DE3000915A1 - Neue dithienylpiperidine - Google Patents

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Weissfrauenstrasse 9 - 6OOO Frankfurt/Main

Neue Dithienylpiperidine

BESCHREIBUNG

Durch, die US-Patentschrift 2 739 968 sind Verbindungen mit spasmolytischer, analgetischer und An tihistamin-Wirkung bekannt, welche durch die untenstehende Formel

R, ι ! V-/

dargestellt werden, worin beispielsweise R_ eine Methyl- oder auch Äthylgruppe ist, R und R₁ zwei Thienyl-(2)-reste darstellen, R„ Wasserstoff ist und Y Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist oder auch zusammen mit dem Piperidinririg eine Doppelbindung bilden kann.

Die Deutsche Offenlegungsschrift 2 128 808 betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

OCH,

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vorin R ein niederer Alkylrest und X ein anionm.scher Rest einer pharmazeutisch, annehmbaren Säure ist» Für diese Verbindungen wird ebenfalls eine spasmolytiscfoe Wirkung^ die derjenigen von Atropinsulfat vergleichbar ist, angegeben.

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche gekennzeichneten Gegenstände.

Die in den Verbindungen der Formel I auftretende-n Alkyigruppen können gerade oder verzweigt sein. Falls dies Reste R^₀ R_, R^ und/oder R_ Alkylgruppen sind, bestehen diese insbesondere aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise handelt es sich um die Methylgruppe. Falls die Reste R^ R_, Rg und/oder R₇ Halogenatome sind, handelt es sich beispielsweise um Fluor, Chlor oder Brom. Falls der Rest R«, eine Alkylgruppe ist, die eine Hydroxy gruppe enthält», befindet sich diese Hydroxygruppe vorzugsweise in der 2-Stellung des Alkylrestes (die 1-Stellung des Alkylrestes ist di© Verknüpfungsstelle mit dem Stickstoffatom des Pxperidinringes).

Falls der Rest R₃- eine C^-Cg-Cycloalkylgruppe ist* handelt es sich um die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cycloperatyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclöoctylgruppe. Falls R₃ eine Alkylgruppe ist, handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-„ Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nönyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- oder eine Eikosylgruppe. Die Alkylgruppen können gerade oder verzweigt sein. Falls die Alkylgruppen eine Hydroxygruppe enthalten, handelt es sich beispielsweise um'eine Oxyäthyl-, eine 2-Oxypropyl-, eine 2-Oxybutyl-, eine 2-Oxypentyl-, eine 2-Oxyhexyl-, eine 2-Oxyheptyl-, eine 2-Oxyoctyl-, eine 2-Oxynonyl-, eine

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2-Oxydecyl-, eine 2-Oxyundecyl-, eine 2-Oxydodecyl-, eine 2-Oxytridecyl-, eine 2-Oxytetradecyl-, eine 2-Oxypentadecyl-, eine 2-Oxyhexadecyl-, eine 2-Oxyheptadecyl-, eine 2-Oxyoctadecyl-, eine 2-Oxynonadecyl- oder eine 2-0xyeikosylgruppe Die Substituenten R. bis R_ befinden sich vorzugsweise in der 2- und/oder 5-Steilung des jeweiligen Thienylrestes, insbesondere in der 5-Steilung. Falls einer oder beide Thienylreste jeweils nur einen Substituenten enthalten, befindet sich dieser beispielsweise in der 2- oder der 5-Stellung, vorzugsweise in der 5-Stellung. Die Verknüpfungsstelle der Thienylreste mit dem übrigen Teil des Moleküls erfolgt beispielsweise über die 3-Stellung der Thienylreste. Es können aber auch beide Thienylreste über die 2-Stellung mit dem Kohlenstoffatom, welches des Rest R₁ trägt, verknüpft sein. Ebenfalls ist es möglich, daß der eine Thienylrest über die 2-Stellung und der andere über die 3-Stellung mit dem übrigen Teil des Moleküls verknüft ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und besitzen beispielsweise eine antiischämische sowie blutdrucksteigernde Wirkung; weiterhin bewirken sie eine Erhöhung der pripheren Durchblutung und erniedrigen häufig die Herzfrequenz (Bradycardie). Einige Verbindungen insbesondere solche, wo R₃ eine Hydroxyalkylgruppe, beispielsweise die 2-Hydroxy-äthylgruppe ist, besitzen auch eine analgetische Wirkung. Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften, die als Arzneimittel verwendbar sind, zur Verfügung zu stellen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach dem Verfahren des Anspruchs 2.

