DE2914935A1

DE2914935A1 - Antidiabetische verwendung von anthranilsaeurederivaten

Info

Publication number: DE2914935A1
Application number: DE19792914935
Authority: DE
Inventors: Paul Leroy Anderson
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-04-20
Filing date: 1979-04-12
Publication date: 1979-10-31
Also published as: NZ190206A; NL7902908A; SE7903231L; FR2430230A1; ZA791894B; IL57090A0; GB2019214A; IT7948749A0; BE875669A; AU4610479A; JPS54141747A

Description

.: ::-y- _:'"^:- ; 29H935

- 4 - 600-6814

Antidiabetische Verwendung von Anthranilsäurederivaten

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,

N-R

-OR₁

Il J

in der R Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl,

R Wasserstoff, (C -C,,)Alkyl, (C-C .) Alkanoyl und

Xo 2 4

R Wasserstoff oder (C -C.)Alkyl bedeuten, J. Ib

und worin a) wenn R und R. beide Wasserstoff bedeuten,

R kein 5-Chlor
ο

und b) wenn R Acetyl und R Wasserstoff bedeuten,

R kein 5- oder 6-Chlor, 5-Brom oder 5-Trio

fluormethyl ist.

Viele Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die Erfindung basiert auf der Entdeckung ihrer pharmazeutischen Aktivität. Sie besitzen besonders eine antidiabetische Aktivität, was an Mäusen nachgewiesen werden kann, die über Nacht gefastet haben und denen 25 - 200 mg pro kg Körpergewicht der Testverbindung oral verabreicht werden.

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Die antidiabetische Aktivität kann ebenfalls in männlichen 8-10 Wochen alten Mäusen mit sehr hohem Insulinspiegel und sehr niedriger Insulin-Empfindlichkeit nachgewiesen werden, die fettsüchtig und diabetisch veranlagt sind (C,-₇ BL/KS-db/db). ·

Die Verbindungen sind daher zur Behandlung von Diabetes geeignet, besonders von Altersdiabetes. Die geeignete tägliche Dosis liegt zwischen 200 und 3.000 mg und wird zweckmässig in Teilmengen von 50 - 1.500 mg, zwei- bis viermal täglich oder in verzögerter Abgabeform verabreicht.

Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder (C -C,.) Alkyl bedeutet, können als freie Base oder als

Xo
pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz verwendet werden, das grossenordnungsmassig die gleiche Aktivität wie die freie Base aufweist. Geeignete Säureadditionssalze sind anorganische Salze, wie solche aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure.

Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, können als freie Säure oder als pharmazeutisch verträgliche Additionssalze verwendet werden. Diese Salze besitzen grossenordnungsmässig die gleiche Aktivität wie die freie Säure. Geeignete Salze sind solche, worin das Kation aus einem Alkali- oder Erdalkalimetall ist oder Ammonium, Mono-, Di- und Tri(C₂-C.)alkanolammonium oder Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-(C -C,)alkylammonium ist. Bevorzugte Kationen sind solche aus Alkali- und Erdalkalimetallen, besonders aus Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium.

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" ⁶ ~ 600-6814

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.

Die Verbindungen können mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral als Tabletten, dispergierbare Puder, Granulate, Kapseln, Sirupe, Suspensionen, Lösungen und Elixiere und parenteral als Lösungen oder Suspensionen, z.B. als sterile, injizierbare wässrige Lösung_iverabreicht werden. Orale Zusammensetzungen können ein oder mehrere Zusätze, wie Sussmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein gutaussehendes und schmackhaftes Präparat erhalten wird. Tabletten können den Wirkstoff mit konventionellen, pharmazeutische verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Kalziumkarbonat, Natriumkarbonat, Laktose und Talk, Granuliermittel und Mittel -für den Zerfall der Tabletten, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden, damit der Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird und die Aktivität sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen, Sirupen und Elixieren der Aktivstoff vermischt sein mit Hilfsmitteln, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suspendiermittel, wie Methy!cellulose, Tragacanth und Natriumalginat; Benetzer, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxy-

