DE3008906A1

DE3008906A1 - Verfahren zur herstellung metallhaltiger olefine

Info

Publication number: DE3008906A1
Application number: DE19803008906
Authority: DE
Inventors: Jerry Arnold Walker
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-07
Publication date: 1980-09-25
Also published as: FR2451381B1; NL187484B; FR2451381A1; IT8020292A0; HU184729B; JPS56115789A; NL8001021A; CH643854A5; GB2046755B; DE3008906C2; NL187484C; IT1141259B; JPS6337797B2; GB2046755A

Description

Henkel, Kern, Feier frHinzel Patentanwälte

littered Represetatives the

European Patent Offlee

THE UPJOHN CCWPANY, Kaianazoo, Mich., V.St.A. MöhWraSe37 D-ΘΟΟΟ München 80

Tel.: 089/962085^7 Telex: 0529802 hnWd Tetegramme: eftpeokJ

TOC 3644

Verfahren zur Herstellung metallhaltiger

Olefine

030039/0687

In der·

Trans-Stellung metallsubstituierte:. Olefine (Hiß) addieren an 17-Ketosteroide (I) besser als die entsprechenden Cisisomere (IIIA) um die 16-unsubstituierten Pregnane (5) herzustellen, welche leicht nach Verfahrensweisen, "die dem Tachmann gut bekannt sind, in die nützlichen 16-substituierten Corticosteroide übergeführt werden können. Die metallsubstituierten Olefine (IIIA und IIIB) werden aus den entsprec henden Olefinen (IIA und IIB) hergestellt. Es ist dementsprechend wichtig, das Olefin (II) mit einem sehr hohen Verhältnis von Trans zu Cis herzustellen. Die bisher bekannten Verfahrensweisen zur Herstellung der Olefine (II) ergeben Mischungen mit sehr niedrigem Trans-zu Cis-Verhältnis, was gerade gegenteilig zu dem ist, was erwünscht ist für die Synthese der 16-unsubstituierten Pregnane. Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem durch Herstellung des Olefins (II) mit einem Trans-zu Cis-Verhältnis von mehr als 70 : 30.

J.F. Arens et al. in Rec. trav. chim.

77, 753 (1958) beschreiben ein Verfahren zur Umwandlung von Chloracetaldehyddiethylacetal in l-Chlor-2-ethoxyethylen durch Erhitzen mit Säurekatalysatoren. Auf Seite 755 geben die Autoren an, dass "das Produkt aus einem grösseren Teil des Cis-Isomeren bestand". Auf· Grund der vorliegenden Erfindung wird unerwarteter- und überraschenderweise ein Trans-zu Cis-Verhältnis von mehr als 70 : erreicht.

Dr. IM/gb

4.3.1980 -1- 40 920

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J.P. Arens berichtete ebenso in Rec. trav. chim. 74, 271 (1955), dass die Dehydrohalogenierung von l,2-Dichlor-2~ethoxyethan das l-Chlor-2-ethoxyethylen ergibt. Auf Seite 274 gibt Arens an, dass das Produkt "...etwa 75 % des Cis-Isomeren und 25 % des niedriger siedenden Trans-Isomeren" enthielt.

S. Hunig und M. Kiessei in Chem. Ber. 91, 380 (1958) berichteten die Umwandlung von 1,2-Dichlor-2-ethoxyethan in l-Chlor-2-ethoxyethyien durch die Verwendung eines tertiären Amins und Hitze. Unter den verschiedenen Reaktionsbedingungen,die berichtet werden, ergibt die Reaktion vorwiegend das Cis-Isomer.

In der deutschen Offenlegungsschrift

Nr. 2 210 010 wird die Reaktion von l,l-Dichlor-2-methoxyethan mit Methoxid beschrieben, wodurch man l-Chlor-2-methoxyethylen erhält. Das Cis-Isomer wurde in einem grösseren Ausmass (54 %) gebildet als das Trans-Isomer (46 %) .

D.A. VanDorp et al. berichteten in Rec. trav. chim. 70, 289 (1951), dass die Konversion von Dichloracetaldehyddiethylacetal zu l-Chlor-2-ethoxyethylen durch Anwendung von aktiviertem Zinkstaub gelingt. Die Autoren berichten ( Seite 293),"die Ausbeute an Cis-Isomeren stellte sich als 4-5 mal grosser heraus als diejenige an Trans-Isomeren,...".

M. Farina et al. berichteten in Rend. 1st Lombardo Sei. Pt. 1 Classe Sei. Mat. e Nat. 94A, 600 (1960), dass die Umwandlung von l,2-Dichlor-2-iso-butoxyethan in l-Chlor-2-isobutoxyethylen mit einem tertiären Amin und Chlorwasserstoffsäure ein Produkt ergab, welches

-2-

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75-90 % des Cis-Isomeren enthielt.

Alle obigen LiteraturZitate zeigen an, dass das Trans-Isomer in wesentlich geringerem Ausmass gebildet wird, als das Cis-Isomer. Das sind empirische Erfahrungen und die möglichen mechanistischen Gründe wurden nicht mitgeteilt. Doch berichtete 1976 E. Taskinen und E. Sainio in Tetrahedron 32, 593 (1976), dass auf Grund von thermodynamxsehen Berechnungen das Cis-Isomer vorwiegend sein sollte auf Grund seiner kleineren Enthalpie.

Auf Grund dessen und zwar sowohl auf Grund der theoretischen Ueberlegungen, wie auch auf Grund der bisherigen Experimente, die in der chemischen Literatur veröffentlicht wurden, wird der Fachmann annehmen, dass ein Trans-zu Cis-Verhältnis von wesentlich weniger als 50 : 50 erwartbar ist. Doch auf Grund des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens wird unerwarteter- und überraschenderweise l-Chlor-2-alokoxyethylen (II) mit einem Trans- zu Cis-Verhältnis von mehr als 70 : 30 erhalten.