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Zu dem Verfahren a);

Das Verfahren vird zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen -100 und +I5O⁰ C, vorzugsweise -75 bis +100° C oder bis +50 C durchgeführt. Falls man eine Thienyl-(3)-metairverbindung (insbesondere Thienyllithium) oder eine Thienyl-(3)-grignardverbindung verwendet, wird vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, insbesondere unterhalb -50 C in einem inerten Mittel gearbeitet. Vorteilhaft ist in solchen Fällen die Durchführung der Reaktion bei Temperaturen zwischen -70 und -80 C. Insbesondere gilt der Temperaturbereich zwischen -70 und -80 C für Thienyl-(3)-metallverbindungen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise gesättigte aliphatisch^ symmetrische oder unsymmetrische Diäthyläther mit Alkylresten aus beispielsweise 1-6 C-Atomen, C₁ -Cg-Alkyläther von ungesättigten Cycloalkanolen und alkylsubstituierten Cycloalkanolen, wobei die Cycloalkanolringe jeweils aus 3* ^» 5 oder 6 C-Atomen bestehen; gesättigte C _-Cg-aliphatisch oder C„-C_-cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wobei letztere vorzugsweise durch C. -C^-Alkylreste, ein- bis dreifach substituiert sein können; Tetrahydrofuran; Benzol; Benzol das durch C₁-C„-Alkylreste substituiert ist. Insbesondere handelt es sich bei den Äthern und aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen um solche, die im Bereich zwischen -80 und +20 C flüssig sind.

Beispiele für die in Frage kommenden Lösungsmittel sind: Diäthyläther, Diisopropyläther, Methylcyclopentyläther, Hexan, Cylcohexan, Toluol, Xylol, Methylcyclohexan, Methylcyclopentan, Äthyleyelohexan, Dimethy1eyelohexan. Die angegebenen Lösungsmittel können auch im Gemisch verwendet werden. Beispielsweise kann ein Lösungsmittelgeraisch verwendet werden, das aus einem gesättigten Äther und einem

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- ΊΟ - :

durch C.|-C.,-Alkylreste monosubstituierten Benzol besteht. Derartige Lösungsmittelgemische sind zum Beispiel in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 800 536 beschrieben.

Ein entsprechender Überschuss an metallorganischer Verbindung ist immer dann notwendig, venn die andere Reaktionskomponente aktiven Wasserstoff (Amino-, Hydroxygruppen SaXz) enthält. Es empfiehlt sich jedoch häufig ganz allgemein, einen Überschuss an metallorganischer Verbindung zu verwenden, da hierdurch bessere Ausbeuten erzielt werden.

Falls Z in der Gruppe -COZ (Formel II) ein Halogenatom ist, handelt es sich insbesondere u™ Chlor, Brom oder Jod.

Ausgangsstoffe der Formel

ο-

- R,

wobei der Thienylrest auch durch Halogen oder niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, können zum Beispiel durch Umsetzung der entsprechenden Thienyllithium- beziehungsweise Thienylgrignard-Verbindung mit der Verbindung

ClOC-/ N - R„.

oder durch Umsetzung des entsprechenden Thienylcyanids beziehungsweise Thienylcarbonylchlorids mit der Verbindung

HaIMg-/ N - R„ (Hai = Chlor oder Brom; falls \ / ein Pyridinring vorliegt, ent·

^λ ' fällt R„)

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in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel vie es für Grignard-Reaktionen üblich ist (zum Beispiel niedere gesättigte aliphatische Äther, Benzol, methylsubstituiertes Benzol)bei Temperaturen zwischen -80 und ψΙΟΟ C erhalten werden.

Weiterhin können solche Ausgangsstoffe auch aus einer Verbindung

ClOC-/ N-R.

und dem entsprechenden Thiophen in Gegenwart von AlCl., nach Friedel-Crafts erhalten werden.

Ausgangsstoffe der Formel IV können beispielsweise durch Friedel-Crafts-Acylierung einer Verbindung

COHaI (HaI= Chlor oder Brom)

mit einer Verbindung

in Gegenwart von AlCl₃ in einem Lösungsmittel wie Dichloräthan, Nitromethan, bei Temperaturen zwischen 0 und*100° C erhalten werden.

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Weiterhin können sie durch Grignard-Reaktion einer
Verbindung

^R5

CN (oder -CO₂R, R = niederer Alkylrest)

S'
mit einer Verbindung

wobei M Lithium oder Magnesiumchlorid oder Magnesiumbromid bedeutet in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie es für Grignard-Reaktionen üblich ist, bei Temperaturen zwischen -80 und +100° C erhalten -werden«

Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Gruppe -Mghal ist, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel II, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, durch übliche Grignard- oder Lithium-Grignard-Reaktion unter Verwendung von MgCl₂/ MgBr₂ oder MgJ₂ beziehungsweise metallischem Lithium in den hierfür üblichen Lösungsmitteln (zum Beispiel Tetrahydrofuran, niedere aliphatische Äther, niedere Alkylbenzole) bei Temperaturen zwischen 20 - 120° C erhalten werden. Gegebenenfalls muß die Grignard-Reaktion mittels Jod + Dibromäthan gestartet werden.

Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel I, worin R die Hydroxygruppe und R₂ Wässerstoff ist (die übrigen Symbole können die angegebenen Bedeutungen haben), wird zweckmäßig bei höheren Temperaturen durchgeführt, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 20-150 C. Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie zum Beispiel Eisessig, Benzol, Dioxan, niedere aliphatische Alkohole,
verwendet.

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Als wasserabspaltende Mittel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasser-• stoffsäuren; organische Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid; Zinkchlorid; Zinnchlorid§ Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumchlorid; Phosphorpentoxid; Aluminiumoxid; Säurechloride; roter Phosphor + Jod in Gegenwart von Wasser.

Häufig erfolgt eine partielle Wasserabspaltung bereits bei der Aufarbeitung der durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formal III bzw. IV erhaltenen Reaktionsprodukte.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R^ die Doppelbindung bilden oder R. die Hydroxy gruppe und R„ Wasserstoff ist, sowie von Verfahrensprodukten, die im Piperidinring drei Doppelbindungen enthalten (die übrigen Symbole haben die angegebene Bedeutung) kann zum Beispiel mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, zweckmäßig, in einem -Lösungsmittel wie Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Essigsäure, Essigsäureester und so weiter durchgeführt werden. Als Hydrierungskatalysatoren kommen insbesondere Edelmetallkatalysatoren wie Palladium, Platin und so weiter beziehungsweise sulfidische Katalysatoren wie Palladiumsulfid, Platinsulfid, Rheniumheptasulfid und ähnliche in Frage. Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger verwendet werden. Als Trägermittel eignet sich beispielsweise Bariumsulfat, Aluminiumoxid und so weiter. Die Hydrierung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20 und 100° C bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis beispielsweise 100 bar durchgeführt. Bevorzugt ist ein Druck zwischen 2 bis 20 bar.

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Weiterhin kommt als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff, beispielsweise metallisches Natrium in einem niederen Alkohol (Äthanol zum Seispiel) mit oder ohne Zusatz von Wasser, Natrium in flüssigem Ammoniak, Natriumamalgam in Gegenwart einer Säure wie verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder Essigsäure in Frage. Hierbei wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis ca. 15O C gearbeitet.

Darüberhinaus ist beispielsweise auch elektrolytische Heduktion oder Reduktion mit anderen wasserstoffliefer rule n Mitteln wie komplexen Metallhydriden, beispielsweise Alkaliborhydriden, Lithiumalanat, Natrium-bis-(2-meth— oxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren möglich.

Bei der Reduktion, insbesondere bei katalytischer Hydrierung (Pd-CaCO-) oder auch elektrolytischer Reduktion, können gegebenenfalls Halogenatome in 2,5-Stellung am Thiophenrxng entfernt werden. Eine selektive Abspaltung von Halogenatomen im Thiophenring ist beispielsweise mit Zink/Eisessig möglich.

Liegen als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel I vor, worin R₁ die Hydroxygruppe und R„ Wasserstoff ist, daxin empfiehlt sich manchmal der gleichzeitige Zusatz von dehydratisierenden Stoffen. Als dehydratisierende Mittel Icommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren; organische Säuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid; Aluminiumchloride Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; KaliurahydrogensuZfat; Aluminiumoxid; Phosphorpentoxid; Säurechloride. Insbesondere wird man als Reduktionsmittel' nascierenden Wasserstoff in saurem Medium verwenden.

Die Reduktion kann in Lösung oder Suspension durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die bereits genannten in Betracht."

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Falls die Verfalirensprodukte im Piperidinring drei konjugierte Doppelbindungen enthalten (Pyridinxing) kommen für die Kernhydrierung dieses Pyridinringes vor allem Platin-, Rhodium und Ruthenium Katalysatoren (PtO₂} Rhodium/Kohle, Rutheniumdioxid) bei Temperaturen zwischen 20 und 50° C und Normaldruck bis 10 bar in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere niedere Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Eisessig, alkoholische Salzsäure. Oft ist es zweckmäßig, die entsprechenden Hydrochloride zu hydrieren. Eine Hydrierung des Pyridinringes ist aber zum Beispiel auch mit Alkalimetallen (Natrium) in niederen Alkoholen (Äthanol) bei 20 bis 150° C möglich.

Die Überführung von Verbindungen der Formel I in die entsprechenden N-Oxide, kann beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform oder anderen Chlorkohlenwasserstoffen, Benzol, Toluol, Aceton oder Essigsäureäthylester mit Wasserstoffperoxyd, einer üblichen aliphatischen oder aromatischen Persäure (Peressigsäure, Benzopersäure, m-Chlorbenzopersäure) oder anderen Monosubstitutiönsprodukten des Wasserstoffperoxyds wie Alkylperoxiden (zum Beispiel tert.-Butylperoxid) bei Temperaturen zwischen 0 und 15O⁰ C, vorzugsweise 0 bis 100° C, durchgeführt werden.

