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DE29504589U1 - Agents for treating infectious diseases and extending the viability of transplant tissue - Google Patents

Agents for treating infectious diseases and extending the viability of transplant tissue

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DE29504589U1
DE29504589U1 DE29504589U DE29504589U DE29504589U1 DE 29504589 U1 DE29504589 U1 DE 29504589U1 DE 29504589 U DE29504589 U DE 29504589U DE 29504589 U DE29504589 U DE 29504589U DE 29504589 U1 DE29504589 U1 DE 29504589U1
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Description

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Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten und zur Verlängerung der Lebensfähigkeit von TransplantationsgewebeAgents for treating infectious diseases and prolonging the viability of transplant tissue

BeschreibungDescription

Die Erfindung betrifft Mittel und pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung von Infektionskrankheiten, zur Verminderung des Infektionsrisikos und zur Verlängerung der Lebensfähigkeit von Transplantationsgewebe geeignet sind. Die Mittel werden zur Bekämpfung von parasitären und viralen Erkrankungen, wie Malaria, Hapatitis-Infektionen, systemischen opportunistischen Infektionen, Krebserkrankungen, von Prionen bei der BSE (Bovine Spongiforme Enzephalopathie) und verwandten Erkrankungen eingesetzt.The invention relates to agents and pharmaceutical preparations suitable for treating infectious diseases, reducing the risk of infection and prolonging the viability of transplant tissue. The agents are used to combat parasitic and viral diseases such as malaria, haepatitis infections, systemic opportunistic infections, cancer, prions in BSE (bovine spongiform encephalopathy) and related diseases.

Zur Behandlung von Malaria, an der gegenwärtig jährlich mehr als 100 Millionen Menschen erkranken, wird das in höheren Dosen zu verabreichende Chloroquin, ein Chinolin-Derivat, gegen die Malaria tertiana eingesetzt. Bei resistenter Malaria tropica kommt vor allem eine Kombination von Pyrimethamin und Sulfadoxin zur Anwendung und bei Unwirksamkeit auf das Alkaloid Chinin oder auf Mefioquin ständig neue Substanzen.
Die Bekämpfung der Hepatitis-B-Infektion, deren ursächliche Behandlung nicht möglich ist, erfolgt durch die passive Immunisierung. Für Risikogruppen ist eine vorbeugende Impfung mit antigen-(HBsAg-)haltigem Serum möglich. So werden zum Beispiel von führenden Firmen Impfstoffe hergestellt, die entweder attenuierte Viren oder isolierte gentechnisch hergestellte virale Antigene enthalten (Behring-Werke-Mitteilung: Virus Hepatiden, Hepatitis B, Mai 1988; Mitteilung: Röteln, Juli 1988). Im grundegenommen haben sich die Impfstoffe in den letzten 10 bis 15 Jahren nicht viel verändert. Überwiegend werden Lebendimpfstoffe, Totvakzine oder Toxoide verwendet (Roitt, I.M.: Essential Immunology, Blackwall, Oxfort 1980; Schuster, G.: Virus und Viruskrankheiten, Ziemsen Verlag 1988).To treat malaria, which currently affects more than 100 million people every year, chloroquine, a quinoline derivative, is used in higher doses to treat tertian malaria. In the case of resistant tropical malaria, a combination of pyrimethamine and sulfadoxine is used, and if the alkaloid quinine or mefioquine is ineffective, new substances are constantly being used.
Hepatitis B infection, which cannot be treated at the root of the disease, is combated by passive immunization. For risk groups, preventive vaccination with serum containing antigen (HBsAg) is possible. For example, leading companies produce vaccines that contain either attenuated viruses or isolated genetically engineered viral antigens (Behring-Werke-Mitteilung: Virus Hepatiden, Hepatitis B, May 1988; Mitteilung: Rubella, July 1988). Basically, vaccines have not changed much in the last 10 to 15 years. Live vaccines, inactivated vaccines or toxoids are predominantly used (Roitt, IM: Essential Immunology, Blackwall, Oxfort 1980; Schuster, G.: Virus und Viralkrankheiten, Ziemsen Verlag 1988).

Die chemotherapeutische Behandlung von Tumorerkrankungen erfolgt vor allem mit Hilfe zytostatischer Mittel, die zur Hemmung der Entwicklung und Vermehrung von Tumorzeiien beitragen sollen. Neuere Ergebnisse mit virusmodifizierten, tumorspezifischen Vakzinen bringen neue Hoffnung in die Krebebekämpfung (Schirmacher, V. : DE-PS 3806565 vom 14.09.89). In dieser Patentschrift (PS) wird aufThe chemotherapeutic treatment of tumor diseases is carried out primarily with the help of cytostatic agents, which are intended to inhibit the development and proliferation of tumor cells. Recent results with virus-modified, tumor-specific vaccines bring new hope in the fight against cancer (Schirmacher, V.: DE-PS 3806565 dated 14.09.89). In this patent specification (PS) the focus is on

die Wirkung der BCG als Vakzine hingewiesen (Beispiel 3), wenn man sie mit Newcastle-Diseas-Virus inkubierten, autologen und inaktivierten Tumorzellen mischt.the effect of BCG as a vaccine was pointed out (Example 3) when mixed with Newcastle disease virus-incubated, autologous and inactivated tumor cells.