Die einzige bisher bekannte Methode um eine Mischung von l-Chlor-2-alkoxyethylen (II) herzustellen, welches bezüglich des Trans-Isomeren in einem Verhältnis von mehr als 70 : 30 angereichert ist, ist ein indirektes Verfahren, nämlich die Herstellung der Cis-Trans-Mischung nach bisher üblichen Verfahrensweisen und dann Anwendung der fraktionierten Destillation.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

—3—

030039/06 8 7

Metall

IHA / IHB

Metal 1

wobei das Verhältnis von Trans (IIIB) zu Cis (IIIA) Isomeren grosser als 70 : 30 ist, und wobei man eine Verbindung der Formel

^R20

mit einer Verbindung der Formel R-Metalle in . einem Temperaturbereich von -15°C -120°C umsetzt. Es wird ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel

^R20 X-Z

HA ' ΠΒ

^R20

beschrieben, wobei das Verhältnis von Trans (IIB) zu Cis (IIA) grosser ist als 70 : 30 und wobei man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel R-Metall in einem Temperaturbereich von -15° bis -120° umsetzt und mit einer Protonenquelle ablöscht. Das Olefin

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der Formel II ist nützlich als Zwischenprodukt bei der Herstellung,eines metallsubstituierten Olefines der Formel III. Das metallsubstituierte Olefin der Formel III ist nützlich für die Addition einer zwei Kohlenstoffatome umfassenden Seitenkette an ein in der C-3-Stellung geschütztes 17-Ketosteroid (2" a-e), um ein '16-ungesättigtes Pregnan (5) herzustellen, welches leicht in nützliche 16-substituierte Coricosteroide übergeführt werden kann.

Das erwünschte teilsubstituierte Olefin (IIIB) wird hergestellt,indem man ein substituiertes Ethan der Formel I mit einer Verbindung der Formel R-

o ο

Metall in einem Temperaturbereich von -15 bis -120 umsetzt und siehe dazu Formel Schema A.

-5-

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Schema A

'20

X-Z

R-Metal 1

R₂₀ X-Z

ΠΑ

X-Z

ΠΒ

Metal I

X-Z

R-Metall

Metall x-z

ΠΙΑ

-6-030039/0687

11 IB

Die substituierten Ethane der Formel I

sind entweder dem Fachmann gut bekannt oder können leicht aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Bei den substituierten Ethanen der Formel I ist R₂ ein Fluoratom oder Chloratom oder eine Gruppe der Formel -NP^R/S , wobei R«c und Rß gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Es ist bevorzugt, dass R₂₀ ein Chloratom ist. X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und es ist bevorzugt, dass X ein Sauerstoffatom ist. Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgr-uppe oder eine p-Methylphenylgruppe. Es ist bevorzugt, dass Z eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen ist und es ist insbesonders bevorzugt, dass Z eine Methyl- oder Ethylgruppe ist. Q ist eine gute Abgangsgruppe, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom oder eine Trimethylaminogruppe. Es ist bevorzugt, dass Q ein Chloratom ist.

Die Verbindungen der Formel R-Metall

sind entweder solche die dem Fachmann gut bekannt sind) "oder sie können leicht nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Bei den Verbindungen der Formel R-Metall ist R eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Es ist bevorzugt, dass R eine sekundäre Gruppe oder eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis' und mit 4 Kohlenstoffatomen ist. Das Metall ist Lithium, Natrium oder Kalium. Es ist bevorzugt, dass das Metall Lithium ist. Es ist ebenso bevorzugt, dass die Verbindung R-Metall

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aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus n-Butyllithiuin, Propyllithium, s-Butyllithium, n-Butylkalium oder i-Propyllithium besteht.

Es ist insbesondere bevorzugt/ dass die Verbindung R-Metall n-Butyllithium ist.

i Das substituierte Ethan der Formel I und die Verbindung R-Metall werden in einem trockenen organischen Lösungsmittel vermischt. Das organische Lösungsmittel muss trocken sein weil Wasser mit der Verbindung R-Metall reagieren würde und so die Benützung in einer grösseren Menge an R-Metall erforderlich machte. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether, Dioxan u.s.w. Es ist insbesonders bevorzugt, dass das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist. Das organische Lösungsmittel kann eine Mischung aus Ether und Kohlenwasserstoff und/oder aromatischen Lösungsmitteln sein, wobei gewährleistet ist, dass die Mischung mindestens etwas Ether enthält. Es ist bevorzugt, dass der Ether in einer möglichst hohen Konzentration anwesend ist. Die Reaktion wird am besten im reinen Tetrahydrofuran ausgeführt. Das substituierte Ethan der Formel I kann zur Verbindung der Formel R-Metall zugefügt werden oder man kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgehen.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -15° bis -120° und vorzugsweise im Bereich von -30 bis -90° und insbesonders bevorzugt bei etwa -60 bis -90° ausgeführt. Bei höheren Temperaturen schreitet die Reaktion schneller voran als bei niedrigen Temperaturen wie dies auch dem Fachmann bekannt ist. Die Reaktion ist exotherm und dementsprechend wird das Reagens

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R-Metall sehr langsam zugegeben und zwar üblicherweise während einer Zeitspanne von 15 Minuten bis 1 1/2 Stunden. Weil die Reaktion exotherm ist, muss die Reaktionsmischung gekühlt werden, um eine Reaktionstemperatur aufrecht zu erhalten,.die nicht höher ist als -15°. Bei -90° ist die Reaktion üblicherweise in einer Stunde vollständig, während bei -30° die Reaktion in etwa 15 Minuten abgeschlossen ist. Bei -15° nimmt die Reaktion ab, jedoch ist die Ausbeute gering. Obwohl die Ausbeute gering ist, liegt das Verhältnis von Trans-(IIIB) zu Cis-(IIIA) Isomer in einem Bereich von mehr als 70 : 30.