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Zu dem Verfahren b);

Verbindungen der Formel I, worin R. die Hydro xygaruppe und R₂ Wasserstoff ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, können durch Behandlung mit dehydaratisierenden Mitteln in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, worin R₁ und R₂ zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substituenten R₁ und R_ tragenden Kohl ens t of iTat omen bilden. Diese Dehydratisierung erfolgt wie bereits oben angegeben ist.

Verbindungen der Formel I, worin R- und R_? die zweite Bindung zwischen den die Substituenten R₁ und R„ tragenden Kohlenstoffatomen bilden oder worin R₁ die Hydroacygruppe und R₂ Wasserstoff ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben können, durch Behandlung mit; reduzierenden Mitteln in solche Verbindungen überführt werden, in denen R₁ und Rp Wasserstoff sind. Bedingungen für diese Reduktion sind bereits oben angegeben.

Die Überführung in die N-Oxide erfolgt ebenfalls wie bereits oben angegeben.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R„ Wasserstoff ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

R- - Hai

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worin R„ die angegebenen Bedeutungen ausgenommen Wasserstoff hat und Hai ein Chlor, Brom oder Jodatom ist oder zusammen mit der übernächsten CHp-Gruppe von R auch einen Äthylemoxydring bilden kann, erhalten werden.

Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 200° C, vorzugsweise 50 bis 15O⁰ C durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw. Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatisch^ Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; alipiiatische Äther wie zum Beispiel Butyläther; cyclische Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon; aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert«,-Butanols cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche. Auch wässrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig arbeitet man bei der Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungs- bzw. Dispergiermittel. Im allgemeinen werden die Reaktionskomponenten in molaren Mengen umgesetz. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonat en (Pottasche, Soda), Alkalihydroxyden oder tert.-Aminen (beispielsweise Triäthylamin) durchgeführt werden» Letzteres gilt insbesondere, wenn die entsprechenden Halogenide eingesetzt werden.

Die Verbindung der Formel I kann beispielsweise auch in Form eines Metallsalzes, insbesondere Alkalisalzes (Natrium- oder

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Kaliumsalz zum Beispiel) eingesetzt werden. Insbesondere gilt dies, wenn die andere Reaktionskomponente ein Halogenid ist.

Bei der Durchführung der Reaktion kann als Äthylenoxyd-Ausgangsverbindung anstelle der Äthylenoxyd-Verbindung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein Gemisch dieser beiden. Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R„ eine niedere Alkylgruppe bedeutet (insbesondere die Methyloder Äthylgruppe) können in hierfür bekannter Weise durch Dealkylierung in Verbindungen überführt werden, worin R_ Wasserstoff ist (siehe hierzu Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,Band Xl/l, Seite 976 bis 990 (1957); Tetrahedron Letters Nr. 18, Seiten 1567 bis 1570 (T977); J. Org. Chem. 39, 1507 (197*0? Helvetica Chimica Acta 59, 866 (1976)). Beispielsweise kann diese Dealkylierung mit Chlorameisensäureestern wie Chlorameisensäureäthylester, Chlorameieensäurevinylester, Chlorameisensäurephenylester in einem inerten Lösungsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Toluol, Xylol, Benzol), niederen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie 1,2-Dichloräthan zwischen -50 bis +100 C und anschließender saurer oder basischer Verseifung mit beispielsweise alkoholischem Alkali ^OH/Butanol) oder alkoholischen Mineralsäuren (HCl, HBr, H₂SO^) bei Temperaturen zwischen 50 und I5O⁰ C durchgeführt werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen als Racemate erhalten. Die optisch aktiven Antipoden erhält man entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe oder durch Racematspaltung über die Salze optisch aktiver Säuren wie zum Beispiel: L-(+)-¥einsäure₉ D-(-)-Weinsäure_e (+)-0₉0·- Dibenzoyl-D-weinsäure, (-)-O, O'-Dibenzoyl-L-weinsätsre, (-)-o,0'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure _s ( + )-0,0'-Di-p-toluoyl-D-weinsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure und andere.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Auionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sindi H₂SO^, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Xthylendiamintetraessigsäure, Sulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Vein-.säure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure.

Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wiedesr die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Be- f handeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholesat [ (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.