Unter den Begriff der systemischen opportunistischen Infektionen fallen üblicherweise Infektionen durch die Erreger Mycobacterium tuberculosis (und atypische Mykobakterien), Salmoneüen, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Isosppra belii, Strongyloides, Pneumocystis carinii, Candida, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Cytomegalie-Virus, Herpex-simplex-Virus, Papova-Virus und Varicella-Zoster-Virus.The term systemic opportunistic infections usually includes infections caused by the pathogens Mycobacterium tuberculosis (and atypical mycobacteria), Salmonella, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Isospora belii, Strongyloides, Pneumocystis carinii, Candida, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Cytomegalovirus, Herpex simplex virus, Papova virus and Varicella zoster virus.

Als Erreger der BSE und verwandter Erkrankungen werden vor allem Slow-Viren vermutet und nach der Prion-Hypothese infektiöse Partikel, Prionen, (Prion Proteinaceous Infectous Partikel) angesehen (Brockhaus Enzyklopädie, F.A. Brockhaus Mannheim, 19, Aufl., 1992). Prionen steilen fibrilläre Proteinstrukturen dar, die aus den Gehirnen von an spongiformen Enzephalopathien leidenden Menschen und Tieren isoliert werden konnten - so bei der BSE (Bovine Spongiforme Encephalopathie, "Rinderwahnsinn"), der Scrapie bei Schafen und Ziegen, der CJD (Creutzfeldt-Jacob-Disease) - des CJV (Creutzfeldt-Jacob-Virus) -, der TME bei Nerzen (Transmissible Mink Encephalopathie), der CWD bei hirschartigen Tieren (Chronic Wasting Disease), des GSS ((Gerstmann-Sträußler-Syndrom) oder "Kuru" - einer Erkrankung bei Eingeborenen in Papua-Neuguinea, die aus rituellen Gründen die Hirne ihrer Feinde verzehrten.Slow viruses are suspected to be the main pathogens of BSE and related diseases, and according to the prion hypothesis, infectious particles, prions (Prion Proteinaceous Infectious Particles) are considered to be the main pathogens (Brockhaus Encyclopedia, F.A. Brockhaus Mannheim, 19th edition, 1992). Prions are fibrillar protein structures that have been isolated from the brains of people and animals suffering from spongiform encephalopathies - such as BSE (bovine spongiform encephalopathy, "mad cow disease"), scrapie in sheep and goats, CJD (Creutzfeldt-Jacob disease) - CJV (Creutzfeldt-Jacob virus) -, TME in mink (transmissible mink encephalopathy), CWD in deer (chronic wasting disease), GSS (Gerstmann-Sträussler syndrome) or "Kuru" - a disease among natives in Papua New Guinea who ate the brains of their enemies for ritual reasons.

Es ist ferner beschrieben worden, daß Präparationen, die aus Moorschlamm oder Torf gewonnen werden, Wirksubstanzen zur Behandlung von parasitären oder viraien Erkrankungen enthalten (WO 94/18957; DE 4316 347). Darin wird auch die pharmazeutische Anwendbarkeit von Substanzen genannt, die im Torf enthalten sind, z.B. aus der Reihe der Gerbstoffe, etwa Tannine (Hydroxybenzoesäureester enthaltend) oder von Catechinen (3-Hydroxyflavanolen) zur Behandlung von Leberaffektionen (DE-OS
2206570) oder zum Schutz der Magenschleimhaut (DE-OS 3603576, 3603277). Auch
die aus Moorextrakt gewonnenen Alkalisalze von Huminsäure sind zur Behandlung von viraien Erkrankungen vorgeschlagen worden, z.B. der durch Herpes-Viren verursachten Bläschenkrankheit (DE-OS 3830 333).It has also been described that preparations obtained from moor mud or peat contain active substances for the treatment of parasitic or viral diseases (WO 94/18957; DE 4316 347). This also mentions the pharmaceutical applicability of substances contained in peat, e.g. from the series of tannins, such as tannins (containing hydroxybenzoic acid esters) or catechins (3-hydroxyflavanols) for the treatment of liver disorders (DE-OS
2206570) or to protect the gastric mucosa (DE-OS 3603576, 3603277).
The alkali salts of humic acid obtained from peat extract have been proposed for the treatment of viral diseases, e.g. the blister disease caused by herpes viruses (DE-OS 3830 333).

Mit der DE-OS 3832 799 (vom 29.03.90) ist eine Schrift bekanntgeworden, die Acetylsalicylsäure und verwandte Verbindungen für die direkte Bekämpfung von Viren und damit verbundenen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von viraien Infekten der. Atemwege (Influenzaviren), zum Inhalt hat.DE-OS 3832 799 (dated March 29, 1990) is a document that contains acetylsalicylic acid and related compounds for the direct combating of viruses and associated diseases, in particular for the treatment of viral infections of the respiratory tract (influenza viruses).