Wenn es erwünscht ist, das Olefin der Formel II zu isolieren, wird das substituierte Ethan der Formel I mit der Verbindung R-Metall umgesetzt, wodurch man eine Mischung des Olefines der Formel (II) und des metailsubstituierten Olefins der Formel (III) erhält. Um sicher zu stellen, dass das Ausgangsmaterial der Formel (I) in möglichst weitgehendem Masse ausgenützt wird, ist es bevorzugt, dass mindestens ein Equivalent von R-Metall angewandt wird, und es ist insbesonders bevorzugt, dass mindestens zwei Eguivalente von R-Metall angewandt werden. Wenn die Reaktion vollständig ist (nach etwa 1 Stunde) , wird die Reaktionsmischung mit einer Protonenquelle abgelöscht, welche irgendwelches metallsubstituierte Olefin der Formel(III)in das Olefin

der Formel(IIA und IIB) umwandelt. Die Protonenquelle ist irgendeine sehr schwach saure Verbindung, wie z. B. Wasser, ein Alkohol der Formel (R -OH), eine Carbonsäure der Formel (R,-COOH), Schwefelsäure oder Ammoniumsalze. Eine ausreichende Menge wird angewandt, aber nicht so viel,

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dass der pH-Wert der Reaktionsmischung kleiner wird als 6. Es ist bevorzugt/ dass das Löschmittel der Gruppe, bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Essigsäure und Ammoniumchlorid ausgewählt wird. Wenn es erwünscht ist, reines Transolefin (IIB) zu erhalten, kann es leicht erhalten werden, nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt sind, z. B. mittels fraktionierter Destillation. Die Reaktionsmischung wird sodann aufgearbeitet, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist.

Wenn das metallsubstituierte Olefin der Formel III das erwünschte Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dann werden vorzugsweise mehr als 1,5 Eguivalente von R-Metall pro Equivalent substituiertem Ethan der Formel I angewandt und insbesonders bevorzugt 1,5-2 Equivalente. Die Reaktion wird in gleicher Weise ausgeführt und unter den gleichen Bedingungen wie dies oben erläutert wurde für die Produktion des Olefines der Formel II, jedoch mit der Ausnahme, dass 1,5-2 Equivalente von R-Metall bevorzugt sind und dass die Reaktion nicht abgelöscht wird. Die Reaktionsmischung enthält ein Verhältnis von Trans-(IIIB) zu Cis-(IIIA) Isomeren von mehr als 70 : 30. Die Mischung der metallsubstituierten Olefine (IIIA und IIIB), die bezüglich des Trans-Isomeren (IIIB) angereichert ist oder die reine Trans-metallsubstituierte Olefinverbindung der Formel(IIIB) wird sodann mit einem 17-Ketosteroid (I) zu einer geschützten Form (2a-2e) umgesetzt, wodurch man ein 16-ungesättigtes Pregnan (5) erhält> welches leicht in ein nützliches 16-substituiertes Kortikosteroid übergeführt werden kann.

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Die 17-Ketosteroide (1) sind dem Fachmann gut bekannt und können leicht aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Beispielsweise sind die Αΐ,^-17-Ketosteroide (1) bekannt und siehe dazu beispielsweise die U.S. Patentschrift Nr. 2 902 410 und insbesonders dort Beispiel 1. DieA^/S (lD-17-Ketosteroide (1) sind bekannt, siehe dazu die U.S. Patentschrift Nr. 3 441 559, und hier insbesonders Beispiel 1. Die 6o(--Fluor-17-ketosteroide (1) sind bekannt, siehe dazu U.S. Patentschrift Nr. 2 838 492 und insbesonders die Beispiele 9 und 10. Die 6eC-Methyl-17-ketosteroide (1) sind bekannt, siehe dazu die U.S. Patentschrift Nr. 3 166 551 und insbesonders Beispiel 8.

Die 16/3-Methyl-17-ketosteroide (i) können leicht hergestellt werden aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden (1) nach der Verfahrensweise der U.S. Patentschriften Nrn. 3 391 169 (Beispiele·75 und 76), 3 704 (Beute 2 und Beispiele 1-3) und 3 275 666.

In Formel Schema B wird die Anwendung der vorliegenden Erfindung erläutert.

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Formel Schema B

300^906

Ud)

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ZO

Formel Schema B (Fortsetzung)

(4)

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Die 17-Ketosteroide (1), bei welchen R_c Wasserstoff-

atom oder ein Fluoratom oder eine Methylgrüppe ist und wobei R,, ein Wasserstoffatom oder ein Substituent der Formel ^-"ORi_la oder/S-OR,, ist und wobei R₁- ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylvinylgruppe ist, wobei gewährleistet ist, dass im Falle, wenn R,, ein

Substituent der Formel -OR₁, ist, Symbol ein Ring C

eine Einfachbindung bedeutet, während R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und wobei das Symbol^ anzeichnet, dass die Gruppe R,_g entweder in der d~ oder β -Konfiguration vorliegen kann, und wobei das

Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,

muss in der C-3-Stellung geschützt werden bevor man mit dem metallsubstituierten Olefin der Formel III umsetzt. Die Androst-4-en-3,17-dion (1) werden als die 3-Enolether (2a), als 3-Enamin (2b) oder Ketal (2c) geschützt.