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• Die Überführung in die quartären Salze erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden sekundären beziehungsweise tertiären Aminoverbindungen mit niederen Alky!halogeniden (1 bis 6 C-Atome; Chloriden, Bromiden, Jodiden) in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (CHC1„, CH₂Cl₂), gesättigten aliphatischen Äthern, cyclischen Äthern (Dioxan), Dimethylsulfat bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung- pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet· Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden« Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

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Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen gej. eignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologiseh. beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die ,Q * Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum. Bei-

1£ spiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ulimanns Encyklopädie der technischen. Chemie, Band 4 (1953) , Seite 1 bis 39? Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff.,

H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2_S 1961 _s . Seite 72 u.ff.; Dr. H. P, Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker· wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin,- Stärke (zum Beispiel Maisstärke) , Alginsäure, TyIoSe₁₇ Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale) , Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose) ,

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030031/0 647 . · BAD. ORIGINAL

■j Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsauren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate) , Emulgatoren, öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂₄O₂ bis ^C18^H36°2 ^^ deren Gemische), pharmazeutisch vertragliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie }q Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen' (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Di— ■J5 äthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C.-C₁₂-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonafce, Silicone (insbesondere mittelviskose D imethylpoly siloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, ' Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fett— alkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler,' beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier-

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0 3 0 0 3 Ϊ / 0 6 A 7 BAD ORIGINAL

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•j tes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette/ poXyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-KondensationsproduJcte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren. PoIyc oxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt. Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise

JQ durch umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die ölsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

}*j Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rizinusöl, Sesamöl, BaumwollsaatÖl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe füx Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195)

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puff er substanzen, zum Beispiel Calcium— hydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildner» (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung ■ des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Püffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

. .

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäuxe-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, bei—

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•j spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbin-

c. säure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester) , Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumcbüorid und Formalinderivate in Betracht.

^q Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach dem üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff (e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rüiaren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen,

Iß Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.

Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

' Insbesondere ist auch der Zusatz anderer"Arzneimxttel-

wirkstöffe ist möglich beziehungsweise günsti<g.

Die erfindungsgemäfren Verbindungen zeigen bei. narkotisierten, thorakotomierten Hunden, bei denen ,durch Einengung eines Coronararterienastes eine lokal Ibgrenzte Störung der Blutversorgung erzeugt wurde, die; sich mit Hilfe von epicardialen Elektrokardiogramm-Signalen (EKG-Signalen) räumlich und zeitlich genau erfassen läßt, eine gute antianginöse Wirkung. Die Bes-timmung

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, dieser Wirkung erfolgt beispielsweise nach der Methode von Skekeres et al, J. Pharmacol, exper. Ther. 196/ (1976) mit folgender Abänderung? Die Stenose wird am Coronargefäß selbst eingestellt. Die Substanzwirkung

• _ zeigt sich in einer Verminderung der durch die Stenose bewirkten Änderungen in dem charakteristischen Abschnitt der EKG-Signale, die von der Oberfläche des Herzens abgeleitet werden. Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode nach einer Dosis von 3 mg/kg Hund int.ra-

,Q venös die Veränderung im Elektrokardiogramm (EKGJ in dem Ischämiegebiet um 62 % vermindert. Dieser therapeutische Effekt ist mit einer FrequenzSenkung und mäßigem Blutdruckanstieg verbunden.

■,c Diese antianginöse Wirkung ist mit der des bekannten Arzneimittels Nitroglyzerin vergleichbar.

Die niedrigste, bereits antianginöse wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise on 1 ^m<3/kg oral, 1 mg/kg sublingual, 0,1 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für die antianginöse Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise infrage: 1 bis 50 mg/kg oral, insbesondere 3 bis 20, 1 bis 50 mg/kg sublingual, insbesondere 3 bis 20, 0,1 bis 20 mg/kg intravenös, insbesondere 1 bis 10.

Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindlangen in Betracht kommen können: Angina pectoris, Herzin— farkt, tachycarde Rhythmusstörungen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise zwischen 10 bis 500 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten enthalten.
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, Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von

Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungs-,. formen kommen zum Beispiel' in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwen-. dungsformen sind Tabletten, die zum Beispiel zwischen 50 und 500 mg oder Lösungen, die zum Beispiel zwischen 1 bis 5 % an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 200 und 500 mg,

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 100 und 300 mg,

c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 200 und 500 mg,

d) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben und so weiter) zwischen 1 und 5 %.

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.) -

Beispielsweise können dreimal täglich 1 bis 3 Tabletten; mit einem Gehalt von 100 bis 200 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis mal täglich eine Ampulle von 2 bis 10 ml Inhalt mit 50 bis 100 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 200 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 1,5 g liegen.

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27 -

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. J57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 300 und Ί000 mg/kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin/ der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmazeutisch aktiven Stoffen verwendet werden.

• . - 28 -

030031/06A7

Beispiel 1
(Di-3-Thienyl)-(N-methyl-4-piperidyl)-carbinol

a) 4,86 g (0,2 g-Atom) Magnesium werden mit absolutem Tetrahydrofuran bedeckt, mit einem Körnchen Jod und 0*5 ml Dibromäthan versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, werden innerhalb von 15 Minuten 26,5 g (0,198 Mol) 4-Chlor-N-methylpiperidin, gelöst in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach mit 120 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Hierzu werden bei Raumtemperatur 19,4 g (θ, 1 Mol) ß-Dith.ienylketon in kleinen Portionen zugegeben.

