DE2946613C2

DE2946613C2 - trans-2-Amido-hexahydrobenzo[a]chinolizine und Arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number: DE2946613C2
Application number: DE2946613A
Authority: DE
Inventors: Herbert John Edwardsburg Mich. Havera; Wallace Glenn Goshen Ind. Strycker
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1978-11-20
Filing date: 1979-11-19
Publication date: 1983-08-11
Also published as: IL58680A0; JPS5716112B2; CA1118422A; IL58680A; GB2039276B; FR2441614B1; FR2441614A1; GB2039276A; DE2946613A1; JPS5572189A

Description

HN- C — R¹

worin R¹

-OCH₃

bedeutet.
2. Mittel zur Bekämpfung von Hypertonie enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 35 bekannt, die diese Eigenschaften in chronischen Tests

gekennzeichneten Gegenstand. zeigen, jedoch im Test für akute Erniedrigungen des

Aus US 36 35 986, US 39 95 041, US 36 34 431, DE-OS Blutdrucks nicht gut wirken.

20 37 661 und DE-OS 17 70 762 sind 2-substituierte Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind trans-2-

Amino-hexahydrobenzo[a]chinolizine mit blutdrucksen- Amidohexahydrobenzo[a]chinolizine der allgemeinen

kender Aktivität ohne Erhöhung der Herzschlagrate jo Formel

CH₃O

HN-C —R'

sowie deren nicht toxische Säureadditionssalze, worin
R¹

OCHj

V-ci

Cl

bedeutet. ni die auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie

antihypertonische Mittel. Sie weisen insbesondere eine folgt hergestellt werden, sofortige blutdrucksenkende Wirkung ohne Tachykar-

CH₃O

R¹ —COX oder

R¹ — CO — O — CO — R' CH₃O

CH₃O

NH,

HN-C —R¹

(D

(Π)

Der Aminreaktant (I) wird mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid mit dem gewünschten R'-Rest unter Bildung des erfindungsgemäßen Produktes (II) acyliert Obwohl die Verfahrensbedingungen bei dieser Stufe i"> nicht kritisch sind, werden sie normalerweise durch Rühren in der Kälte während etwa 1 Stunde durchgeführt. Es kann auch ein Erwärmen auf einem Dampfbad oder unter Rückflußbedingungen wünschenswert sein. Im allgemeinen verwendet man eine Base, um die gebildete Säure aufzunehmen, so daß die freie Base von (II) gebildet wird.

Da-j Amin (I) kann durch folgende übliche Reaktionsfolge hergestellt werden:

CH₃O

+ CH₃-C-CH = CH₃O

CH₃O

(III)

NH₃

NaBH₄

CH₃O

(D

NH₂

Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten, können durch Vermischen der Verbindungen in Einheitsdosierungen zusammen mit Füllstoffen,Trägern, Extendern und/oder -n Exzipienten, wie sie allgemein bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen Verwendung finden, hergestellt werden. In Abmischung können die Verbindungen in Form der freien Base vorliegen, aber sie liegen vorzugsweise als pharmakologisch annehmbares, ■" nichttoxisches Säureadditionssalz vor. Die Verabreichung kann in fester oder flüssiger Form und in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen oder ähnlichen Dosierungsformen erfolgen. Die Arzneimittel können z. B. oral oder subkutan in Übereinstimmung mit r, anerkannten pharmakologischen Verfahren verabreicht werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, in denen alle Temperaturangaben in ⁰C erfolgen. _hn

Beispiel 1

1.3.4.6,7.11 b- Hexahydro-9,1O-dimethoxy-

2-(4-methoxybenzoylamino)-2H-benzo[a]chinolizin-

hydrochlorid(TR-3819)

Eine Mischung aus 2-Amino-l,3.4,6,7,l lb-hexahydro-9.10-dimethoxy-2H-bcnzo[a]chinolizin (5 g. 0.019MoI).

200 ml Benzol und 25 ml 20%iger NaOH wurde auf 10° C gekühlt und dazu wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung aus 4-Methoxybenzoylchlorid (33 g, 0,019MoI) in Benzol gegeben. Die Mischung wurde in der Kälte 30 Minuten und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde nach Entfernung des Lösungsmittels gesammelt und über Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Methanol (6:1) als Eluiermittel chromatografiert. Die Hauptfraktion (3,8 g) wurde in das HCl-SaIz mit Chlorwasserstoff in 2-Propanol überführt. Das Lösungsmittel wurde vom Salz im Vakuum entfernt und das Salz wurde zweimal aus Methanol/Ether und einmal aus 2-Propanol und dann wieder aus absolutem Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 0,8 g des gewünschten Produktes erhielt. F.: Zersetzung bei 244 bis 246"C.