Zur Erhöhung der Lebensdauer von Transplantationsgewebe werden vor allem PHB sowie PHB-Folsäureantagonisten-Kombinationen verwendet.To increase the lifespan of transplant tissue, PHB and PHB-folic acid antagonist combinations are mainly used.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Wirkstoffe und pharmazeutische Zubereitungen bereitzustellen, die zur Behandlung von Infektionskrankheiten, zur Verminderung des Infektionsrisikos und zur Verlängerung der Lebensfähigkeit von Transplantationsgewebe geeignet sind.The invention is based on the object of providing active substances and pharmaceutical preparations which are suitable for the treatment of infectious diseases, for reducing the risk of infection and for prolonging the viability of transplant tissue.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Benzoesäuren und ihre Derivate - als chemische Individuen, im Gemisch miteinander oder mit anderen wirksamen Stoffen oder Stoffgemischen - Verwendung finden. Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß die aus den erfindungsgemäßen Mittein hergestellten Produkte und pharmazeutischen Zubereitungen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiparasitäre, antivirale, antiprione und die Lebensfähigkeit von Transpiantationsgeweben erhöhende, aufweisen. Sie eignen sich zur Bekämpfung von Virionen, Viroiden, Retroviren und von Erregern systematischer opportunistischer Infektionen in Vollblutkonserven, in Plasma und in anderen Blutbestandteilen.
Ihre Anwendung führt zu einer Erhöhung des Sicherheitsstandards, der dem Stand der Wissenschaft entspricht.According to the invention, the object is achieved by using benzoic acids and their derivatives - as chemical individuals, in a mixture with one another or with other active substances or mixtures of substances. It has surprisingly been found that the products and pharmaceutical preparations produced from the agents according to the invention have excellent pharmacological properties, in particular antiparasitic, antiviral, antiprionic and properties that increase the viability of transplant tissues. They are suitable for combating virions, viroids, retroviruses and pathogens of systematic opportunistic infections in whole blood preserves, in plasma and in other blood components.
Their application leads to an increase in safety standards that corresponds to the state of science.

Die erfindungsgemäßen Mittel lassen sich zur Bekämpfung von parasitären und viralen Erkrankungen, wie Malaria, Hapatitis-Infektionen (A, B und C), systemischen opportunistischen Infektionen, Krebserkrankungen, von Prionen bei der BSE und verwandten Erkrankungen (Bovine Spongiforme Enzephalopathie, "Rinderwahnsinn"), der Scrapie bei Schafen und Ziegen, der CJD (Creutzfeldt-Jacob-Disease) - des CJV (Creutzfeldt-Jacob-Virus) -, der TME bei Nerzen (Transmissible Mink Encephalopathie), der CWD bei hirschartigen Tieren (Chronic Wasting Disease), des GSS ((Gerstmann-Sträußler-Syndrom) oder "Kuru" - einer Erkrankung bei Eingeborenen in Papua-Neuguinea, die aus rituellen Gründen die Hirne ihrer Feinde verzehrten, einsetzen.The agents according to the invention can be used to combat parasitic and viral diseases such as malaria, haepatitis infections (A, B and C), systemic opportunistic infections, cancer, prions in BSE and related diseases (bovine spongiform encephalopathy, "mad cow disease"), scrapie in sheep and goats, CJD (Creutzfeldt-Jacob disease) - CJV (Creutzfeldt-Jacob virus) -, TME in mink (transmissible mink encephalopathy), CWD in deer (chronic wasting disease), GSS (Gerstmann-Sträussler syndrome) or "Kuru" - a disease among natives in Papua New Guinea who ate the brains of their enemies for ritual reasons.

Unter Benzoesäuren werden neben der Stammverbindung vor aliem die Hydroxybenzoesäuren verstanden, einschließlich der Gallensäuren, die Acylverbindungen, z.B. Acetylsalicylsäure; unter Derivaten der Benzoesäuren vor allem die Ester (Benzoate), insbesondere die Aikyl- (C1 bis C7), vor allem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und die Benzylester, die Aminosalicylsäuren und ihre Derivate, die Alkoxybenzoate, wie ihre Alkylyl- und Benzamidoalkoxybenzoate sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Benzoesäuren und ihrer Derivate.In addition to the parent compound, benzoic acids are understood to mean primarily hydroxybenzoic acids, including bile acids, acyl compounds, e.g. acetylsalicylic acid; benzoic acid derivatives are understood to mean primarily esters (benzoates), in particular alkyl (C1 to C7), especially methyl, ethyl, propyl, butyl and benzyl esters, aminosalicylic acids and their derivatives, alkoxybenzoates, such as their alkylyl and benzamidoalkoxybenzoates, and the physiologically acceptable salts of these benzoic acids and their derivatives.

Unter "andere wirksame Stoffe" fallen bekannte Pharmaka, deren Wirksamkeit durch eine gemeinsame Verwendung mit den erfindungsgemäß bereitgesteilten Stoffen verstärkt wird sowie Torfprodukte gemäß WO 94/18957. Insbesondere führt die gemeinsame Verwendung mit Sulfonamiden zu einem synergistischen Effekt."Other active substances" include known pharmaceuticals whose effectiveness is increased by a joint use with the substances provided according to the invention, as well as peat products according to WO 94/18957. In particular, joint use with sulfonamides leads to a synergistic effect.