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Zl

(2a)

(2b)

(Zc)

wobei in diesen Formeln R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketales die GruppenR miteinander verbunden werden können, um ein Ethylenketal zu bilden. R,¹ und R,"sind gleiche oder verschiedene Substituenten und zwar Alkylgruppen mit 1 bis und mit 5
Kohlenstoffatomen. Die Enolether (2a) werden hergestellt nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik

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gut bekannt sind, siehe dazu J. Org. Chem. 26, 3925 (1961), Steroid Reactions, Ed. Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, Seiten 42-45, und U.S. Patent 3 516 991 (Einsatz 1). Die 3-Enamine (2b) werden ebenso nach Verfahrensweisen hergestellt, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, siehe dazu die ü.S. Patentschrift Nr. 3 629 298 und Steroid Reactions, das bereits weiter oben zitierte Buch auf Seiten 49 - 53. Die Ketale (3c) werden ebenso nach gut bekannten Verfahrensweisen hergestellt, siehe dazu das bereits oben zitierte Buch Steroid Reactions, auf den Seiten 11-14. Die Androstal,4-dien-3,17-dione (1) werden als die 3-Dialkylenamine (2d) oder als Ketal (2e) geschützt.

^ "M

(2e)

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Die Formel Schema B kann durch die Verbindung der Formel (2a) ersetzt werden, entweder durch die Verbindungen der Formel (2b oder 2c), welche alle das entsprechende Zwischenprodukt der Formel (3a, 3b oder 3c), den 21-Aldehyd (4a) und das 16-ungesättigte Pregnan (5a) ergeben. In ähnlicher Weise kann bei Δ Steroiden die Verbindung der Formel (2d) ersetzt werden durch Verbindungen der Formel (2e), welche die entsprechenden Zwischenproduktverb indungen der Formel (3e) ergeben,nämlich den 21-Aldehyd (4b) und das 16-ungesättigte Pregnan (5b).

Wenn R₁₁ eine Hydroxylgruppe ist, und zwar entweder eine «/oder /^ ständige, muss die Hydroxylgruppe geschützt werden während der Reaktion mit dem metallsubstituierten Olefin (Organolithium). Die Schutzgruppe (Tetramethylselan, TMS) kann entfernt werden nach Verfahrensweisen, welche dem Fachmann bekannt sind. Die geschützten 17-Ketosteroide (2a, 2b oder 2c) werden mit einem metallsubstituierten Olefin (IIIA und IIIB) oder (IIIB) umgesetzt. Das Itiethan^substituierte Olefin (IIIA und IIIB) wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt.

Die Cis-Trans-Mischung (IIIA und IIIB) oder Trans (IIIB) des metallsubstituierten Olefins in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, Pentan, Diethylether, Hexan, Toluol, und ähnlichen wird auf -100° bis -20° C und vorzugsweise auf -60° bis -3O°C und insbesonders bevorzugt auf etwa -45°C unter einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff gekühlt.

Das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B.

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den oben angeführten, gelöst oder als Feststoff zugegeben. Es ist bevorzugt, das gleiche Lösungsmittel zu verwenden. Das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) wird auf etwa -60° bis -30° und vorzugsweise auf etwa -45°C gekühlt. Das metallsub.stituierte Olefin (IIIA und IIIB) oder (IIIB) und das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) werden sodann bei einer Temperatur von unterhalb -25° und vorzugsweise zwischen etwa -60° und -35° miteinander in Kontakt gebracht. Das metallsubstituierte Olefin (IIIA und IIIB) oder(IIIB) kann dem geschützten Steroid (2a-2e) zugefügt werden oder das geschützte Steroid kann dem metallsubstituierten Olefin (III) zugefügt werden. Um Seitenreaktionen zu verhindern, ist es wichtig, das substituierte Ethan (I) mit der Metallbase vor der in Kontaktbringung mit dem 17-Ketosteroid (2a-2e) vorzumischen.

Das Olefin-Zwischenprodukt (3a-3e) kann isoliert werden und zwar nach 0,5 - 20 Stunden und vorzugsweise nach etwa 3 Stunden, Wenn dies erwünscht ist, löscht man die Reaktion mit einem geeigneten Löschmittel ab, wie z. B. Wasser, R._ -W,

R_17aCO)₂ oder R₁- COM , wobei R-₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen ist, und wobei R₁- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen ist. M bildet ein Chloratom oder Bromatom. W ist ein Brom- oder Jodatom. Bevorzugte Ablöschmittel sind Methyliodid, Methylbromid und Ethyliodid. Insbesonders bevorzugt ist Methyliodid.

Alternativerweise und bevorzugterweise wird das Olefin-Zwischenprodukt (3a-3e) nicht isoliert, sondern es

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wird durch Säure hydrolysiert und zwar wird mehr als 1 Equivalent benötigt und zwar vorzugsweise etwa 2 Equivalente. Die jeweilig angewandte Säure ist nicht kritisch, Säuren wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff säure, Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure u.s.w. sind alle geeignet. Die Reaktionsmischung wird so dann auf etwa 20 bis 50°C erwärmt und man rührt bis die Reaktion vollständig ist, wie man dies durch die Schichtchromatographie nachweist. Die Reaktionsmischung wird nach üblichen Verfahrensweisen aufgearbeitet und man engt ein, wodurch man den rohen 21-Aldehyd (4) erhält.