Analyse für C₂₃H₂₈N₂O₄ ■ HCi:

Berechnet:
Gefunden;

C 63,80 H 6,75
C 63,19 H 5,56

Beispiel 2

N 6,47
N 6,40

2-(3.4-Dichlorobenzoylamino)-1.3,4,6,7.1 Ib-

hexyhydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]chinolizin-

hydrochlorid(TR-3898)

Eine Mischung aus 3.4-Dichlorobenzoesäure (5g) und

25 ml SOCl₂ wurde 3 Bünden unter Rückfluß behandelt und im Vakuum konzentriert Das Konzentrat wurde in 10 ml Toluol gelöst und tropfenweise zu einer kalten Mischung aus 2-Amino-13,4,6,7,llb-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]chinolizin (8 g, 0,03 Mol) in 200 ml 5 Toluol und 75 ml 20%iger NaOH gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde in der Kälte gerührt, und dann wurde das feste Material durch Filtration gesammelt und über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol/Chloroform (7:2:1) als Eluiermittel chromatografie«. Die Hauptfraktion (6,2 g) wurde in das HCl-SaIz mit Chlorwasserstoff in 2-Propanol und Methanol überführt, durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert und umkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat, wobei man 3,8 g des gewünschten Produktes erhielt F.: Zersetzung bei 271 bis 273° C.

Analyse für C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₃ · HCL:

Berechnet: C 56,01 H 634 N 534 Gefunden: C 56,27 H 537 N 5,90 Analyse FUrC₂₂H₂₅CIN₂Oj · HCl:

Beispiel 3

2-(4-ChIorobenzoylamino)-13,4,6,7,11 b-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]chinolizin-

hydrochlorid (TR-3902)

25

30

Eine Mischung aus 2-Amino-13,4,6,7,llb-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]chinolizin (8 g, 0,03 Mol), 200 ml Toluol und 80 ml 20%iger NaOH wurde auf einem Eisbaci auf 10⁰C gekühlt und dann wurde 4-ChiorobenzoyIchlorid (5,5 g, 0,03 Mol) unter Rühren tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde in der Kälte 1 Stunde gerührt, und dann wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol/Chloroform (3:1 :1) als Eluiermittel chromatografiert. Die Hauptfraktion (6,2 g) wurde mit Chlorwasserstoff in 2-PropanoI/Ethylacetat in das HCl-SaIz überführt und aus Methanol/Ethylacetat zweimal umkristallisiert, wobei man 4,2 g des gewünschten Produktes erhielt. F.; Zersetzung bei 243 bis 244° C.

35

40 Berechnet:
Gefunden:

C 60,41
C 59,83

H 5,99
H 5,85

N 6.40
N 635

Bestimmung der antihypertonischen Wirkung
der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die antihypertonische Wirkung wurde an Ratten jnd Hunden untersucht. Ratten wurden hypertonisch gemacht, indem man an eine Niere eine Ligatur anbrachte und die kontralaterale Niere 2 Wochen später entfernte. Wenigstens 4 Wochen nach der zweiten Operation wurden die Tiere einer indirekten Messung des systolischen Blutdrucks durch Anlegen von Preßmanschetten und Pulsabfühlern an dem Schwanz unterworfen. Die Druckmessungen wurden vor und 1,2, 4, 6 und 8 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung in einer Dosis von 31 mg/kg durchgeführt. Jede Verbindung wurde an fünf oder zehn Ratten getestet. Die statistische Bedeutung der Unterschiede zwischen der Kontrolle und den Nachbehandlungswerten wurde nach dem Test vo« Wilcoxon (F. Wilcoxon und R. A. Wilcoxon, Some Uapid Approximate Statistical Procedures, Lederle Laboratories, Pearl River, 1964) durchgeführt. Das Ergebnis diesrr Untersuchungen wird in Tabelle I gezeigt Hunde wurden durch unilaterale Konstriktion der renalen Arterie und kontralaterale Nephrektomie hypertonisch gemacht. Der systolische und diastolische Blutdruck wurde indirekt durch Preßmanschetten und Pulssensoren, die am Schwanz der Tiere angebracht wurden, gemessen. Der sich ergebende arterielle Pulsschlag wurde mit einem Schreiber aufgezeichnet und der Herzschlag wurde berechnet. Der mittlere Blutdruck wurde berechnet indem man ein Drittel des Unterschiedsdrucks (systolischer weniger diastolischer) zum diastolischen Druck addierte. Druck- und Herzschlagmessungen wurden vor und 1, 2,4, 6 und 8 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindungen in einer Dosis von 10 mg/kg durchgeführt. Alle Versuche wurden an einem Hund durchgeführt; solche, bei denen sich eine Erniedrigung des Blutdruckes ergab, ohne daß sich die Herzschlagrate erhöhte, wurden an weiteren Tieren erprobt. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle II enthalten.

