorstehenden
2. Stufe beschrieben erhaltenes L-[ß-(Cyclohexyl)-alanyl]- -L-prolinamidhydrochlorid und 3»60 g (8,4 Millimol)
N-CBenzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
in 25 cnr Dimethylformamid gelöst und die Lösung
wurde mit 1,12 cnr (8 Millimol) Triethylamin versetzt.
Nach 5 Minuten wurden weitere 1,12 cnr (8 Millimol) Triethylamin zugesetzt und nach noch 20 Minuten langem
Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand
wurde in 80 cnr Chloroform gelöst und die Lösung wurde 3-mal mit je 20 cnr einer η Salzsäure, 3-mal mit je
20 cm* einer η Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit 20 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in Äther zum Kristallisieren
gebracht. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (3,88 g) wurde aus 30 cnr Äthylacetat umkristallisiert. So
wurden 3,32 g (81% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-L-[ß-(cyclohexyl)-alanyl]-L-prolinamid mit
einem Schmelzpunkt von 165 bis 1660C, einem R--Wert von
0,17 und einem [cO]|p-Wert von -67,3° (c = 1, in Essigsäure)
erhalten.
- 47 030065/0749
. 53-
Analyse:
Pur C27H56O6N4 (Molekulargewicht = 512,61)
Pur C27H56O6N4 (Molekulargewicht = 512,61)
berechnet: C = 63,26%, H = 7,08%, N = 10,93%;
gefunden: C = 63,15%, H = 7,04-%, Ii = 10,91%.
4. Stufe
L-Pyroglutamyl-L-[ß-(cyclohexyl)-alanyl]-L-
-prolinamid
Es wurden 3,07 g (6 Millimol) wie in der vorstehenden
3. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-L-[ß-(cyclohexyl)-alanyl]-L-prolinamid in
60 cnr Äthanol gelöst, die Lösung wurde mit 0,6 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt
und es wurde 2 Stunden lang Wasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äther verrieben. So wurden 2,15 g (95% der Theorie) amorphes
festes L-Pyroglutamyl-L-[ß-(cyclohexyl)-alanyl]-L-
-prolinamid mit einem R--Wert von 0,50 und einem [o£]fp-Wert von -70,9° (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
- 48 G30065/0749
•S3.
Beispiel 9 L-Pyroglutamyl-L-threonyl-L-prolinamid
1. Stufe
L-[(O-Benzyl)-threonylj-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 1,43 g (12,5 Millimol) L-Prolinamid und
2,98 g (6,27 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-
-[0-(benzyl)-threonin]-pentafluorphenylester in 20 cm*
Dimethylformamid gelöst und nach 5 Minuten langem Stehen wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand
verbliebene öl wurde in 30 cnr Chloroform gelöst,
die Lösung wurde 2-mal mit je 10 cnr einer η Salzsäure
und anschließend 3-mal mit je 10 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung
ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Eindampfrückstand
erhaltene öl wurde in 4 cnr Äthylacetat gelöst und
mit 5 cnr einer 5 n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat
versetzt. Nach 1 Stunde langem Stehen wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und der entstandene
Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. So wurden 2,05 g
(95% der Theorie) L-[(0-Benzyl)-threonyl]-L-prolinamidhydrochlorid
mit einem Rf-Wert von 0,40 erhalten.
2. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-[O-(benzyl)-
-threonyl]-L-prolinamid
Es wurden 2,05 g (6 Millimol) wie in der vorstehenden
Ü3GQ6S/Ö749 " 49 "
• Sk-
1. Stufe beschrieben erhaltenes L-[(0-Benzyl)-threonyl]- -L-prolinamidhydrochlorid und 2,69 g (6,27 Millimol)
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
in 20 cnr Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurde 0,84 cnr (6 Millimol) Triethylamin zugetropft und
nach 5 Minuten langem Stehen wurde noch 0,84 cm* (6 Millimol) Triethylamin zugesetzt. Nach 20 Minuten
langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 cm*
Chloroform gelöst und die Lösung 2-mal mit je 10 cm* einer η Salzsäure und 3-mal mit je 10 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung
ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene
öl wurde mit Äther behandelt und abgekühlt, wobei das Produkt in amorphem Zustand erstarrte. Das auf
diese Weise erhaltene rohe Produkt (2,76 g) wurde in Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle geklärt. Nach dem
Abfiltrieren wurde das Piltrat eingedampft und der feste amorphe aufschäumende Rückstand in Äther verrieben. So
wurden 2,47 6 (75% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-L-[0-(benzyl)-threonyl]-L-prolinamid erhalten.
3. Stufe L-Pyroglutamyl-L-threonyl-L-prolinamid
Es wurden 2,04 g (3»7 Millimol) wie in der vorstehenden
2. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-L-[0-(benzyl)-threonyl]-L-prolinamid in
40 cm* Essigsäure gelöst, die Lösung wurde mit 0,4 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt
und es wurde 4 Stunden lang Wasserstoffgas durch
- 50 030065/0749
-Sb-
das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äther
verrieben. Das auf diese Weise erhaltene amorphe rohe Produkt (1,31 g) wurde auf eine 30 g Silicagel (Teilchengröße:
0,063 bis 0,2 mm) enthaltende Säule gebracht und
mit dem Lösungsmittelgemisch 3· eluiert. Die das reine Produkt enthaltenden Eluatfraktionen wurden vereinigt
und eingedampft und das als Rückstand verbliebene rohe Produkt wurde mit Äther behandelt. So wurde 0,72 g
(59,5% eier Theorie) L-Pyroglutamyl-L-threonyl-L-prolin-
h t25
amid mit einem R--Wert von 0,16 und einem [oij-j-^-Wert von
-90,0° (c a 1, in Essigsäure) erhalten.