4
Wenn man vom geschützen Δ -3-Ketosteroid (2a-2c) ausgeht, wird der so erhaltene 21-Aldehyd (4) offensichtlich der 21-Aldehyd (4a) sein. In gleicher Weise wird bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens, wenn man ausgeht voinü,¹' -3-Ketosteroid (2d oder 2e) der 21-Aldehyd (4), der erzeugt wird, der 21-Aldehyd (4b) sein. Der Ausdruck 21-Aldehyd (4), wie er hier verwendet wird, bezeichnet beide 21-Aldehyde (4a und 4b), wenn dies geeignet ist. Der 21-Aldehyd (4) wird aus Lösungsmitteln,wie z. B. Methylenchlorid-heptan umkristallisiert. Wenn das 17-Ketosteroid (1) Androst-4,9(ll)-dien-3,17-dion ist und das metallsubstituierte Olefin ein Trans-2-Chlor-lethoxy-2-lithiumethylen ist oder eine Trans-Cis (IIIA und IIIB)-Mischung mit einem Verhältnis von grosser als 70:30 dann liegt die Ausbeute am 21-Aldehyd (4) für 4 Experimente bei 86,6, 86,7, 84,0 und 83,5 % chemische Ausbeute und siehe dazu Beispiele 4-7.

Der 21-Aldehyd(4) ist eine Mischung aus den 2 geometrischen Isomeren,

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ÜHC

CHÜ

Ί6

welche in etwa gleichen Mengen gebildet werden. Die isomeren 21-Aldehyde (4) können von einander getrennt werden, wenn dies erwünscht ist, aber für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist dies nicht notwendig und ebenso unerwünscht, da beide isomeren 21-Aldehyde (4) in das erwünschte 16-ungesättigte Pregnan (5) umgewandelt werden. In Formel Schema C wird eine alternative Verfahrensweise, die jedoch weniger bevorzugt ist, dargestellt, um den 21-Aldehyd (4) herzustellen, welcher über ein isolierbares Zwischenprodukt (3f oder 3g) führt. Die isolierbaren Zwischenprodukte (3f und 3g) werden aus (3a bis 3c) und (3b und 3e) jeweils durch Reaktion mit einer Verbindung, wie z. B. Phosphoroxidchlorid (POCl-) mit einer gleichzeitig reagierenden Base, wie z. B. Pyrin bei -45°C erhalten. Die jeweiligen Produkte (3f und 3g) werden sodann in den erwünschten 21-Aldehyd (4) übergeführt, indem man mit einer Säure reagieren lässt, wie dies weiter oben für die Verbindungen (3a-3c) und (3d und 3e) beschrieben ist.

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ZS

Formel Schema C

(3g)

116

(4)

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Die Formeln der Verbindungen (3a-3g) zeigen alle die Doppelbindung an der C₂ -Stelle in Transkonfiguration. Wenn das metallsubstituierte Olefin (III) eine Cis-Trans-Mischung ist, dann ist die Doppelbindung an deren Stelle C₃₀ der Verbindungen (3a-3g) eine Mischung von Cis- und Transisomeren. Wenn das metallsubstituierte Olefin (III) das Transisomer ist, dann ist selbstverständlich die Doppelbindung an der C_2C)-Stelle eine Trans-Bindung. In der Beschreibung und in den Beispielen wird,wenn die Cis-Trans-Natur der C₃₀ Bindung nicht angegeben ist, vorausgesetzt, dass diese diejenige Geometrie des Ausgangsmaterials, nämlich des metallsubstituierten Olefins (III) aufweist, dies dem Fachmann durchaus gut bekannt ist. Wenn nun die C_20-21 Doppelbindung eine Cis-Trans-oder nur eine Trans-Verbindung der Formel (III) ist, ist nicht von grosser Wichtigkeit, weil sie bei der sauren Hydrolyse beide in den identischen 21-Aldehyd (4) übergeführt werden, welcher selbst in zwei geometrisch isomeren Formen vorliegt. Es wird hier vorausgesetzt, dass die Formel für den 21-Aldehyd (4) beide isomeren 21-Aldehyde repräsentiert/ was auch der Fall ist. Es ist wiederum nicht kritisch, welches 21-Aldehydisomer erhalten wird, weil beide in das identische 16-ungesättigte Pregnan (5) übergeführt werden.

Während der sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formeln (3a-3d) zum 21-Aldehyd (4) wird die Schutzgruppe von diesen fünf Verbindungen entfernt, unabhängig davon, ob sie in Form von Ether, Enamin oder Ketal geschützt waren und der erwünschte 21-Aldehyd (4) wird erhalten in Form der 3-Ketoverbindung.

Im Falle von Enaminen (3b, 3d und 3g) sollte

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das Reaktionsmedium, wenn es etwas zu sauer ist, mit einer Base auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 4 neutralisiert werden, welcher bevorzugt ist, für die Entfernung der Enamin-Schutzgruppe.

Die 21-Aldehyde (4) werden in das entsprechende 16-ungesättigte Pregnan (5) übergeführt, indem man mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetallsalz einer Carbonsäure der Formel R₂,COOH in einem polaren organischen Lösungsmittel umsetzt. Wenn der 21-Aldehyd (4) an der C,-Stellung gesättigt ist, (4a),dann ist das 16-ungesättigte Pregnan (5),das erhalten wird, das entsprechende C₁ gesättigte 16-ungesättigte Pregnan (5a). Wenn der 21-

14
Aldehyd (4) die Δ ' -Verbindung (4b) ist, dann wird das

1 4
entsprechende A ' -16-ungesättigte Pregnan (5b) erhalten.