,Unter Sulfonamiden, eigentlich den Amidderivaten von Sulfonsäuren, werden im weiteren Sinne die von der Sulfanilsäure abgeleiteten Amidverbindungen verstanden, die als antibakteriell wirksame Chemotherapeutika Verwendung finden. Ihre bakteriostatische Wirkung beruht auf einer Konkurrenzreaktion mit der für Bakterien als Wuchsstoff fungierenden p-Aminobenzoesäure und der Hemmung der bakterieilen FoiSäuresynthese. Sie werden häufig in Kombination mit Antibiotika eingesetzt und auch zusammen mit anderen Folsäureantagonisten, wie Benzylpyrimidinen und als Diamino-benzylpyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen. ,Sulfonamides, actually the amide derivatives of sulfonic acids, are understood in the broader sense to be the amide compounds derived from sulfanilic acid, which are used as antibacterial chemotherapeutic agents. Their bacteriostatic effect is based on a competitive reaction with p-aminobenzoic acid, which acts as a growth factor for bacteria, and the inhibition of bacterial folic acid synthesis. They are often used in combination with antibiotics and also together with other folic acid antagonists, such as benzylpyrimidines and as diamino-benzylpyrimidine-sulfonamide combinations.

Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Stoffgemisch ist dadurch gekennzeichnet, daß es durch Wasserdampfdestillation von Moortorf erhalten wird, wenn der Destillierrückstand mit Natronlauge aufgeschlossen, die Suspension zentrifugiert, der Überstand neutralisiert und das Präzipitat - gewonnen durch erneute Zentrifugation, genannt AAR - mit Benzoesäuren (BS) und ihren Derivaten (BS-D) versetzt wird.A preferred mixture of substances according to the invention is characterized in that it is obtained by steam distillation of peat, when the distillation residue is digested with sodium hydroxide solution, the suspension is centrifuged, the supernatant is neutralized and the precipitate - obtained by renewed centrifugation, called AAR - is mixed with benzoic acids (BS) and their derivatives (BS-D).

Ein bevorzugtes Stoffgemisch - AAR/PHB - besteht aus dem Torfprodukt, das mit p-Hydroxybenzoesäure (PHB) versetzt wird - es besteht ausschließlich aus in der Natur vorkommenden Stoffen.A preferred mixture of substances - AAR/PHB - consists of the peat product mixed with p-hydroxybenzoic acid (PHB) - it consists exclusively of naturally occurring substances.

In Verbindung mit Folsäureantagonisten - Sulfonamiden, Diamino-benzylpyrimidinen, wie Trimethoprim - oder mit Diamino-benzylpyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen werden synergistische Effekte beobachtet.In conjunction with folic acid antagonists - sulfonamides, diaminobenzylpyrimidines, such as trimethoprim - or with diaminobenzylpyrimidine-sulfonamide combinations, synergistic effects are observed.

Die erfindungsgemäßen Mittel und pharmazeutischen Zubereitungen weisen ausgezeichnete Eigenschaften auf. Sie eignen sich als antiparasitäre, antivirale, antiprione, tumorhemmende, systemische opportunistische Infektionen beeinflussende Arzneimittel und als die Lebensdauer von Transplantationsgewebe erhöhende Substanzen. Sie finden als chemische Individuen, im Gemisch miteinander oder mit anderen wirksamen Stoffen oder Stoffgemischen Anwendung.The agents and pharmaceutical preparations according to the invention have excellent properties. They are suitable as antiparasitic, antiviral, antiprione, tumor-inhibiting, systemic opportunistic infection-influencing drugs and as substances that increase the lifespan of transplant tissue. They are used as chemical individuals, in mixtures with one another or with other active substances or mixtures of substances.

Die Erfindung soll nachfolgend näher erläutert werden, ohne auf die - wegen der Vielzahl möglicher Kombinationen - in den Ausführungsbeispielen genannten Verbindungen und Stoffgemischen beschränkt zu sein.The invention will be explained in more detail below, without being limited to the compounds and mixtures of substances mentioned in the exemplary embodiments due to the large number of possible combinations.

AusführungsbeispieleExamples of implementation

Beispiel 1 : AAR Example 1 : AAR

Moortorf wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen und der Rückstand mit Natronlauge aufgeschlossen (gem. WO 94/18957, Beispiel 1 mit 10 - 25 Gew.-% NaOH bezogen auf den Rückstand und 5 bis 100 minütigem Erhitzen bis zum Sieden). Nach der Zehtrifugation wird der Überstand neutralisiert {mit HCO unc· das Präzipitat mit destilliertem Wasser gewaschen und das als AAR bezeichnete Produkt getrocknet.Peat is subjected to steam distillation and the residue is digested with sodium hydroxide solution (according to WO 94/18957, Example 1 with 10 - 25 wt.% NaOH based on the residue and heating to boiling for 5 to 100 minutes). After centrifugation, the supernatant is neutralized (with HCO and the precipitate is washed with distilled water and the product referred to as AAR is dried.