Anschließend läßt man 2 Stunden bei Siedetemperatur nachreagieren. Zur Hydrolyse wird das Reaktionsgemiscli auf Eis/Ammonchlorid (250 g/25 g) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mebx·- mals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte Produkt durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Äther/Methanol =

30031/064?

29

9056/10$) isoliert. Zur Salzbildung wird die erhaltene freie Base in Äthanol gelöst und mit der äquimolaren Menge Maleinsäure, ebenfalls gelöst in Äthanol, versetzt. Das Maleat wird aus Äthanol umkristallisiert. F. des Maleats: 189 - 191° C. Ausbeute: 25 $ (bezogen auf ß-Dithienylketon).

b) Zu einer Mischung, bestehend aus 350 ml Diisopropyläther und 200 ml Butyl-Lithium (20 $ige Lösung in Hexan) werden 63,5 g (0,38 Mol) 3-Bromthiophenj, gelöst in 1OO ml Diisopropyläther, bei -75 zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden nachgerührt, bevor eine Lösung von 33 g (0,19 Mol) N-Methyl-4-piperidincarbonsäureäthylester in 50 ml Diisopropyläther tropfenweise bei -75 zugesetzt wird. Bei allen Operationen sollte die Reaktiontstemperatur von -70° nicht überschritten werden. Die Hydrolyse erfolgt durch Zugabe von 250 ml Wasser. Es wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach üblicher Trocknung wird die Lösung eingeengt und gekühlt. Das auskristallisierte Carbinol wird abgenutscht und getrocknet und ohne weitere Reinigung zur Dehydratisierung eingesetzt (siehe Beispiel 2). Ausbeute: 73 $.

630031/0647 -. 30

Beispiel 2 4-(Di-3-tki^enyl-methylen)-N-methyl-piperidin

14 g (O,O48 Mol) (Di-3-Thienyl)-(N-methyl-4-piperidyl)-carbinol (Rohprodukt) werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 20 ml 8n isopropanolischer Salzsäure versetzt und 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. F. des Hydrochlorids 230° C; Ausbeute: 79 $.

Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1b erhalten.

Beispiel 3

4-/5-Thienyl-(2_f5-dimethyl-3-thienyl)-methylen7-N-methylpiperidin

CH

^30031/0647 -

31 -■: ^: -

4 g 2,.5-Dimethyl-3-thienyl) - (N-methyl-4-piperidyl) -3-thienyl)-carbinol werden in 50 ml Methanol mit 10 ml 8n isopropanolischer HCl analog Beispiel 2 dehydratisiert. Zur Reinigung wird aus dem erhaltenen öligen Hydrochlorid zunächst die Base mit Ammoniak in Freiheit gesetzt. Diese wird durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Äther/Methanol = 95 $/ 5 $) isoliert, in Aceton gelöst und mit der äquimolaren Menge Oxalsäure versetzt. Das erhaltene Oxalat wird aus Essigester/Äthanol umkristallisiert.
F. des Oxalats 155 - 157° C; Ausbeute: 56 $.

Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1a aus 12,2 g (0,055 Mol) (2,5-Dimethyl-3-thienyl)-3-.thienylketon, 14,7 g (0,11 Mol) ^Chlor-N-methyl-piperidin und 2,67g (0,11 g-Atom) Magnesium erhalten.

Beispiel 4

k-(Di-3-thienyl-methylen)-N-cyclohexyl-piperidin

32

5 g (Di-3-thienyl)-(N-cycloh.exyl-4-piperidyl)-carb±nol werden 50 ml Methanol mit 10 ml δη isopropanolxscher HCl analog Beispiel 2 dehydratisiert und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird aus Xsopropanol umkristallisiert. F. des Hydrochloride 232° C; Ausbeute: kl J₀. Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1b hergestellt.

Beispiel 5

4-(Di-3-thienylmethylen)-piperidin

Die Lösung von 122 g (0,443 Mol) 4-(Di-3-thienylmethylen)-N-methyl-piperidin in 400 ml Toluol wird bei 80° C zu einer Mischung aus 100 g (O,886 Mol) Chlorameisensäureäthylester und 200 ml Toluol getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 80° C gerührt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Hierbei kristallisiert das 4-(Di-3-thienylmethylen)-N-carbäthoxy-piperidin aus und wird aus Isopropanol umkristallisiert. (Ausbeute: 98 ^; F, 109 - 111° C)