Aminosäureanalyse:
L-Glutaminsäure [GIu] = 1,00 (1,0),
L-Threonin « 0,99 (1,0) und
L-Prolin = 1,03 (1,0) .
L-Pyroglutamyl-L-[0-( tert. -butyl) -seryl]-L-
-prolinamid
1. Stufe
L-[0-( tert. -butyl) -seryl] -L-pr öl inamidhalb oxal at
L-[0-( tert. -butyl) -seryl] -L-pr öl inamidhalb oxal at
Es wurden 8,0 g (70 Millimol) L-Prolinamid und 16,0 g
(34,7 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-0-(tert.-butyl)-L-
-serinpentafluorphenylester in 120 cnr Dimethylformamid
gelöst und die Lösung wurde nach 5 Minuten langem Stehen unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbliebene
- 51 030065/0749
Sb
öl wurde in 300 cm* Chloroform gelöst und die Lösung wurde
3-mal mit Je 80 cm* einer η Salzsäure, 3-mal mit je 80 cnr
einer η Natriumbicarbonatlösung und schließlich 1-mal mit 80 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl (18 g) und 4,37 g (34,7 Millimol) Oxalsäuredihydrat
wurden in 300 cnr Methanol gelöst, die Lösung wurde mit 3 E von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als
Katalysator versetzt und es wurde 1 Stunde lang Wasserstoff gas durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat verrieben und unter Vakuum
getrocknet. So wurden 10,8 g {90% der Theorie, bezogen
auf den eingesetzten N-(Benzyloxycarbonyl)-0-(tert.-butyI)-
-L-serinpentafluorphenylesterJ L-[0-(tert.-butyl)-seryl]-
-L-prolinamidhalboxalat in Form einer amorphen, hygrcskopi-
Il
sehen Substanz mit einem R»-Wert von 0,22 erhalten.
2. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-[0- -(tert.-butyl)-seryl]-L-prolinamid
Es wurden 6,43 g (18,5 Millimol) wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenes L-[0-(tert.-butyl)-seryl]-
-L-prolinamidhalboxalat und 7,95 B (^8,5 Millimol)
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
in 80 cnr Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 5t^8 cm (37 Millimol) Triethylamin versetzt.
Nach 5 Minuten langem Stehen wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand in
Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (9i53 g) wurde aus 120 cm* Methanol umkristallisiert.
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• 51-
So wurden 7,70 g (83% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)- -L-pyroglutamyl-L-[O-(tert.-butyl)-seryl]-L-prolinamid mit
einem Schmelzpunkt von 226 bis 229°C, einem R^-Wert von 0,40 und einem [oi/]*p-Wert von 71,6° (c - 1,
in Essigsäure) erhalten.
Analyse: Für C25H54O7N4 (Molekulargewicht ■= 502,57)
| berechnet: | C | = 59 | ,75%, | H = | 6 | ,82%, | N = | 11 | ,15%; |
| gefunden: | C | = 59 | ,55%, | H = | 6 | ,95%, | N - | 11 | ,09%. |
| 3. | Stufe |
L-Pyroglutamyl-L-[0-(tert.-butyl)-seryl]-L-
-prolinamid
Es wurden 4,02 g (8 Millimol) wie in der vorstehenden 2. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-pyroglutamyl-L-[0-(tert.-butyl)-seryl]-L-prolinamid in
160 cm^ Methanol gelöst, die Lösung wurde mit 0,8 g von
10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es wurde 30 Minuten lang Wasserstoffgas durch
das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft. Das als
Rückstand verbliebene öl kristallisierte in Äther. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. So wurden
2,50 g (85% der Theorie) L-Pyroglutamyl-L-[0- -(tert.-butyl)-seryl]-L-prolinamid mit einem Schmelzpunkt
η 4 von 186 bis 187 C, einem RT-Wert von 0,45 und einem
[od]j>?-Wert von -60,8 (c = 1, in Essigsäure) erhalten.
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Analyse:
Für C17H28OcN4 (Molekulargewicht = 368,44)
Für C17H28OcN4 (Molekulargewicht = 368,44)
berechnet: C =55,42%, H- 7,66%, N - 15,21%;
gefunden: C « 55,07%, H « 7,61%, N = 14,94%.
Aminosäureanalyse:
L-Glutaminsäure [GIu] = 1,03 (1,0),
L-Serin « 1,00 (1,0) und
L-Prolitt = 1,00 (1,0) .
Beispiel 11 L-Pyroglutamyl-D-leucyl-L-prolinamid
1. Stufe
N-itert.-Butyloxycarbonyiy-D-leucinpentafluor-
phenylester
Es wurden 4,62 g (20 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)·
-D-leucin und 4,23 g (22 Millimol) Pentafluorphenol in
50 cnr Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung
und Rühren beziehungsweise Schütteln mit 4,12 g (20 Millimol) DicycLohexylcarbodiimid versetzt» Das
Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang in einem Eisbad gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurde der ausgeschiedene
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Piltrat eingedampft, Das als Rückstand verbliebene öl
wurde in 100 cnr η-Hexan gelöst, die Lösung wurde 1 Stunde lang in einem Kühlschrank stehengelassen und der noch ausgeschiedene
Dicyclohexylharnstoff wurde wieder abfiltriert.
- 54 030065/0749
Das Filtrat wurde 5-mal mit je 50 cm* einer η Natriumbicarbonatlösung
und 2-mal mit Je 50 cm Wasser ausgeschüttelt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl kristallisierte
über Nacht. So wurden 7,0 g (88% der Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-D-leucinpentafluorphenylester
mit einem Schmelzpunkt von 55 his 55°C und einem
Rf-Wert von +51,7° (c » 1, in Äthylacetat) erhalten.