Ausdruck 16-ungesättigtes«Pregnan (5) bezieht sich auf beide 16-ungesättigten Pregnane (5a und 5b), wenn dies erwünscht ist. R„, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Geeignete Salze dieser Säuren sind beispielsweise Kaliumacetat, Natriumacetat, Magnesiumproprionat, Calciumbutyrat und Natriumbenzoat. Geeignete organische Lösungsmittel für die Reaktion sind beispielsweise Dimethylformamid, Pyridin, Tetrahydrofuran, DMAC und ähnliche. Es ist bevorzugt, dass das organische Lösungsmittel Dimethylformamid ist, und das Salz Natrium- oder Kaliumacetat. Die Reaktion wird in Temperaturbereich von 50-200 und vorzugsweise von 100-150° ausgeführt, abhängig vom jeweiligen 21-Aldehyd (4), dem Salz und dem Lösungsmittel und die Reaktion ist üblicherweise in 4-8 Stunden vollständig. Das Verfahren wird am besten ausgeführt, indem man :

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kristallinen 21-Aldehyd (4) anwendet und ihn langsam zu einer Mischung aus Dimethylformamid und Acetat bei etwa 12O°C unter einer Stickstoffatmosphäre zufügt. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei man Essigsäureethylester-hexan (1:1) als Laufmittel verwendet. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird gekühlt und ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Toluol wird zugefügt. Die Mischung wird zweimal mit Natriumchlorid (5 %) extrahiert und zweimal mit einem organischen Lösungsmittel zurück gewaschen. Die organischen Lösungsmittel werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die 16-ungesättigten Pregnae (5) erhält, und siehe dazu Beispiel 8.

Die 16-ungesättigten Pregnane (5) sind nützlich bei der Synthese von einer Anzahl von entzündungshemmenden Corticosteroiden, Wenn die Substituenten R_g und R _g Wasserstoff sind, und es beim erwünschten Endprodukt nicht erwünscht ist, dass sie Wasserstoff sind, können sie in die erwünschten Substituenten übergeführt werden und zwar im Bereich ihrer Definition, indem man Verfahrensweisen anwendet, die dem Fachmann gut bekannt sind. Wenn eine ungesättigte Bindung an der C-I Position nicht anwesend ist und sie erwünscht ist, kann die Verbindung nach bekannten Verfahrensweisen dehydriert werden. Wenn eine Substitution an der Stelle Rg, R,_g oder eine ungesättigte Funktion an der Stelle C-I oder C-9 (11) erwünscht ist, können diese Substituenten in 17-Ketosteroid (1) angefügt werden, bevor man die Synthese beginnt, wodurch man die erwünschte Substitution in Molekül erhält, sobald man das 16-ungesättigte Pregnan (5) erhält.

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Insbesonders ist 21-Acetoxypregna -4,9(11),16-trien-3,20-dion (5) ein sehr nützliches Zwischenprodukt bei der Herstellung von Steroiden mit grosser Handelsbedeutung. Es ist dem Fachmann gut bekannt, dass die 16-ungesättigten Pregnane (5) in die 16oC-Hydroxy, 16oC-Methyl und 16^-Methylsteroide übergeführt werden können.

Beispielsweise werden auch in der U.S. Patentschrift Nr. 2 864 834 und im J. Am. Chem. Soc. 78, 5693 (1956) Verfahrensweisen für die Umwandlung von 21-Acetoxypregna-4,9 (11) ,16-trien-3,20-dion (5) in 9c£-Fluor-ll/3, 16«-, ITtC, 21-tetrahydroxypregna-l, 4-dien-3 , 20-dion (Triamcinolon) beschrieben. J.S. Mills et al· berichteten im J. Am. Chem. Soc. 82, 3399 (1960) über ein Verfahren, durch welches 21-Acetoxypregna-4,9(11) , 16-trien-3,20-dion (5) leicht in β*-, 9=C-Difluor-13^, 16°c, 17^, 21-tetrahydroxypregna-l, 4-dien-3,20-dion, 16, 17-acetonid (Fluocinolonacetonid) übergeführt werden kann.

In der U.S. Patentschrift Nr. 3 923 985 wird ein Verfahren für die Einführung einer 16oC-Me thy !gruppe in 21-Acetoxypregna-1,4,9(11),16-tetraen-3,20-dion (5) beschrieben, wodurch man 21-Acetoxy-16oC-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion erhält, welches nach dem Fachmann gut bekannten Verfahrensweisen in 16c*--Methylsteroide übergeführt werden kann, wie z. B. in 6aC-Fluor-ll^ö, 17<£, ^l-trihydroxy-löoC-methylpregna-l^-dien-Sf^O-dion (Paramethason) und sein 21-Acetat; 9^-Fluor-ll^, 17e£,21-trihydroxy-16o6-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (Dexamethason) und SaC, 9X-Difluor-ll/e, 17<£, 21-trihydroxy-16o6-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Flumethason).

Die folgenden Definitionen und Erklärungen

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30089Q6

beziehen sich auf die Verwendung der Ausdrücke in der gesamten Beschreibung und in den Patentansprüchen. Alle Temperaturen sind Grad Celsius.

TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.

GC bedeutet Gaschromatographie.

THF bedeutet Tetrahydrofuran.

TMS bedeutet Trimethylsilyl.

DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.

DMF bedeutet Dimethylformamid.

SSB bedeutet eine isomere Mischung der Hexane.

DMAC bedeutet Dimethylacetamid.

PMR bedeutet protonenmagnetische Resonanzspektrometrie, die chemischen Verschiebungen sind angegeben in ppm (£) bei absteigendem Feld von TMS.

Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, so wird das Verhältnis der Lösungsmittel in Volumen/Volumen (v/v) ausgedrückt.

R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.

R₃ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketales die R₃ Gruppen miteinander verbunden sein können, wodurch ein Ethylenketal gebildet wird.

R₆ ist ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe.