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äthylensorbitanmonooleat und Konserviermittel wie Aethylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Aktivstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel, wie Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden ebenfalls in konventioneller Weise formuliert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten bis etwa 90% des Aktivstoffes, ergänzt durch einen Träger oder Zusatz. Im Hinblick auf Herstellung und Verabreichung sind feste Dosierungsformen bevorzugt, wie Tabletten oder Kapseln, besonders Kapseln mit flüssigem oder festem Inhalt, 50 bis 1.500 mg. besonders 100 bis 200 mg des Aktivstoffes enthaltend.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R die 3- oder· vorzugsweise die 4-Stellung am Benzolring einnimmt (wobei der Rest -NHR sich in Stellung 2 befindet). R ist vorzugsweise Chlor, Nitro oder Trifluormethyl, besonders Trifluormethyl. R kann Wasserstoff sein, jedoch

ebenfalls C -C.-Alkyl, vorzugsweise C₁ -C.Alkyl, besonders Ib J. 4

Methyl oder Aethyl. R kann jedoch auch C -C Alkanoyl bedeuten, wie Acetyl. R, kann Wasserstoff sein oder C-.-C_ß-Alkyl, vorzugsweise C.-C.Alkyl, besonders Methyl oder Aethyl. "

Die bevorzugtesten Verbindungen sind: 4-Trifluormethy!anthranilsäure,

4-Trifluormethylanthranilsaurer Aethylester, N-Acetyl-4-trifluormethy!anthranilsäure und N-Aethyl-4-trifluormethylanthranilsaurer Aethylester.

Die Verbindungen der Formel I können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

90 98 4U/07 37

600-6814

lea

Verfahren c)

Verfahren
a)

II

Verfahrend)

KHCOR₂ Verfahren^ R -OH ^b)

Ida

Verfahren

HCOR,

-OR¹

ti J-

O

Verfahre

b)

r _R Γ .Τ

^Ib

Verfahren

H-R¹ ·

Verfahren

H-R^f

-0H

^b)

idb

[R¹ =

Alkyl;

;:;- 29U935

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Verfahren a) ist eine konventionelle Hydrolyse, z.B. mit einer Säure oder Base. Geeignet sind wässrige anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder Basen, wie Alkali- odor Erdnlkalimct"allbascn oder Karbonate, Ammoniumhydroxyd oder eine Mono-, Di- oder Tri-(C. ~C.)alkanolammoniumverbindung oder eine Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-(C^-C .) alkylamitioniumverbindung, vorzugsweise ein Alkalimet al Ik arbonat oder besonders ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd.

Verfahren b) ist eine konventionelle Veresterung mit z.B. einem Alkanol der Formel R¹OH(III), die zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel und mit einem sauren Katalysator, z.B. einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, ausgeführt wird.

Verfahren c) ist eine konventionelle Alkanoylierung mit z.B. einer Verbindung der Formel R-CD-X (IV? X= Cl, Br oder -OCOR ), die zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einem Ueberschuss des Alkanoylierungsmittels und in Anwesenheit eines Säurebinders, z.B. Pyridin, ausgeführt wird. Ein stark saurer Katalysator, z.B. p_-Toluolsulfonsäure, kann - wenn erwünscht - ebenfalls verwendet werden.

Verfahren d) stellt eine konventionelle reduktive Alkylierung dar, bestehend aus einer Umsetzung mit z.B. einer Verbindung der Formel R"-CHO (V; R" = H oder C -C Alkyl) und einer Hydrogenierung in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platinoxid, zweckmässig auf Aktivkohle adsorbiert und ausgeführt in einem inerten organischen Lösungsmittel.

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Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt v/erden. Wo verlangt, können freie Formen nach bekannten Methoden in Salze übergeführt oder die umgekehrte Umsetzung ausgeführt
werden.

Die Verbindungen der Formeln II, III, IV und V sind entweder bekannt oder sind in bekannter Weise aus verfügbaren Ausgangsstoffen herstellbar.

Bestimmte Verbindungen der Formel I, besonders solche der Formel In,

In

in der R und R' die oben erwähnten Bedeutungen haben,
sind neu und gehören zur Erfindung.