Analyse:
Für C17H20O4NF5 (Molekulargewicht «* 397t35)
Für C17H20O4NF5 (Molekulargewicht «* 397t35)
berechnet: C = 51,39%, H = 5,07%, N = 3,53%i-F - 23,91%;
gefunden: C = 51,51%, H *= 4,68%, N «= 3,66%, F = 23,65%.
2. Stufe D-Leucyl-L-prolinamidhydrochlorid
Es wurden 3,42 g (3° Millimol) L-Prolinamid und
60,0 g (15 Millimol) wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben
erhaltener N-(tert.-Butyloxycarbonyl)~D-leucinpentafluorphenylester in 60 cnr Dimethylformamid gelöst
und nach 5 Minuten langem Stehen wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 100 cm
Chloroform gelöst und die Lösung wurde 2-mal mit je 20 cm einer η Salzsäure, 3-msl mit je 20 cm einer
η Natriumbicarbonatlösung und schließlich 1-mal mit
20 cur Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene
öl wurde in 10 cnr Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 15 cnr einer 4 η Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthylacetat versetzt. Nach 1 Stunde wurde das
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• GO·
Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und der Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum über wasserfreiem
Natriumhydroxyd getrocknet. So wurden 3 »66 g (92,5% der
Theorie, bezogen auf den eingesetzten N-(tert.-Butyloxycarbonyl) -D-leucinpentafluorphenylester) D-Leucyl-L-prolinamidhydrochlorid
mit einem Rf-Wert von 0,26 erhalten.
. 3. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-D-leucyl-L-
-prolinamid
Es wurden 3»66 g (13,9 Millimol) wie in der vorstehenden
2. Stufe beschrieben erhaltenes D-Leucyl-L-prolinamidhydrochlorid
und 6,43 g (15 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutaminsäurepentafluorphenylester in 50 cnr Dimethylformamid
gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung und Rühren beziehungsweise Schütteln mit 1,95 cm* (13»9 Millimol)
Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde noch 5 Minuten
gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurden weitere 1,95 cnr (13»9 Millimol) Triäthylamin zugegeben. Nach noch
20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand
wurde in 120 cnr Chloroform gelöst und die Lösung wurde 3-mal mit je 30 cnr einer η Salzsäure, 3-mal
mit je 30 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung und schließlich
1-mal mit 30 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde durch Behandlung mit Äther zum
Kristallisieren gebracht. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (6 g) wurde aus 30 cnr Äthanol umkristallsiert. So
wurden 5 »48 g (77% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-pyroglutamyl-D-leucyl-L-prolinamid mit einem Schmelzpunkt
von 189 bis 194°C, einem R^-Wert von 0,48 und einem
- 56 -· 030065/0749
d -Wert von -33»2° (c - 1, in Essigsäure) erhalten.
4. Stufe L-Pyroglutamyl-D-leucyl-L-prolinamid
Es wurden 3»78 g (8 Millimol) wie in der vorstehenden
3. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-D-leucyl-L-prolinamid in I50 cm* Methanol
gelöst, die Lösung wurde mit 0,8 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es
wurde 1 Stunde lang Wasserstoffgas durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das
Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (2,5 ß) wurde
in Wasser gelöst und mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung wurde lyophilisiert. So wurden 2,35 g
(87% der Theorie) L-Pyroglutamyl-D-leucyl-L-prolinamid
mit einem R»-Wert von 0,48 und einem [oCjp^-Wert von -83,3°
(c =* 1, in Essigsäure) erhalten.
Beispiel 12 L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-i äthyl) -amid
1. Stufe L-Leucyl-L-prolin-(äthyl)-amidhydrochlorid
Es wurden 1,67 g (7,2 Millimol) L-Prolin-(äthyl)-amidhalboxalat
in 20 cm* Äthylacetat aufgeschlämmt und die
- 57 -030065/0749
• 6«?·
Suspension wurde mit 2,0 cnr (14,4 Millimol) Triäthylamin
und 2,38 g (6 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L- -leucinpentafluorphenylester versetzt. Nach 5 Minuten
wurde das Reaktionsgemisch 2-mal mit je 5 cnr einer η Salzsäure,
dann 3-mal mit je 5 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung
und schließlich 1-mal mit 5 cnr Wasser ausgeschüttelt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde mit 10 cnr einer
5 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat behandelt, nach 20 Minuten wurde das Gemisch mit Äther verdünnt und
der Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum über wasserfreiem Natriumhydröxyd getrocknet. So wurden 1,46 g
{83% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten <-.;
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-leucinpentafluorphenylesterj hygroskopisches L-Leucyl-L-prolin-(äthyl)-amidhydrochlorid
mit einem R^-Wert von 0,43 erhalten.
2. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-
-prolinamid
Es wurden 1,17 g (4 Millimol) wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenes L-Leucyl-L-prolin-(äthyl)-
-amidhydrochlorid und 1,72 g (4 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester
in 15. cm^ Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit
0,56 cnr (4 Millimol) Triäthylamin versetzt. Nach 5 Minuten
wurde noch 0,56 cnr (4 Millimol) Triäthylamin zugegeben und das Gemisch wurde unter Vakuum eingedampft. Das als
Rückstand verbliebene öl wurde in 40 cnr Chloroform gelöst
und die Lösung wurde 2-mal mit je 10 cnr einer
η Salzsäure, 3-mal mit je 10 'cnr einer η Natriumbicarbonatlösung
und schließlich 1-mal mit 10 cnr Wasser ausge-
- 58 030065/0749
schüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in η-Hexan verrieben
und abfiltriert. So wurden 1,61 g (80,5% der Theorie) amorphes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-
-prolinamid mit einem R^-Wert von 0,50 und einem
j) -Wert von -89,0° (c ■ 1, in Essigsäure) erhalten.