Beispiel 2: Example 2 :

Antiparasitäre WirkungAntiparasitic effect

Das Produkt AAR aus Beispiel 1 wird in einer 1 bis 10%igen, vorzugsweise einer 5%igen p-Hydroxybenzoesäure(PHB)-Lösung gelöst (AAR/PHB-Lösung) und diese Lösung in vitro an erythrozytären Zellkulturen, die mit Plasmidium falciparum infiziert waren, überprüft. AAR/PHB übt eine Hemmung auf die intraerytrozytäre Entwicklung der Malariaparasiten aus. Der Hemmeffekt ist mikroskopisch in allen drei Entwicklungsstadien der Plasmodien nachweisbar. Nach 3 Tagen sind - im Gegensatz zum Kontrollversuch ohne AAR/PHB - keine reifen Parasitenformen mehr zu finden.The product AAR from Example 1 is dissolved in a 1 to 10%, preferably a 5%, p-hydroxybenzoic acid (PHB) solution (AAR/PHB solution) and this solution is tested in vitro on erythrocytic cell cultures that were infected with Plasmidium falciparum. AAR/PHB inhibits the intraerythrocytic development of the malaria parasites. The inhibitory effect can be detected microscopically in all three developmental stages of the plasmodia. After 3 days - in contrast to the control test without AAR/PHB - no mature parasite forms can be found.

Die Kulturen wurden über 8 Tage im Abstand von 24 Stunden analysiert. Alle drei Tage wurde ein Medienwechsel vorgenommen. Das nach den ersten drei Tagen neu hinzugesetzte Medium enthielt keine Wirksubstanz mehr.The cultures were analyzed over 8 days at 24-hour intervals. The media was changed every three days. The new medium added after the first three days no longer contained any active substance.

Ergebnis: Das Produkt AAR/PHB übt eine starke antiparasitäre Wirkung aus.Result: The product AAR/PHB has a strong antiparasitic effect.

Beispiel 2a:Example 2a:

wie Beispiel 2, jedoch unter alleiniger verwendung von PHB.as example 2, but using only PHB.

Ergebnis: PHB übt eine deutlich antiparasitäre Wirkung aus.Result: PHB has a significant antiparasitic effect.

Beispiel 2b:Example 2b:

wie Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von AAR/PHB-ethy!ester.as example 2, but using AAR/PHB ethyl ester.

Ergebnis: AAR/PHB-ethylester übt eine deutlich antiparasitäre Wirkung aus.Result: AAR/PHB ethyl ester has a significant antiparasitic effect.

Beispiel 3:Example 3:

Hemmung der Hepatis B-Virus-(HBV)-Rep!ikation in vitroInhibition of hepatitis B virus (HBV) replication in vitro

Die Untersuchung der antiviralen Wirksamkeit der AAR/PHB-Lösung {gem. Beispiel 2) gegen HBV erfolgte an der humanen mit dem HBV-Genom transfizierten HepatomazellinieThe antiviral efficacy of the AAR/PHB solution (according to Example 2) against HBV was investigated using the human hepatoma cell line transfected with the HBV genome

Hep G 2.2.15, in welcher das HBV-Genom stabil integriert ist. Die Zeilinie produziert komplette HBV-Partikel und die Hepatitis-B-Antigene HBsAg und HBeAg (Seils et al., PMAS 1987, 84: 1005-1009; J. Viral. 1988, 62. 2836-2844).Hep G 2.2.15, in which the HBV genome is stably integrated. The cell line produces complete HBV particles and the hepatitis B antigens HBsAg and HBeAg (Seils et al., PMAS 1987, 84: 1005-1009; J. Viral. 1988, 62. 2836-2844).

Material und Methoden:Material and methods:

Die Hep G 2.2.15 Zeilinie wurde in Mix-Medium unter Zusatz von 300 mg/i Glutamin, 200 &Igr;&Egr;/ml Penicillin, 125 pg/ml Streptomycin, 200 &mgr;g/ml G 418 und 10 % fötales Kälberserum (FKS) gezogen. Für die Hemmstofftestung wurden 24 Lochplatten (Firma Greiner) mit 3 &khgr; 10s Zellen in 1 ml/Loch angelegt. Ca. 24 Stunden nach Einsaat (der Zellrasen war zu 90 % bewachsen) wurde die zu untersuchende Lösung (jeweils 2 ml) in den Verdünnungen 1:1000 und 1:10000 im oben aufgeführten Medium zugegeben. Pro Verdünnungsstufe und Kontrolle wurden Vierfachansätze durchgeführt. Die Extrakte wurden im Mixmedium (ohne FKS) verdünnt. Die Lösungen wurden steril filtriert.The Hep G 2.2.15 cell line was grown in mixed medium with the addition of 300 mg/l glutamine, 200 λ/ml penicillin, 125 pg/ml streptomycin, 200 μg/ml G 418 and 10% fetal calf serum (FCS). For the inhibitor testing, 24 well plates (Greiner) were prepared with 3 x 10 s cells in 1 ml/well. Approximately 24 hours after seeding (the cell layer was 90% covered), the solution to be tested (2 ml each) was added in the dilutions 1:1000 and 1:10000 in the medium listed above. Quadruplicate assays were carried out for each dilution level and control. The extracts were diluted in mixed medium (without FCS). The solutions were sterile filtered.

Die Inkubation mit den Lösungen erfolgte insgesamt über 10 Tage, wobei am 4. Tag das Medium unter erneuter Zugabe der entsprechend verdünnten Lösungen gewechselt wurde. Die Zellen wurden am 10. Tag abtrypisiert, mit PBS gewaschen und bis zur DNA-Isolierung bei -2O0C aufbewahrt.Incubation with the solutions took place over a total of 10 days, with the medium being changed on the 4th day and the appropriately diluted solutions being added again. The cells were trypsinized on the 10th day, washed with PBS and stored at -2O 0 C until DNA isolation.