Bevorzugte Verbindungen der Formel In sind solche, worin der -CF -Substituent sich in 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung befindet, R Wasserstoff oder (C -C.)Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Aethyl ist und R*
(C₁-C.)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Aethyl bedeuten.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

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29H935

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Beispiel

Tabletten und Kapseln, welche die nachfolgenden Bestandteile enthalten, werden nach bekannten Methoden hergestellt und sind für die Behandlung von Diabetes, besonders Altersdiabetes in Dosen von einer Tablette oder Kapsel, 2- bis 4mal pro Tag. geeignet.

15

Bestandteile	Gewicht	(mg)
	Tablette	Kapsel
4-Trif luorrae thy !anthranilsäure	100	100
Tragacanth	10	-
Laktose	247,5	300
Maisstärke	25	-
Talk	15	-
Magnesium	2,5	-

400,0

400

Beispiel'2; Sterile injizierbare und orale

Susgensionen

Die nachfolgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Die injizierbare und die orale Suspension stellen Formulierungen dar, die als einheitliche Dosierungen für die Behandlung von Diabetes, besonders Altersdiabetes, geeignet sind. Die injizierbare Suspension wird ein- oder zweimal, die orale Suspension zwei- bis viermal pro Tag zur Verabreichung empfohlen.

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■-■ :■'■-. 29U935

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Gewicht (mg)	orale flüssi ge Suspension
sterile injizier bare Suspension	100
200	1-2,5
? 1,25	-
0,4	-
5	-
3	—
0,01

Bes tandteiIe

4- Tri fluorine thy !anthranilsäure Natriumcarboxymethylcellulose USP Methylcellulose Polyvinylpyrrolidon Lecithin

Benzylalkohol Magnesiumaluminiumsilikat Geschmackstoff Farbstoff

Methylparaben, USP Propylparaben, USP Polysorbat 80 (z.B. Tween 80), USP Sorbitollösung, 70%, USP

Puffer zur Regulierung des pH-Wertes aus Stabilitätsgründen

Wasser
20

Beispiel 3:

In den Zusammensetzungen gemäss Beispiel 1 und 2 können statt 4-Trifluormethylanthranilsäure als Wirkstoff auch solche gemäss Beispielen 5 bis 17 verwendet werden.

25 Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung von Verbindungen der Formel I.

	47,5
-	qu. s .
-	qu. s.
-	4,5
-	1,0
-	5
-	2.500
qu. s.	qu.s.
qu.s. bis 1 ml	qu.s. bis 5 ml

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Beispiel 4: 4-rTrif luormethylanthranilsäure

_[Verfahren_a)_2

a) 4-Trifluormethylanthranilsäureamid

49 g 2-Nitro-4-trifluormethylbenzonitril werden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Anwesenheit von 1,5 g eines Hydrierungskatalysators (10% Pd auf Aktivkohle) hydrogeniert. Nachdem die theoretische Menge Wasser aufgenommen ist, wird aus dem Reaktionsgemisch das Palladium abfiltriert und das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird filtriert, mit Diäthylather gewaschen und liefert die Titelverbindung mit Smp. 147-149°C.

Eine grössere Menge des Amids wird gewonnen, indem dia Diäthylätherwaschflüssigkeiten im Vakuum eingedampft werden

b) 4-Trifluormethylanthranilsäure

16 g 4-Trifluormethylanthranilsäureamid werden in 160 ml Wasser suspendiert, das 9,6 Natriumhydroxid enthält. Die . Lösung wird unter Rückfluss 5 Stunden gekocht, gekühlt, auf Eis ausgeschüttet und bis pH 6 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefert die Titelverbindung mit Smp. 175-177°C.

Beispiel 5: iliSif iH2Ei£S£2ä

[Verfahren b)]

5,62 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml

wasserfreiem Aethanol und 500 ml Benzol gelöst.

An die erhaltene Lösung werden 6,1 g 4-Trifluormethylanthranilsäure zugefügt. Die

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Lösung wird während 11 Tagen unter Rückfluss durch einen Extraktor geführt, der eine geringe Menge wasserfreies Magnesiumsulfat enthält, das regelraässig ausgewechselt wird. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, mit 2N Natrium-

.5 hydroxyd neutralisiert^ und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 2N Natriumhydroxyd und mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer entfernt. Die gebildeten Kristalle werden getrocknet und liefern die Titelverbindung mit Smp. 38-39°C.