3. Stufe L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-(äthyl)-amid
Es wurden 1,07 E (2,14 Millimol) wie in der vorstehenden
2. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L- -pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolinamid in 30 cm* Wasser gelöst,
die Lösung wurde mit 0,25 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es wurde
Λ-g Stunden lang Wasserstoff gas durch das Gemisch geleitet.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft, der ölige Rückstand wurde in 20 cnr Chloroform
gelöst und die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der nach einem
Aufschäumen erstarrte Rückstand wurde in einem Gemisch von Äther und η-Hexan verrieben. So wurde 0,52 g (66% der
Theorie) L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-iäthyl)-amid
mit einem R^-Wert von 0,57 und einem [od]jp-Wert von -°A,5°
(c = 1, in Essigsäure) erhalten.
- 59 -
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--59 -
L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-
-(n-decy 1)-amid
1. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-prolin- -(n-decyl)-amid
Es wurden 5»O g (20 Millimol) N-Benzyloxycarbonyl-L-
-prolin in 50 cnr Dimethylformamid gelöst und die Lösung
wurde mit 2,8 cm^ (20 Millimol) Triethylamin versetzt
und auf -100O abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden unter
Rühren "beziehungsweise Schütteln zunächst 2,8 cm* (21,5 Millimol) Chlorkohlensäureisobutylester und nach
10 Minuten 4,4 cm* (22 Millimol) n-Decylamin zugetropft.
Nach dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei
O0C und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
beziehungsweise geschüttelt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, das Filtrat wurde eingedampft und der
Rückstand wurde in 100 cnr Jtthylacetat gelöst. Die Lösung
wurde 4-mal mit je 50 cm* einer η Salzsäure, 2-mal
mit 3e 50 cnr einer η Natriumbicarbonatlösung und
schließlich 1-mal mit 50 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Eindampfrückstand erhaltene öl wurde durch Behandlung mit η-Hexan zum Kristallisieren gebracht. So
wurden 5*43 g (70% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-
-L-prolin-(n-decyl)-amid mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 8O0C und einem R^-Wert von 0,75 erhalten.
-6Q-030065/0749
• (öS-
2. Stufe L-Prolin-(n-decyl)-amidharboxalat
Es wurden 5,0 g (12,9 Millimol) wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-prolin-(n-decyl)-amid und 2,02 g (16 Millimol) Oxalsäuredihydrat
in 100 cnr Methanol gelöst, die Lösung wurde mit 0,8 g -von 10 G&fh-ffc Palladium auf Aktivkohle als Katalysator
versetzt und es wurde 2 Stunden lang Wasserstoffgas durch das Gemisch geleitet. Nach dem Ende der Hydrierung wurde
das Reaktionsgemisch erwärmt, der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der kristalline
Rückstand wurde in Äther verrieben und abfiltriert. So wurden 3,9 g (88% der Theorie) L-Prolin-(n-decyl)-amidhalboxalat
mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154-0C und einem
Ri-Wert von 0,16 erhalten.
3. Stufe
L-Leucyl-L-prolin-(n-decyl)-amidhydrochlorid
L-Leucyl-L-prolin-(n-decyl)-amidhydrochlorid
Es wurden 3 »44 g (10 Millimol) wie in der vorstehenden
2. Stufe beschrieben erhaltenes L-Prolin-(n-decyl)-amidhalboxalat und 2,0 g (5 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-leucinpentafluorphenylester
in 30 cnr Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 2,8 cm' (20 Millimol)
Triethylamin versetzt. Nach 5 Minuten langem Stehen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und das als Rückstand
erhaltene öl in 50 cnr η-Hexan gelöst. Die Lösung
- 61 -
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' fab ·
wurde 5-mal mit Je 30 cm* einer η Salzsäure, 3-mal mit Je
30 cm^ einer η Natriumbicarbonatlösung und schließlich
1-mal mit 30 cnr Wasser ausgeschüttelt und eingedampft·
Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 10 cm* einer 5 η Lösung von Chlorwasserstoff in JLthylacetat gelöst
und die Lösung wurde 30 Minuten lang stehengelassen und
anschließend eingedampft. Der unter Vakuum aufschäumende amorphe Rückstand wurde in η-Hexan verrieben, abfiltriert
und unter Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet.
So wurden 1,05 g (60% der Theorie, bezogen
auf den eingesetzten N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-leucinpentaf
luorpheny Ie st er ) L-Leucy1-L-prolin- ( n-decy 1) -amidhydrochlorid
mit einem R«-Wert von 0,17 erhalten.
4. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamil-
-L-leucyl-L-prolin-(n-decyl)-amid
Es wurden 1,03 g (2,55 Millimol) wie in der vorstehenden 3· Stufe beschrieben erhaltenes L-Leucy1-L-prolin-
-(n-decyl)-amidhydrochlorid in 10 cnr Dimethylformamid
gelöst und die Lösung wurde mit 0,36 cnr (2,55 Millimol)
Triäthylamin und 1,1 g (2,55 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutaminsäurepentaf
luorpheny lester versetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt,
denn wurde noch 0,36 cnr (2,55 Millimol) Triäthylamin zugesetzt und nach noch 20 Minuten langem Rühren
beziehungsweise Schütteln wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 cnr
Chloroform gelöst und die Lösung wurde 5-mal mit de
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-/62 -
10 car einer η Salzsäure, 3-mal mit je 10 cnr einer
η Natriumbicarbonatlösung und schließlich 1-mal mit 10 cnr Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in Äther zum Kristallisieren gebracht
und abfiltriert. So wurden 1,22 g (78% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-pyroglutamy1-L-leucyl-
-L-prolin-(n-decyl)-amid mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 1090C, einem H?-Wert von 0,50 und einem
[#]jp-Wert von -74,5° (c - 1, in Essigsäure) erhalten.