Die antivirale Wirksamkeit der Lösungen auf die HBV-Replikation wurde durch Bestimmung der Virusantigene HBsAg und HBeAg mittels ELISA und der extrazellulären HBV-DNA in den Zellkulurüberständen sowie durch die Bestimmung der intrazellulären HBV-DNA in behandelten und unbehandelten Hep G 2.2.15-Zellen untersucht.The antiviral efficacy of the solutions on HBV replication was investigated by determining the viral antigens HBsAg and HBeAg by ELISA and the extracellular HBV DNA in the cell culture supernatants as well as by determining the intracellular HBV DNA in treated and untreated Hep G 2.2.15 cells.

Nachweis der HBV-DNA im Zellkulturüberstand:Detection of HBV DNA in cell culture supernatant:

Der Nachweis der HBV-DNA erfolgte durch Slot-Blot-Hybridisierung mit gentechnisch hergestellter HBV-DNA, radioaktiv markiert mit alpha-32p dATP durch random priming (Eur. J. CHn. Microbiol. 5, 330, 1986). 25 &mgr;&Igr; des Zellkulturbestandes wurde mit NaOH/NaCI versetzt und in Doppelbestimmung auf Membranfilter aufgetragen und hybridisiert. Bei jeder Hybridisierung wurden Standartproben von 0,1, 0,3, 1,0, 3,0, 10, 30, 100 und 300 pg/ml HBV-DNA mitgeführt. Zur Autoradiograph ie (ca. 8 h) wurde der Röntgenfilm HS 11 und Verstärkerfolie (extrarapid) benutzt.The HBV DNA was detected by slot blot hybridization with genetically engineered HBV DNA, radioactively labeled with alpha-32p dATP by random priming (Eur. J. CHn. Microbiol. 5, 330, 1986). 25 μl of the cell culture stock was mixed with NaOH/NaCl and applied to membrane filters in duplicate and hybridized. Standard samples of 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10, 30, 100 and 300 pg/ml HBV DNA were included in each hybridization. X-ray film HS 11 and intensifying screen (extra rapid) were used for autoradiography (approx. 8 h).

Die Nachweisgrenze liegt bei Einsatz einer 32p_marj<jerten HBV-DNA mit einer spezifischen Aktivität von ca. 1 &khgr; 109 dpm/yg DNA um 3 &khgr; 105 HBV-Genome/ml (das entspricht ca. 1 pg HBV-DNA).When using a 32p_ mar j < j e rted HBV DNA with a specific activity of approx. 1 × 10 9 dpm/yg DNA, the detection limit is around 3 × 10 5 HBV genomes/ml (which corresponds to approx. 1 pg HBV DNA).

Nachweis der extrachromosomalen HBV-DNA:Detection of extrachromosomal HBV DNA:

t* ltd t* »·&diams; tt* ltd t* »·&diams; t

Zur Isolierung und Analyse der extrachromosomalen HBV-DNA wurde die bei -2O0C aufbewahrte Zellsuspension zentrifugiert. Das Sediment wurde anschließend in Proteinase-K-Lösung {20 mM Tris-DCI, pH 8,0, 20 mM EDTA, 1 % 5 DS und 1 mg/ml Proteinase K) suspendiert. Nach Inkubation (3 h/37°C) wurde die DNA durch Behandlung mit Phenol /CHCI3 und CHCI3/ Ethanol Isoliert. Nach Agarosegelelektrophorese (1 %iges Gel, 1,5 h/60 V) erfolgte der Southem-Blot (Nylonfilter, PallBiodyne) und anschließend die Slot-Blot-Hybridisierung - wie zuvor beschrieben.To isolate and analyze the extrachromosomal HBV DNA, the cell suspension stored at -20 0 C was centrifuged. The sediment was then suspended in proteinase K solution (20 mM Tris-DCI, pH 8.0, 20 mM EDTA, 1% 5DS and 1 mg/ml proteinase K). After incubation (3 h/37°C), the DNA was isolated by treatment with phenol/CHCl3 and CHCl3/ethanol. After agarose gel electrophoresis (1% gel, 1.5 h/60 V), the Southern blot (nylon filter, PallBiodyne) was performed, followed by slot blot hybridization - as previously described.

HBsAG- und HBeAg-Expression:HBsAG and HBeAg expression:

Die Zellkulturüberstände wurden in den Verdünnungen 1:50 in den ELISA-Kits der Firma Sorin Biomedika auf HBsAg und HBeAg untersucht.The cell culture supernatants were tested for HBsAg and HBeAg in 1:50 dilutions using the ELISA kits from Sorin Biomedika.