33

630031 /1

Eine Mischung aus 163 g (0,484 Mol) dieser Carbäthoxy-Verbindung, 120 g (2,2 Mol) Kaiiumhydroxid und 12OO ml n-Butanol wird unter Rückfluß gekocht, bis nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Das Butanol wird Im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Salzbildung erfolgt mit Maleinsäure in Aceton als Lösungsmittel
Ausbeute: 68 # . P. des Maleats 173 bis 17^°

Beispiel 6

h-(Di-2-thienyl-methylen)-N-(2-hydroxy-äthyl)-piperidin

CH₂CH₂ - OH

6,8 g (0,026 Mol) h-(Di-2-thienyl-methylen)-piperidin und 12,6 g (0,156 Mol) 2-Chlor-äthänol werden in 100 ml Xylol gelöst und in Gegenwart von 21,6 g (0,156 Mol) Kaliumcarbonat 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser, Abtrennen der organischen Phase, mehrfachem Extrahieren der wässrigen Phase mit Chloroform, Vereinigung und

- 34 Ö"3 0031/0647

3QQ0915

Trocknung der organischen Phasen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure und Aceton als Lösungsmittel erhalten. Die Umkristallisation erfolgt aus Isopropanol. F. des Hydrochlorids 196°; Ausbeute: 63 #.

Die Herstellung der Thienylausgangssubstanz erfolgt analog Beispiel 5*

Beispiel 7

k-(Di-3-thienyl-methylen)-N-(2-hydroxy-äthyl)-piperidin.

Herstellung analog Beispiel 6 aus 6,8 g 4-(Di-3-thienylmethylen)-piperidin und 12,6 g 2-Chlor-äthanol. F. des Hydrochlorids 17O - I7I C (aus Isopropanol); Ausbeute 48 $>.

Beispiel

k- (Di-3-thienyl-methylen) -N- /""2-hydroxy-propyl- (

Herstellung analog Beispiel 6 aus 6,8 g 4-(Di-3-thienylmethylen)-piperidin und k_f9 S 1-Chlor-2-hydroxy-propan. F. des Hydrochlorids (aus Isopropanol) 209° C; Ausbeute

35

Beispiel 9

4-/Di-2-thienyl-methylen7-N-/2~, 3-dihydroxy-propyl-( piperidin

- CH(OH) - CH₂OH

10 g (0,038 M₀I), 4-(Di-2-thienyl-methylen)-piperidin und 5,6 g (0,076 Mol)Glycid verden in 50 ml Äthanol gelöst und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und die gewünschte Glycidylverbindung durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform) isoliert. Zur weiteren Reinigung wird das Hydrochlorid hergestellt und 2mal aus Isopropanol umkristallisiert.
F. des Hydrochloride i4i - 1^3° C; Ausbeute: 33 #.

- 36

G30031/0647

Analog Beispiel 9 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der folgenden Formel

CL.-U

hergestellt. Es werden jeweils 0,038 Mol 4-(Di-3-tliienylmethylen)-piperidin mit 0,076 Mol des dem Alkohol R_-0H entsprechenden Glycids umgesetzt.

Tabelle 1

Beispiel	. R3	Ausbeute	F.	Umkristallx- sationsmittel
10 11* 12* 13*	OH -CHg-CH-CHg-OH OH - CHg- CH- ( CHg ) „ CH OH -CH2-CH-(CHg)9CH OH -CHg-CH-(CHg)15CH3	15 # 31 # 76 $ 7S io	130-132° (Hydro- chlorid) 69-71° (Base) 82-83° (Base) 92-93° (Base)	Isopropanol Tsopropanol Äthanol Äthanol

*) Anstelle von Äthanol wird Isopropanol als Lösungsmittel verwendet. Außerdem kann die säulenchroma— tografische Reinigung unterbleiben.

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Ö30031 /OßU

Beispiel I^

k- (Di-3-thienyl-methylen) -N-dimethyl-piperidiniumjodid

30 g (0,11 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin -werden in 200 ml Äther und mit 28,^ g (0,20 Mol) Methyljodid versetzt. Nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. F. 272⁰ C; Ausbeute: 56 <$>.

Beispiel 15

h-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin-oxid

38

- 38 -

5,5 S (0,02 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin werden in 5° ^ml Methanol gelöst und mit 7»2 g 30 $igem Wasserstoffperoxid tropfenweise unter Eiskühlung versetzt und 8 Tage bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges Wasserstoffperoxid wird durch Zugabe von Pt-KofaJLe zerstört. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur wird das Aminoxid in Essigester zur Kristallisation gebracht.
F. 92 - 96° C; Ausbeute: 77 #.