Analyse:
Für C^y-HcoOcNj, (Molekulargewicht = 612,82)
Für C^y-HcoOcNj, (Molekulargewicht = 612,82)
| berechnet: | C - | 66 | ,64%, | H - | 8 | ,55%, | N | - 9 | ,14%; |
| gefunden: | C - | 66 | ,43%, | H = | 8 | ,84%, | N | - 9 | ,13%. |
5. Stufe
L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-
-(n-decy1)-amid
Es wurden 1,22 g (2 Millimol) wie in der vorstehenden 4. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-(n-decyl)-amid in 30 cnr
Methanol gelöst, die Losung wurde mit 0,2 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es
wurde 30 Minuten lang Wasserstoffgas durch das Gemisch
geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde
- 63 030065/0749
r -
• (öS-
das Filtrat eingedampft und das als Rückstand verbliebene öl durch Behandlung mit η-Hexan zum Kristallisieren gebracht.
Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (0,85 g) wurde aus 4 cm* Äthylacetat umkristallisiert.
So wurde 0,74 g (77% der Theorie) L-PyToglutamyl-L-leucyl-
-L-prolin-(n-decyl)-amid mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141°C, einem R^-Wert von 0,76 und einem [O(]Jp-Wert
von -71,3° (c - 1, in Essigsäure) erhalten. " ·
Aminosäureanalyse:
L-Glutaminsäure [GIu] « 0,97 (1,0),'
L-Leucin -1,00 (1,0) und
L-Prolin - 1,01 (1,0).
L-Pyroglutamyl-L-ieucyl-L-prolin-
~L2-(dimethylamino)-äthyl]-amid
1. Stufe
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolin-
-[2-(dimethylamino)-äthyl]-amid
Es wurden 11,43 g (30 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolinpentafluorphenylester
in 100 cm^ Äther gelöst und die Lösung wurde mit 6,54 cnr* (60 Millimol)
2-(N ,N-Dime thy lamino)-äthylamin versetzt. Die Lösung
wurde 10 Minuten lang stehengelassen, dann wurde sie
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030065/0
■ 63·
3-mal mit je 30 car Wasser ausgeschüttelt und die wäßrigen
Phasen wurden vereinigt, durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und 4-mal
mit Je 20 cm^ Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennten organischen
Phasen wurden mit der ursprünglichen organischen Lösung vereinigt, mit 20 cnr Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl kristallisierte beim Stehen. So
wurden 6,71 g (78,5% der Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolin-[2-(dimethylamino)-äthyl]-amid
mit einem R^-Wert von 0,29 erhalten.
2. Stufe
L-Leucyl-L-prolin-[2-(dimethylamine)·
-äthyl]-amiddihydrochlorid
Es wurden 6,71 g (23»5 Millimol) wie in der vorstehenden
1. Stufe beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)
-L-pr olin-[ 2-( dimethylamino ) -äthyl ] -amid
30 Minuten lang mit 30 cnr einer 5 η Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthylacetat behandelt und dann wurde das Gemisch eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl
wurde in 50 cm Chloroform aufgenommen und mit 2,8 cnr
(20 Millimol) Triethylamin versetzt. Der erhaltenen klaren Lösung wurden 6,74 g (17 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-leucinpentafluorphenylester
zugesetzt und nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurden noch 2,8 cnr (20 Millimol) Triethylamin zugetropft.
Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und
- 65 -
030065/0749
am nächsten Tag eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 50 cnr Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung
wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf 10 eingestellt und das geschützte Dipeptidamid L-Leucyl-
-L-prolin-[2-(dimethylamino)-äthyl]-aBiid wurde aus der wäßrigen Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte
Ithylacetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene
öl wurde 1 Stunde lang mit einer 5 η Lösung von
Chlorwasserstoff in Äthylacetat behandelt, dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Eindampfrückstand
wurde in Äther verrieben. Nach dem Abflltrieren wurde das amorphe stark hygroskopische Produkt unter Vakuum
über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. So wurden
4,5 g (12,1 Millimol) L-Leucyl-L-prolin-[2-(dimethylamino)-
-äthyl]-amiddihydrochlorid mit einem Rf-Wert von 0,05 erhalten.
3. Stufe
L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin
-[2-(dimethylamino)-äthyl]-amid
Es wurden 2,6 g (7 Millimol) wie in der vorstehenden 2. Stufe beschrieben erhaltenes L-Leucyl-L-prolin-[2-
-(dimethylamino)-äthyl]-amiddihydrochlorid in 30 cnr Dimethylformamid
gelöst und die Lösung wurde mit 1,96 om (14- Millimol) Triäthylamin versetzt. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und das Filtrsig' wurde einer
Lösung von 3»29 β (7,7 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-
-L-pyroglutaminsäurepentafluorphenylester in 10 cm
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Dimethylformamid unter Eiskühlung und Rühren beziehungsweise
Schütteln zugetropft. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4- Stunden lang stehengelassen
und dann unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde in 50 cm* Wasser gelöst, die Lösung
wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von angesäuert und 3-mal mit Je 20 cm* Äthylacetat ausgeschüttelt.
Dann wurde der pH-Wert der wäßrigen Lösung durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf 10 eingestellt
und die alkalisch gemachte Lösung wurde 5-mal mit
je 30 cm* Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene ölige geschützte Tripeptidamid N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-[2-(dimethylamino)-äthyl]-
-amid ^3,05 g; 5»6 Millimol} wurde in 60 cnr Wasser gelöst,
die Lösung wurde mit 5»6 cm* einer η Salzsäure und
0,6 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator
versetzt und es wurde 30 Minuten lang Wasserstoffgas
durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft und das als.