Tabelle I

Antihypertonische Aktivität von erfindungsgemäßen Stoffen bei Untersuchungen an Ratten. Dosis: 31 mg/kg p. o.

Beispiel	Anzahl der Ratten	Anfangsblutdruck mm Hg	Änderung 1 Std.	des systolischen Blutdrucks 2 Std. 4 Std.	—I OO O	, mmHg, 6 Std.	nach 8 Std.
1 2 3	10 10 10	189 189 198	-25) -19) -32*)	- 74) -22) -31*)	-10 -15*) - 7	-13) - 4) - 7

*) Statisch signifikante Veränderung gegenüber der Kontrolle.

Beim Hundetest wurde sowohl der Blutdruck als auch der Herzschlag nach Verabreichung der Verbindung geprüft. Das Kriterium für eine brauchbare Aktivität bei diesem Versuch b steht in der Verminderung des Blutdrucks um mindestens 20 mm Hg und in einer Erhöhung des P^lsschlags von weniger als 20 Schlagen/ Minute.

Tabelle II

Antihypertonische und Iler/sehlagwirkung von erfindunfjsgemäßen Stollen bei Hunden. Testdosis: IO mg/kg p. o.

Beispiel Anzahl der

Rallen

Parameter

Anfangswert Änderung des Parameters nach

I h 2h -lh Mi

2
3
3·)

MBP	138	- 13	- 14	-22	- 3	- 10
HR	83	+ 1	+ 4	+ 4	+ 4	+ 2
MBP	140	-23	-31	-28	-30	- 16
UK	104	- 5	- 8	— ^	- 2	- 5
MBP	134	- 19	-33	-39	-25	- 8
HR	92	+ 4	+ 7	+ 13	+ 11	+ 5
MBP	143	-24	- 11	-20	- 16	_ Q
HR	92	+ 5	+ 7	+ 20	+ 20	+ 23

"ι Km /weiter An>at/ dieie- Verbindung wurde hergeMellt und am Hund /ur Bestattung geprüft. Von bekannten 2-Amino-he.\ahydrobenzo[ajchinolizinen der allgemeinen Formel

RNX

wurde im Hundetest sowohl der Blutdruck als :iueh der Herzschlag nach Verabreichung geprüft. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle drei gezeigt.

Tabelle

A.niih.ypertonische Wirkung vors Vergleichsvsrbindursgen bei Hunden. Tc5;dosis: !0 rng/kg ρ.ο.

TR

Parameter An- Änderung des Parameters nach

fangswert lh 2h 4h 6h 8h

2354

MBP. mrnHg	159	+ 6	0	-4	-1	0
HR, b/mim	!12	-8	-4	+ 12	+ 12

Cl Cl

2420

MBP	132	-37	-17	+ 11	+ 1	-6
HR	92	-8	+ 20	+ 48	+ 56	+ 24

2425

MBP	150	-8	+ 1	-1	+ 4	0
HR	112	-8	+ 12	+ 44	+ 48	+ 40

H₃C

2577

H₁CO

MBP	113	+ 4	-9	+ 5	+ 39	+ 36
HR	124	+ 36	+ 44	+ 48	+ 44	+ 36

!■'ortsiM/uni:

K)

TK X

Parameter Λη- Änderung des Parameters nach

fangswcrl lh 2 h 'lh 6 h 8 h

Il	MBP	143	-6	-2	-6	- 13	-3
	HR	120	-4	+ 36	0	- 16	+ 4
Il	MHP	119	- 19	-8	+ 9	+ 15	+ 5
	HR	99	+ 41	+ 44	+ 29	+ K)	+ 4
(ML	MBP	118	- 1	+ 12	+ 14	+ 4	+ 9

Beispiel 1
I)E-AS 17 70 762

101

+ 3

-6

-8

Aus den Tabelle I bis III ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu denen des Standes der Technik eine sofortige blutdrucksenkende Wirkung ohne Tachykardie aufweisen.

So muß beispielsweise in Notfällen der zu hohe Blutdruck in kurzer Zeit, möglichst Minuten bis zu wenigen Stunden, abgesenkt werden. In solchen Fällen von akutem zu hohen Blutdruck zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen gute Wirkungen und hier liegt ihr besonderer überraschender Vorteil gegenüber den bereits bekannten Wirkstoffen.

Claims

- 2 f: Patentansprüche: νί:

1. trans-2-Amido-hexahydrobenzo[a]chinoIizine und deren nicht-toxische Säureadditionssalze der gs, allgemeinen Formel Jf

CH₃O