In drei parallel verlaufenden Versuchen wurde bei keiner der eingesetzten Verdünnungen von Extrakt-AAR/PHB ein signifikanter Einfluß auf die HBsAg-Expression beobachtet. Im Gegensatz dazu führten die Verdünnungen 1:100 und 1:1000 zu einer deutlich verminderten HBsAg-Expression. Der schwache Effekt vom Extrakt-AAR/PHB auf die freie virale DNA und der deutliche Effekt auf die HBeAg-Expression deutet darauf hin, daß AAR/PHB die Transkription bzw. Translation des HBV-Prägenoms hemmt. Die Lösung führt nur in der Verdünnung 1:100 zu einer verminderten HBsAg-Expression. Bei dieser Verdünnung wurde auch ein Einfluß auf die HBsAg-Expression beobachtet.In three parallel experiments, no significant influence on HBsAg expression was observed at any of the dilutions of extract AAR/PHB used. In contrast, the dilutions 1:100 and 1:1000 led to a significantly reduced HBsAg expression. The weak effect of extract AAR/PHB on the free viral DNA and the significant effect on HBeAg expression indicate that AAR/PHB inhibits the transcription or translation of the HBV pregenome. The solution only leads to a reduced HBsAg expression at the dilution 1:100. An influence on HBsAg expression was also observed at this dilution.

Bestimmung der zytotoxischen Eigenschaften der Lösung AAR/PHB und 20 auf die Hep.Determination of the cytotoxic properties of the solution AAR/PHB and 20 on the Hep.

G2.2.15-Zellen:G2.2.15 cells:

Zur Beurteilung der Zytotoxität wurde die mikroskopische Betrachtung der Zellmorphologie und die Zählung der lebenden Zeil in behandelten und unbehandelten Hep G 2.2.15-Zellen mit der Trypanaufschlußmethode herangezogen, in den eingesetzten Verdünnungen zeigten die beiden Extrakte keine toxische Wirkung auf die HepG2.2.15-Zelle.To assess cytotoxicity, microscopic observation of cell morphology and counting of living cells in treated and untreated Hep G 2.2.15 cells using the trypan digestion method were used; in the dilutions used, the two extracts showed no toxic effect on the HepG2.2.15 cells.

Beispiel 3a:Example 3a:

wie Beispiel 3, nur unter alleiniger Verwendung von PHB.as example 3, only using PHB alone.

Ergebnis: Es wurden ähnliche Resultate wie im Beispiel 3 festgestellt.Result: Similar results were found as in Example 3.

Beispiel 4: Wirksamkeitsprüfuna Krebs Example 4: Efficacy test for cancer

4a: AAR/PHB4a: AAR/PHB

4b: PHB4b: PHB

4c: Benzyl benzoat4c: Benzyl benzoate

I ··

Die Stoffgemische / Substanzen 4a, 4b und 4c wurden hinsichtlich ihrer zytotoxischen Wirkung auf zwei permanente Zellinien untersucht. Sie zeigten eine - in der angegebenen Reihenfolge - deutliche inhibierende Wirkung in den Testsystemen.The mixtures/substances 4a, 4b and 4c were investigated for their cytotoxic effect on two permanent cell lines. They showed a clear inhibitory effect in the test systems - in the order given.

Beispie!Example!

5: Sysytemische opportunistische Infektionen
6: Hepatitis-Infektionen -(A), -(B), -(C)
7: Retro viren5: Systemic opportunistic infections
6: Hepatitis infections -(A), -(B), -(C)
7: Retro viruses

a: Raus-Sarkom-Virus
b: Maedi-Visna-Virus
8: PHB und Foisäureantagonisten
a: PHB und Sulfonamide
b: PHB und Benzylpyrimidinea: Raus sarcoma virus
b: Maedi-Visna virus
8: PHB and folic acid antagonists
a: PHB and sulfonamides
b: PHB and benzylpyrimidines

c: PHB und Diamino-benzylpyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen
9: Erhöhung der Lebensdauer von Transplantationsgewebe /
Organkonservierung
a: Benzoesäure
b:PHB
10: Prionenc: PHB and diamino-benzylpyrimidine-sulfonamide combinations
9: Increasing the lifespan of transplant tissue /
Organ preservation
a: Benzoic acid
b:PHB
10: Prions

bei der BSE und verwandten Erkrankungen (Bovine Spongiforme Enzephalopathie, "Rinderwahnsinn"), der Scrapie bei Schafen und Ziegen, der CJD (Creutzfeldt-Jacob-Disease) - des CJV (Creutzfeldt-Jacob-Virus) -, der TME bei Nerzen (Transmissible Mink Encephalopathie), der CWD bei hirschartigen Tieren (Chronic Wasting Disease), des GSS ((Gerstmann-Sträußler-Syndrom) oder "Kuru" - einer Erkrankung bei Eingeborenen in Papua-Neuguinea.in BSE and related diseases (bovine spongiform encephalopathy, "mad cow disease"), scrapie in sheep and goats, CJD (Creutzfeldt-Jacob disease) - CJV (Creutzfeldt-Jacob virus) -, TME in mink (transmissible mink encephalopathy), CWD in deer (chronic wasting disease), GSS (Gerstmann-Sträussler syndrome) or "Kuru" - a disease in natives in Papua New Guinea.