Rückstand verbliebene öl wurde in einem Gemisch von 50 cnr
Chloroform und 20 cur einer η Natriumbicarbonatlösung gelöst.
Die Phasen wurden getrennt und die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Eindampfrückstand wurde in η-Hexan verrieben und abfiltriert. Das auf diese Weise erhaltene
amorphe rohe Produkt (2,Og) wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare
Lösung wurde lyophilisiert. So wurden 1,72 g (60% der Theorie) L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-[2-(dime thy lamino)-äthyl]-amid
mit einem R»-Wert von 0,06 und einem |^ von -71 »7° (c - 1, in Essigsäure) erhalten.
- 67 030065/0749
■ η-
Aminosäureanalyse:
L-Glutaminsäure [GIu] - 1,02 (1,0),
L-Leucin -1,00 (1,0) und
L-Prolin - 1,03 (1,0).
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-D-pipecolinsäureamid
1. Stufe
N-iBenzyloxycarbony^-D-pipecolinsäureamid
Es wurden 13,15 g (50 Millimol) N-(Benzyloxycarbonyl)-
-D-pipecolinsäure (vergleiche L. Balaspiri und Mitarbeiter:
Monatsh. Chem. 101 [1970], 1 177) in 100 cm5 Äthylacetat
gelöst und mit 7,0 cjsP (50 Millimol) Triethylamin
versetzt. Das Gemisch wurde auf -200C abgekühlt und es
wurden bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln 6,5 cm^ (50 Millimol) Chlorkohlensäureisobutyl-
ester zugetropft. Nach noch 15 Minuten langem Rühren be-
1 ο
ziehungsweise Schütteln wurde 1* Stunden lang bei -10 0
Ammoniakgas in das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren
des Niederschlages wurde das Filtrat mit einer η Salzsäure dann mit einer η Natriumbicarbonatlosung und
schließlich mit Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem
- 68 030065/0749
- Jero -
024
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus einem Gemisch von Ithylacetat und
Ither kristallisiert. So wurden 11,5 g (88% der Theorie) N-(Benzylo3tycarbonyl)-D-pipecolinsäureamid mit einem
Schmelzpunkt von 114 bis 115°C, einem R^-Wert von 0,50
und einem [oQß -Wert von +32,0° (c - 1, in Essigsäure)
erhalten.
Analyse:
(Molekulargewicht - 262,30)
| berechnet: | N - | 10, | 68%; |
| gefunden: | N - | 10, | 63%. |
| 2 | . Stufe |
D-Pipecolinsäureamid
Es wurden 3»93 S (15 Millimol) wie in der vorstehenden
1. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)·
-D-pipecolinsäureamid in 75 cnr Methanol gelöst, die Lösung
wurde mit 0,5 g TOn 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle
als Katalysator versetzt und es wurde 1 Stunde lang Wasserstoff gas durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators wurde das Piltrat eingedampft und der Eindampfrückstand in Äther verrieben. So wurden
1»70 g (90% der Theorie) D-Pipecolinsäureamid mit einem
ο H-Schmelzpunkt von 161 bis 163 C, einem Rj-Wert von 0,10
und einem [o^]ip-Wert von +31,0° (c « 1, in Methanol) erhalten.
- 69 -
030065/0749
- 69 -
• 74.
3. Stufe
N- ( Benzy loxycarbonyl) -L-glutamy 1-
-L-histidinhydrazid
Es wurden 71»0 g (0,165 Mol) N-(Benzyloxycarbonyl)-
-L-glutamyl-L-histidinmethylester (vergleiche H. Kappeler:
HeIv. Chim. Acta 44 [1961], 476) in 700 cm5 Dimethylformamid
gelöst und die Lösung wurde mit 35»6 cm* (0,495 Mol)
Hydrazinhydrat versetzt. Bas Reaktionsgemisch wurde 5 Tage
stehengelassen, dann mit 600 cnr Äthylacetat verdünnt und über Nacht in einem Kühlschrank gehalten. Am nächsten
Tag wurde der Niederschlag abfiltriert. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (71,65 g) wurde aus 1 800 cnr
Methanol umkristallisiert. So wurden 55»1 g (78% der Theorie)
N-(Benzyloxycarbonyl) -L-glutamy 1-L-histidinhydrazid
mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200°C und einem Ej-Wert von 0,28 erhalten.
Analyse: ;.
Für σ1οΗ25°5ϊί7 (Molekulargewicht « 431,40)
berechnet: G - 52,90%, H - 5,84%, N = 22,72%;
gefunden: 0 - 52,21%, H = 5,73%, N = 22,78%.
- 70 030065/0749
4. Stufe
N-( Benzy loxycarbonyl) -L-glutamyl- -L-histidyl-D-pipecolinsäureamid
Es wurden 5,59 β (12,5 Millimol) wie in der vorstehenden
3· Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)- -L-glutamyl-L-histidinhydrazid in 100 cnr Dimethylformamid
aufgeschlämmt und die Suspension wurde mit 4,6 cm*
(37,5 Millimol) einer 8,1 η Lösung von Chlorwasserstoff
in Dioxan versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf -2O0C
abgekühlt und dann wurden ihr bei -15°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 1,63 cm* (13,7 Millimol) tert.-Butylnitrit
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang bei -100C gerührt beziehungsweise geschüttelt,
dann wurden 3,5 cm* (25 Millimol) Triethylamin, anschließend
eine Lösung von 1,57 g (12,5 Millimol) wie in der obigen 2. Stufe beschrieben erhaltenes D-Pipecolinsäureamid
und dann noch 1,75 cur (12,5 Millimol) Triäthylamin zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde das
Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei -10°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann über Nacht in einem
Kühlschrank bei 2°C stehengelassen. Am nächsten Tag wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter
Vakuum eingedampft. Der amorphe Rückstand wurde in Äthylacetat verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt
wurde auf eine Silicagelsäule gebracht und mit dem Lösungsmittelgemisch 2. eluiert. Die das reine Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde in Äther verrieben und abfiltriert.