Beispiel 1 6
4-(Di-3-thienyl-methyl)-N-methyl-piperidin

Q G

' ' CH ¹ '

9,5 S (0»03 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin-hydrochlorid werden in 270 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9,5 g Pd-BaSO^ (9,2-5 1° Pd) bei 65⁰ und 5 bar hydriert. Die Reinigung erfolgt durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol = 95 1° I 5 f°) und Umkristallisation aus Chloroform/ Petroläther.·

F. des Hydrochloride 251 - 253° C; Ausbeute: 11 ^.

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030031/0647

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen

Beispiel für Tabletten

8 kg Wirkstoff (Verbindung gemäß Beispiel 6) werden mit 5 kg Milchzucker und 3 kg mikrokristalliner Cellulose gemischt und mit einer Lösung von 0,3 kg Polyvinylpyrrolidon in 1,2 kg Wasser in üblicher Weise granuliert.

Nach Zumischen von 3,45 kg mikrokristalliner Cellulose, 2 kg Maisstärke, 0,05 kg Hochdisperser Kieselsäure sowie 0,2 kg Magnesiumstearat werden Tabletten vom Gewicht 220 mg _e einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 13,5 mm gepreßt. Die Hälfte der Tabletten beträgt 5 - 7 ^ (Heberlein-Härtetester). Jede Tablette enthält 80 mg Wirkstoff.

Beispiel für Ampullen

400 g Wirkstoff (Verbindung gemäß Beispiel 7) werden in einer Mischung aus 4 kg 1,2-Propylenglykol und 15 kg Wasser für Injekt ions zwecke gelöst,, die Gesamtlösung mit Wasser für Injekt ions zwecke auf 20 Liter aufgefüllt und filtriert. Nach Abfüllung der Lösung in Ampullen zu 2 ml erfolgt die Sterilisation in üblicher Weise bei 120° C, 1 Bar über 20 Minuten. Eine Ampulle enthält 40 mg Wirkstoff in 2ml.

030031/06A1

Claims (1)

1. DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER ¥eissfrauenstrasse 9 - 6000 Frankfurt/Main

   Neue Ditliienylpiperidine

   PATENTANSPRÜCHE

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   vorin R₁ und R_ Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substituenten A₁ und R tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R₁ außerdem auch, eine Hydroxygruppe sein kann, R- Wasserstoff, eine C^-Co-Cycloalkylgruppe oder eine C₁-C_2Q-Alkylgruppe, die gegebenenfalls auch eine oder zwei

   03003170647

   Hydroxygruppen enthalten kann, darstellt und die Reste Rn, R-, R/ς und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C. -Cg-Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren N-Oxide, deren quartären Salze und deren Säureadditionssalze, wobei mindestens ein Thienyl-(3)-rest vorliegt, falls R^ eine unsubstituierte C-Cg-Alkylgruppe ist.

   2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin R₁ und R„ Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substituenten R₁ und R₉ tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R₁ außerdem auch eine Hydroxygruppe sein kann, R_ Wasserstoff, eine C„-Cg-Cycloalkylgruppe oder eine C₁-C₃₀-Alkylgruppe, die gegebenenfalls auch eine oder zwei

   030031/064?

   BAD ORIGINAL

   Hydroxygruppen enthalten kann, darstellt und die Reste Rji,, R-, R/r und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C.-C^-Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren N-Oxide, deren quaternäre Verbindungen und deren Säureadditionssalze, wobei mindestens ein Thienyl-(3)-rest vorliegt, falls R~ eine unsubstituierte Alkylgruppe

   ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   l/ N-I

   X-f N-R„ II

   die auch drei konjugierte Ringdoppelbindungen enthalten kann, worin R_ die angegebenen Bedeutungen (β« ent fällt, fals ein Pyridinring vorliegt) hat und X

   A) für die Gruppe -COZ steht, wobei Z ein Halogenatom oder eine C₁-Cg-Alkoxygruppe oder ein gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder C.-Cy--Alkylgruppen substituierter Thienylrest ist oder

   B) für Lithium oder die Gruppe -MgHaI, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod ist, steht,

   entweder im Falle A) mit einer Verbindung

   03003170647

   wobei X¹ ein Alkaliatom oder die Gruppe -MgHaI ist und der Thienylrest auch ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder C₁-C/r-Alkylgruppen substituiert sein kann, umsetzt
   oder im Falle B) mit einer Verbindung der Formel

   ^IV

   umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Reduktionsmitteln und/oder dehydratisierenden Mitteln behandelt und/oder durch den Rest R alkyliert und/oder in das N-oxid überführt oder

   b) von einer Verbindung der Formel I ausgeht und falls R₁ die Hydroxygruppe und R₂ Wasserstoff ist, diese entweder mit dehydratisierenden und/oder reduzierenden Mitteln behandelt und/oder den Rest R„ gegen andere Substituenten innerhalb der für R„ angegebenen Bedeutungen austauscht und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in das N-oxid überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze bzw. die quartären Salze überführt.

   k. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.

   030031/0847

   3000815

   5· Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine pharmazeutisch anwendbare Form bringt.

   6. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.