11: Blutkonserven11: Blood supplies

Vollblut, Blutserum, Blutplasma, Blutderivate
12: VirionenWhole blood, blood serum, blood plasma, blood derivatives
12: Virions

13: Viroide bei Pflanzen
14: Allgemeine pharmazeutische Zubereitung
a: Allgemeine Zusammensetzung
b:, c: Spezielle Zusammensetzungen13: Viroids in plants
14: General pharmaceutical preparation
a: General composition
b:, c: Special compositions

Claims (12)

&bull; · Patentansprüche&bull; · Patent claims 1. Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten, zur Verminderung des Infektionsrisikos und zur Verlängerung der Lebensfähigkeit von Transpiantationsgewebe, zur Bekämpfung von parasitären und viralen Erkrankungen, wie Malaria, Hapatitis-Infektionen, systemischen opportunistischen Infektionen, Krebserkrankungen, von Vrionen, Viroiden, Prionen bei der BSE (Bovine Spongiforme Enzephalopathie) und verwandten Erkrankungen, enthaltend Benzoesäuren und ihre Derivate.1. Agents for the treatment of infectious diseases, for reducing the risk of infection and for prolonging the viability of transplant tissue, for combating parasitic and viral diseases such as malaria, haepatitis infections, systemic opportunistic infections, cancer, viruses, viroids, prions in BSE (bovine spongiform encephalopathy) and related diseases, containing benzoic acids and their derivatives. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Hydroxybenzoesäuren insbesondere p-Hydroxybenzoesäure (PHB) - und ihre Derivate enthalten.2. Agents according to claim 1, characterized in that they contain hydroxybenzoic acids, in particular p-hydroxybenzoic acid (PHB) - and their derivatives. 3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Benzoesäuren und ihre Derivate als chemische Individuen, im Gemisch miteinander und/oder mit anderen wirksamen Stoffen oder Stoffgemischen verwendet werden.3. Agent according to claim 1 and 2, characterized in that benzoic acids and their derivatives are used as chemical individuals, in a mixture with one another and/or with other active substances or mixtures of substances. 4. Mitte! nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als andere wirksame Stoffe bekannte Pharmaka, wie Folsäureantagonisten, und als Stoffgemische Torfmaterialien enthalten.4. Means according to claims 1 to 3, characterized in that they contain known pharmaceuticals, such as folic acid antagonists, as other active substances and peat materials as mixtures of substances. 5. Mittel nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß ais Folsäureantagonisten die als Sulfonamide bezeichneten Sulfanilamide, Diamino-benzylpyrimidine oder Diaminobenzylpyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen Verwendung finden.5. Agent according to claim 3 and 4, characterized in that the folic acid antagonists used are the sulfanilamides, diaminobenzylpyrimidines or diaminobenzylpyrimidine-sulfonamide combinations known as sulfonamides. 6. Torfprodukt nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es durch Wasserdampfdestillation von Moortorf erhalten wird, wenn der Destillationsrückstand mit Natronlauge aufgeschlossen, die Suspension zentrifugiert, der Überstand neutralisiert und das als AAR bezeichnete Sediment nach erneuter Zentrifugation gewonnen wird.6. Peat product according to claim 4, characterized in that it is obtained by steam distillation of peatland when the distillation residue is digested with caustic soda, the suspension is centrifuged, the supernatant is neutralized and the sediment referred to as AAR is recovered after renewed centrifugation. 7. Torfprodukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das AAR zusätzlich Benzoesäuren (BS) und ihre Derivate (BS-D) enthält und Stoffgemische AAR/BS/BS-D vorliegen.7. Peat product according to claim 6, characterized in that the AAR additionally contains benzoic acids (BS) and their derivatives (BS-D) and mixtures of substances AAR/BS/BS-D are present. 8. Stoffgemische nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß AAR zusätzlich p-Hydroxybenzoesäure (PHB) enthält und das Stoffgemisch AAR/PHB vorliegt.8. Mixtures of substances according to claim 7, characterized in that AAR additionally contains p-hydroxybenzoic acid (PHB) and the mixture of substances AAR/PHB is present. ■ ·■ · &bull; t ·»·&bull; t ·»· 9. Stoffgemische nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Folsäureantagonisten gemäß Anspruch 5 enthalten.9. Mixtures of substances according to claims 7 and 8, characterized in that they additionally contain folic acid antagonists according to claim 5. 10. Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es Stoffgemische nach Anspruch 6 bis 9 enthält.10. Agent according to claims 1 to 5, characterized in that it contains mixtures of substances according to claims 6 to 9. 11. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionskrankheiten, zur Verminderung des Infektionsrisikos und zur Verlängerung der Lebensfähigkeit von Transplantationsgewebe, zur Bekämpfung von parasitären und viraien Erkrankungen, wie Malaria, Hapatitis-Infektionen, systemischen opportunistischen Infektionen, Krebserkrankungen, von Prionen bei der BSE (Bovine Spongiforme Enzephalopathie) und verwandten Erkrankungen, enthaltend Mittel nach Anspruch 1 bis 5 und 10.11. Pharmaceutical preparation for the treatment of infectious diseases, for reducing the risk of infection and prolonging the viability of transplant tissue, for combating parasitic and viral diseases such as malaria, haepatitis infections, systemic opportunistic infections, cancer, prions in BSE (bovine spongiform encephalopathy) and related diseases, containing agents according to claims 1 to 5 and 10. 12. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12, enthaltend Stoffgemische nach Anspruch 7 bis 9.12. Pharmaceutical preparations according to claim 12, containing mixtures of substances according to claims 7 to 9.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007035642A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-12 Grietje Beck Substances for protecting cells and tissues against damage due to unfavorable conditions

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