R-. ist ein Wasser stoff atom ft- -OR.. oder β-OR., , wobei gewährleistet ist, dass wenn R.. die Bedeutung -OL, besitzt, dass dann im Ring C das Symbol eine Einfachbindung bedeutet.

R.. ist ein Wasserstoffatom oder eine' TMS-Gruppe.

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R₁ r ist ein Wasserstoffatom oder eine MethyIgruppe.

R₁- ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis und mit 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.

R,- ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen.

Rp_n ist ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe der Formel -NR₀₁R/?.

R₂-, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Pheny!gruppe.

R,¹ und R~" sind gleich oder voneinander verschieden und sind Alkylgruppen mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen .

R₀L und R/ö sind gleich oder voneinander verschieden und bedeuten Alkylgruppen mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen .

R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.

R, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.

M ist ein Chlor- oder Bromatom.

Q ist ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder eine Trimethylaminogruppe.

W ist ein Brom- oder Jodatom.

X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine p-Methylphenylgruppe.

Metall bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium.

^rv' bedeutet, dass die R, g Gruppe entweder in der

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«c - oder β-Konfiguration vorliegen kann.

bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung.

Wenn der Ausdruck "Alkyl mit ... bis und mit ... Kohlenstoffatomen" verwendet wird, schliesst er die Isomeren der Alkylgruppe ein, wenn derartige existieren.

Die Erfindung sei nun der grösseren Klarheit anhand von Beispielen näher erläutert, in welchen bevorzugte Ausführungsformen näher beschrieben werden.

Beispiel 1; l-Chlor-2-ethoxyethylen (Ha und lib) :

1,2-Dichlor-l-ethoxyethan (Ia, 153 mg., 90 % rein) und Tetrahydrofuran (1 ml) werden auf unterhalb -4O°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. n-Butyllithium in Hexan (1,5 M, 1,35 ml) werden tropfenweise während etwa 5 Minuten zugefügt. Die Mischung wird während 20 Minuten bei einer Temperatur von weniger als 40⁰C gerührt. Es werden sodann 100 μΐ Wasser zugefügt und die Mischung wird auf 20 bis 25°C erwärmt. Die Lösung wird mittels protonenmagnetischer Resonanzspektrometrie analysiert und sie zeigt an, dass ein Verhältnis von Trans : Cis l-Chlor-2-Ethoxyethylen von 78:22 vorhanden ist.

Beispiel 2;

l-Chlor-l-deutero-2-ethoxyethan:

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ablöschen der Reaktion mit Deuteriumoxid (100 /il) anstelle von Wasser wird die erwünschte Verbindung erhalten. Mittels PMR-Analyse wird das Verhältnis von Trans:Cis l-Chlor-l-deutero-2-ethoxyethylen zu etwa 80:20 bestimmt.

Beispiel 3:

Herstellung von 20-Chlorpregna-4,9(11),17(20)-trien-

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3-on-21-al (4a). Unter Verwendung von l-Chlor-2-ethoxyethylen (IIA und IIB) in Form von l-Chlor-2-ethoxy-llithiumethylen (HIa und IHb) :

1,2-Dichlor-l-ethoxyethan (Ia, 1.84 g., 90 % rein) und trockenes Tetrahydrofuran (12 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von unterhalb -45° gekühlt. n-Butyllithium in Hexan (1,45 M, 15,5 ml) wird tropfenweise während etwa 18 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird während weiteren 30 Minuten gerührt und der 3-Methylether von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17-on (2a, U.S. Patentschrift Nr. 3 516 991, 2,16 g) wird in Einem zugegeben. Die Mischung wird während 3,25 Stunden bei etwa -4O°C gerührt und dann wird auf -10°C Erwärmen gelassen. Es wird wässrige Chlorwasserstoff säure (6N, 1,8 ml) zugefügt und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (7,2 ml) und in wässriger Chlorwasserstoffsäure (6N, 9 ml) aufgenommen und man rührt während 18 Stunden bei 20 - 25°C. Die Reaktionsmischung wird sodann mit Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (60 ml) verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält. Dieses Material wird in Methylenchlorid (3,15 ml) gelöst,unter Rühren wird Heptan (26 ml) tropfenweise während 45 Minuten zugefügt. Die so erhaltene Aufschlemmung wird bei 0-5⁰C während 30 Minuten gerührt und sodann filtriert. Die Feststoffe werden mit Heptan-methylenchlorid (95:5, 2,25 ml) und Pentan (2x3 ml) gewaschen und anschliessend wird

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bei etwa 5O°C unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch man 20-Chlorpregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al (4a) erhält.

Beispiel 4 Herstellung von 20-Chlorpregna-4,9

(11),17(20-trien-3-on-21-al (4a):

250 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,2-Dichlor-1-ethoxyethan (I, 22 ml, 25,1 g) werden auf -65°C unter einer Stickstoffatmosphäre · gekühlt. n-Butyllithium (323 mMol) werden tropfenweise während 60 Minuten zugefügt während man die Temperatur unterhalb von -65°C hält. Anschliessend wird mit 10 ml Hexan nachgewaschen. Die Mischung wird während etwa 60 Minuten gerührt. Sodann wird der 3-Methylether von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9 (ll)-trien-17-on (2a, 33.1 g) in Einem zugegeben. Die Mischung wird während 3 Stunden gerührt und sodann auf -45°C während einer Stunde aufgewärmt. Dann wird die Kühlung unterbrochen und die Mischung wird auf 0° C auf Wärmen gelassen. Es werden 14 ml Wasser und anschliessend 140 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die Mischung wird während etwa 12 Stunden bei 2O-25°C gerührt. Es werden 600 ml Methylenchlorid und 600 ml Wasser zugefügt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 χ 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser (400 ml) und Kaliumcarbonat (10 %, 150 ml) gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingeengt, wodurch man rohen Chloraldehyd (IV) erhält. Peststoff wird wiederum in Methylenchlorid (56 ml) gelöst und es werden 45 ml Heptan zugefügt. Die Mischung wird angeimpft und es werden 350 ml Heptan tropfenweise während