So wurden 2,76 g (42% der Theorie) amorphes
- 71 030065/0749
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-glutamyl-L-histidyl-D-pipecolinsäureamid
mit einem R.-Wert von 0,10 erhalten.
5. Stufe
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-D-—pipecolinsäureamid
Es wurden 2,63 g (5 Millimol) wie in der vorstehenden 4. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)·
-L-glutamyl-L-histidyl-D-pipecolinsäureamid in 50 cm*
Essigsäure gelöst, die Lösung wurde mit 0,5 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt
und es wurde 1 Stunde lang Wasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
wurde das Filtrat auf 60 bis 700C erwärmt, 30 Minuten
auf dieser Temperatur gehalten und dann unter Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Wasser gelöst
und die Lösung wurde mit Dowex-2-Harz im OH-Zyklus behandelt und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene
rohe Produkt wurde auf eine Silicagelsäule gebracht und mit dem Lösungsmittelgemisch 1. eluiert. Die das reine
Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die
Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung wurde eingedampft. Der amorphe Rückstand wurde
unter Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. So wurden 704 mg (51% der Theorie) L-Pyroglutamyl-L-histidyl-D-
-pipecolinsäureamid mit einem R--Wert von 0,10 und einem
[o<]^p-Wert von +16,0° (c «= 1, in Wasser) erhalten.
- 72 -030065/0749
Aminosäureanalyse
L-Glutaminsäure [GIu] - 1,03 (1,0),
L-Histidin = 1,00 (1,0) und
D-Pipecolinsäure - 0,96 (1,0).
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-homoprolinamid
1. Stufe
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-homoprolinamid
Es wurden 2,29 g (10 Millimol) N-(tert.Butyloxycarbonyl)
-L-homoprolin in 30 cm* Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 1,4 cm* (10 Millimol) Triethylamin versetzt
und auf -10°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden
1,3 cm* (10 Millimol) Chlorkohlensäureisobutylester
zugetropft. Nach 15 Minuten langem Rühren beziehungsweise
Schütteln wurde bei -100C i Stunde lang Ammoniakgas in
das Reaktionsgemisch geleitet, worauf das Gemisch 2 Stunden lang bei 0 bis 5° C stehengelassen wurde. Dann wurde
der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat wurde eingedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde in
30 cm^ Chloroform gelöst. Die Lösung wurde 2-mal mit je
- 73 -
030065/0749
10 oar einer η Salzsäure, dann 2-mal mit je 10 cm* einer
η Natriumbicarbonatlosung und schließlich 1-mal mit 10 cm* Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde durch Behandlung mit n-Hexari zum Kristallisieren
gebracht. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (1,96 g) wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und
Äther umkristallisiert. So wurden 1,78 g (78% der" Theorie)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-homoprolinamid mit einem
Schmelzpunkt von 158 bis 1400C, einem Rj-Wert von 0,43
und einem foOj) -Wert von-24,85° (c - 1, in Essigsäure)
erhalten.
Analyse:
Für O11H20O3N2 (Molekulargewicht = 228,29)
Für O11H20O3N2 (Molekulargewicht = 228,29)
berechnet: C - 57,87%, H = 8,83%, N = 12,27%;
gefunden: 0 = 57*60%, H - 8,89%, N « 12,11%.
2. Stufe
L-Homoprolinamidhydrochlorid
L-Homoprolinamidhydrochlorid
Es wurden 1,6 g (7 Millimol) wie in der vorstehenden 1. Stufe beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-homoprolinamid
in 10 cm^ Äthylacetat unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit 10 cnr einer 6 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
- 74 030065/0749
.η-
1 Stunde lang stehengelassen und dann mit Äther verdünnt
und der erhaltene Niederschlag wurde verrieben und abfiltriert. So wurden 1,05 g (91% der Theorie) L-Homoprolinamidhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180°C, einem R^-Wert von 0,32 und einem [c*]jp-Wert von +26,2°
(c ■ 1, in Methanol) erhalten.
3. Stufe
N-(Benzyloxycarbonyl) -L-glutamyl-L- -histidyl-L-homoprolinamid
Es wurden 5,39 g (12,5 Millimol) wie im Beispiel 15, 3. Stufe beschrieben hergestelltes N-(Benzyloxycarbonyl)-
-L-glutamyl-L-histidinhydrazid in 100 cnr Dimethylformamid
auf geschlämmt und die Suspension wurde mit 4,6 cm*"
(37,5 Millimol) einer 8,1 η Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf -200C
abgekühlt und dann wurden ihr bei -15°C unter Rühren beziehungsweise
Schütteln 1,63 cm* (13»7 Millimol) tert.- -Butylnitrit zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde
20 Minuten lang bei -10°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann mit 3i5 cm5 (25 Millimol) Triäthylamin
versetzt. Inzwischen wurden 2,07 g (12,5 Millimol) wie in der vorstehenden 2. stufe beschrieben erhaltenes
L-Homo pro 1 inami dhydr ο chi or id in 10 cm* Dimethylformamid
gelöst, die Lösung wurde mit 1,75 cnr (12,5 Millimol)
Triethylamin versetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die erhaltene Lösung wurde bei -100C der oben
erhaltenen Azidlösung zugetropft und schließlich wurden
— 75 —
030065/0749
- 75 -
•Ϊ0-
noch. 1 »75 cm* (12,5 Millimol) Triethylamin zum Gemisch zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 1 Stunde bei -1O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann
über Nacht bei 2° C stehengelassen. Am nächsten Tag wurde der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum
eingedampft und der amorphe Rückstand in Äthylacetat verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde
auf eine Silicagelsäule gebracht und mit dem Lösungsmittelgemisch 2. eluiert. Die das reine Produkt enthaltenden
Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Eindampfrückstand wurde in Äther verrieben. So wurden 2,35
(36% der Theorie) N-(Benzyloxycarbonyl)-L-glutamyl-L- -histidyl-L-homoprolinamid mit einem RT-Wert von 0,30 erhalten.