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etwa 2,2 Stunden zugefügt. Die Aufschlemmung wird während einer Stunde bei 2O-25°C und eine Stunde bei O°C gerührt, anschliessend filtriert und die Feststoffe werden mit Heptan-methylenchlorid (95:5) und Hexan (2 χ 25 ml) gewaschen und man trocknet, wodurch man eine isomere Mischung der erwünschten Verbindung, nämlich 33,1 g (86,6 % chemische Ausbeute) erhält. PMR (CDCl₃): 1,02, 1,1, 1,37, 5,55, 5,75, 9,7 und 9,9£ .

Unter Anwendung der im allgemeinen gleichen Verfahrensweise von Beispiel 4 und ohne dass kritische Veränderungen eingeführt wurden, wurden in den Beispielen 5, 6 und 7 die folgenden chemischen Ausbeuten erhalten:

Beispiel Nr. Ausbeute (chemisch) %

5 86,7

6 84,0

7 83,5 Beispiel 8: Herstellung von 21-Hydroxy-

pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-21-acetat (5a):

5,8 g wasserfreies Natriumacetat und Dimethylformamid werden gerührt und man erhitzt auf 12O°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Kristallines 20-Chlor-pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al (4a, Beispiel 4, 12 g) wurden zugefügt indem man 2 g alle 20 Minuten zufügte. Die Mischung wurde während 90 Minuten bei 120°C gerührt und die Reaktionsmischung wurde sodann gekühlt und es wurden 100 ml Toluol zugefügt. Die Mischung wird mit Natriumchlorid (5 %, 2 χ 100 ml) extrahiert und mit Toluol (2 χ 20 ml) zurückgewaschen. Toluolphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung

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mit einem Schmelzpunkt von 120 - 124°C erhielt. PMR (CDCl₃) 0,89, 1,35, 2,18, 4,95, 5,55, 5,72 und 6.74£

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Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeini

R₂₀ X-Z Metall

und

ΠΙΑ , /- ' IHB

Metali R₂₀

worin bedeuten:

R₂₀ ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe der Formel -NR_aR_ß, worin R_a und R_ß, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) darstellen;

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Fhenylgruppe oder eine p-Methylphenylgruppe, wobei das Verhältnis der trans-Isomeren (HIB) zu den cis-Isomeren (HIA) über 70 : 30 liegt,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

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worin R₂₀, X und Z die angegebene Bedeutung besitzen und Q für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Trimethylaminogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel R-Metall mit R gleich einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom (en) oder einer Fhenylgruppe und Metall
gleich Lithium, Natrium oder Kalium bei einer Temperatur von -15° bis -120°C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mehr als 1,5 Äquivalente der Verbindung R-Metall verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,5 bis 2 Äquivalente der Verbindung R-Metall verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Metall für Lithium steht.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung R-Metall n-Butyllithium verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis trans-Isomere (IIIB) zu eis-Isomeren
(HIA) über 75 : 25 liegt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

für ein Chloratom steht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoffatom steht.

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9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Äthylgruppe steht.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q für ein Chloratom steht.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -30° "bis -9O⁰C durchgeführt wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

0-C₂H₅ und Li 0-C₂H₅ XIIa V Cl

wobei das Verhältnis der trans-Isomeren (HIb) zu den eis-Isomeren (HIa) über 70 : 30 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

Cl 0-C₂H₅

Ia Cl

mit 1,5 bis 2 Äquivalenten n-Butyllithium bei einer Temperatur von -45° bis -90⁰C reagieren läßt.

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14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

X-Z

X-Z

HA

und

HB

wobei das Verhältnis der trans-Isomeren (IIB) zu den eis-Isomeren (IIA) über 70 : 30 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der Formel:

«a

worin 1*20' ^{X>
Z und Q die} e^sese^⁶³¹© Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur von -15° bis -12O⁰C mit einer Verbindung der Formel R-Metall, worin R und Metall die angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt und

(2) mit einer Protonenquelle abschreckt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß roan mindestens 1 Äquivalent Verbindung der Formel R-Metall verwendet.

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16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 2 Äquivalente der Verbindung der Formel R.Metall verwendet.
17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenquelle Wasser, einen Alkohol der Formel RgOH mit R_fi gleich einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en), eine Carbonsäure der Formel R₁₅-COOH mit Rj₃ gleich einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom (eil) oder einem Phenylrest, ein Ammoniumsalz oder Schwefelsäure verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenquelle Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure oder Ammoniumchlorid verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Metall für Lithium steht.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung R-Metall n-Butyllithlum verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der trans-Isomeren (IIB) zu den cis-Isomeren (IIA) über 75 : 25 liegt.
22. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß

für ein Chloratom steht.
23. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoffatom steht.

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24. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht.
25. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Äthylgruppe steht.
26. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Q für ein Chloratom steht.
27. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -30°"bis-9O⁰C durchgeführt wird.
28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

0-C₂H₅ Cl 0-C₂H₅ ,

X=/ ^ma ζ=* ^IIb

Ha Cl

wobei das Verhältnis der trans-Isomeren (lib) zu den eis-Isomeren (XIa) über 70 : 30 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

Cl

Cl

bei einer Temperatur von -30° bis -90⁰C mit mehr als 2 Äquivalenten n-Butyllithium reagieren läßt und danach mit Wasser abschreckt.

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