4. Stufe L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-liomoprolinamid
Es wurden 2,1 g (4 Millimol) wie in der vorstehenden 3. Stufe beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
-glutamyl-L-histidyl-L-homoprolinamid in 40 cnr Essigsäure
gelöst, die Lösung wurde mit 0,4 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und es
wurde 1 Stunde lang Wasserstoffgas durch, das Gemisch geleitet.
Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat auf 60° bis 700C erwärmt» 30 Minuten auf dieser
Temperatur gehalten und dann unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbliebene rohe Produkt wurde in der
im Beispiel 15» 5· Stufe beschriebenen Weise mit dem
- 76 030065/0743
Ionenaus tauscherliar ζ behandelt und auf einer Silicagelsäule
gereinigt. So wurden 618 mg (56% der Theorie)
L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-homoprolinamid mit einem
R^-Wert von 0,08 und einem [CX]jp-Wert von -24,0° (c - 1,
in Methanol) erhalten.
Aminosäureanalyse:
L-Gluaminsäure [GIu] L-Histidin
L-Homoprolin
0,97 (1,0), 1,00 (1,0) und 0,91 (1*0).
(0*9.
Patentansprüche
030065/07A9
Claims (14)
- Patentansprüchesteht undA Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen durch einen Dimethylaminorest substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet sowieX einen Rest von L-Norleucin, L-Leucin,L-Norvalin, D-Leucin, L-Prolin, L-o(-Aminobuttersäure, L-Valin, L-Threonin, L-Isoleucin, L-Qi-Aminocaprinsäure, L-ß-(Cyclohexyl)-alanin oder L-[(tert.-Butyl)-serin] jeweils mit 1 gegenüber der jeweiligen Säure fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe darstellt undY für einen Rest von L-Prolin mit 1 gegenüber dem L-Prolin fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe steht oder- 78 -030065/0749ORIGINAL INSPECTEDX einen Rest von L-Histidin mit 1 gegenüber dem L-Histidin fehlenden Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe darstellt undY für einen Rest von L-Homoprolin oderD-Pipecolinsäure jeweils mit 1 gegenüber der jeweiligen Säure fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe steht,mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daßX für einen Rest von L-Leucin steht,A von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Komplexe und Salze.
- 2.) Tripeptidamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den A stehen kann, ein solcher mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
- 3.) Tripeptidamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der durch einen Dimethylaminorest substituierte Alkylrest, für den A stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
- 4.) L-Pyroglutamyl-L-prolyl-L-prolinamid.
- 5.) L-Pyroglutamy1-L-norleucyl-L-prolinamid.- 79 -03G06S/0749
- 6.) L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-prolinamid.
- 7·) L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin-(äthyl)-amid.
- 8.) L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-homoprolinamid.
- 9·) L-Pyroglutamyl-L-o(-aminobutyryl-L-prolinamid.
- 10.) L-Pyroglutamyl-L-histidyl-D-pipecolinsäureamid.. ·
- 11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man passende Aminosäuren beziehungsweise Aminosäurederivate nach an sich bekannten peptidchemischen Verfahrensweisen zu Tripeptidamiden der allgemeinen Formel I kondensiert und gegebenenfalls diese in an sich bekannter Weise in Komplexe und/oder Salze überführt.
- 12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminosäureamide der allgemeinen FormelI H .Y-N-Aworin Y und A wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, am Rest der Aminosäure, für den Y steht, mit, gegebenenfalls geschützten, L-Aminosäuren, für deren Reste X steht, nach an sich bekannten peptidchemischen Verfahrensweisen N-acyliert und die erhaltenen Dipeptidamide am Rest der Aminosäure, für den X steht, mit L- oder D-Pyroglutaminsäure beziehungsweise L- oder D-Glutaminsäure beziehungsweise geschützten und/oder aktivierten Derivaten derselben- 80 030065/0749N-acyliert und gegebenenfalls gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppen abspaltet und in den so erhaltenen Dipeptidamiden, sofern sie einen L- beziehungsweise D-Glutamylrest aufweisen, diesen, vorteilhaft durch Wärmebehandlung, zum L- beziehungsweise D-Pyroglutamylrest cyclisiert.
- 13·) Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung der Ver-• bindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest von L-Histidin steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminosäureamide der allgemeinen FormelH
Y-N-Aworin Y und A wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, am Rest der Aminosäure, für den Y steht, mit aus Dipeptidhydraziden der FormelH Z - GIn - His - N -worinZ für einen Benzyloxycarbonylrest steht,GIn einen Rest von L- oder D-Glutaminsäure mit 1 gegenüber der L- beziehungsweise D-Glutaminsäure fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe bedeutet und- 81 030065/0749• 5· 3Q24313His einen Rest von L-Histidin mit 1 gegenüber dem L-Histidin fehlenden Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom außer dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe darstellt,hergestellten geschützten Dipeptidaziden N-acyliert und dann aus den erhaltenen geschützten Tripeptidamiden der allgemeinen FormelZ - GIn - His - Y - N - Aworin Gin, His, Y und A wie oben festgelegt sind, die Schutzgruppe Z abspaltet und durch Wärmebehandlung den L- beziehungsweise D-Glutamylrest zu einem L- beziehungsweise D-Pyroglutamylrest cyclisiert. - 14.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.030065/0749
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