Beispiel 6: N-Acetyl^^-trifluormethy!anthranilsäure [Verfahren c)]

3 g 4-Trifluormethylanthranilsäure v/erden in 20 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die entstandene Lösung wird auf 80⁰C erwärmt. Nach 30 Minuten bei dieser Temperatur wird der Ueberschuss des Essigsäureanhydrids aus dem Reaktions-■ gemisch in einem Rotationsverdampfer entfernt, und Wasser wird an den Rückstand zugeführt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefert die Titelverbindung mit Smp. 195-197°C.

Beispiel 7: N-Aethyl-^^trifluormeth^lanthranil-

säureäthy_!ester [Verfahren d) ]

An 0,466 g 4-Trifluormethylanthranilsäureäthylester, gelöst in 20 ml wasserfreiem Aethanol·, werden 5 ml 31%iges wässriges Acetaldehyd und 46 mg 10% Palladium enthaltende Aktivkohle zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei 60⁰C hydrogeniert. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wird entfernt. Das zurückgebliebene OeI liefert durch Anwendung der Dünnschichtchromatographie

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^^29U935

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die Tite!verbindung.

Bei spiele.8 bis 17:

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden in analoger Weise wie in den Beispielen 4 bis 7 beschrieben durch Verwendung von entsprechenden Ausgangsverbindungen in etwa äquivalenten Mengen hergestellt.

	R O	R	H	hergestelli gemass Bsp.	Smp. ⁰C
	4-NO₂	H	H	4	274-275
	4-Cl	H	H	4	231-233
	3-CF₃	H	H .	4
	5-CF₃	H	H	4
	6-CF₃	H	H	: 4
	5-NO₉	H	^C2^H5	4
	4-NO₂	H	^C2^H5	5
	4-Cl	H	H	5
	4-NO₂	CH₃CO	H	6
	4-Cl	CH₃CO	6
Bsp. /Wr. .
8
9-
10
11
12
13
14
15
16
17

90.9 8 U/6 737 ORIGINAL INSPECTED

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Zusammenfassung

Pharmazeutische Zus.ammensetzung, eine Verbindung der Formel

in der R Halogen, NO oder CF ,

R H, Alkyl, Alkanoyl
und R, H oder Alkyl bedeuten

und worin a) wenn R und R₁ beide II bedeuten, R kein

1 ο

5-Cl,
b) wenn R Acetyl und R H bedeuten, R kein

5- oder 6-Cl, 5-Br oder 5-CF ist,

oder deren Salze enthaltend, geeignet für die Bekämpfung von Diabetes.

3700/KD/GM

909844/0737

Claims

SANDOZ PATENT GMBH Case 600-6 Lorracn Antidiabetische Verwendung von Anthranilsnurederivaten Patentansprüche :

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, eine Verbindung der Formel I

-R

enthaltend, ·

in der R_Q Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, (G₁-Cg)Alkyl, (C₂-C₄)Alkanoyl und R₁ Wasserstoff oder (C -C.)Alkyl bedeuten,

1 . J. D

und worin a) wenn R und R₁ beide Wasserstoff bedeuten,

R kein 5-Chlor ο

und b) wenn R Acetyl und R₁ Wasserstoff bedeuten,

R kein 5- oder o

fluormethyl ist,

R kein 5- oder 6-Chlor, 5-Brom oder 5-Trio

9098U/07S7 ORIGINAL INSPECTED

^:-^:" : ..- 29U935

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in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1, geeignet für die Verabreichung von 2.050 bis 3.000 mg der Verbindung der Formel I oder deren Salze.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentansprüchen

1 und 2, als einheitliche Dosierungsform pro Einheitsdosis 50 bis 1.500 mg der Verbindung der Formel I enthaltend.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentansprüchen 1 bis 3, eine Verbindung der Formel I enthaltend, in der R sich in 3- oder in 4-Stellung befindet.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, in deren Verbindung der. Formel I R sich in 4-Stellung befindet.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 5, in deren Verbindung
Trifluormethyl ist.

in deren Verbindung der Formel I R Chlor, Nitro oder

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, in deren Verbindung der Formel I R Trifluormethyl bedeutet.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, deren Verbindung der Formel I die 4-Trifluormethylanthrani!säure ist.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen gemäss Ansprüchen 1-8 bei der Bekämpfung von Diabetes.

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29H935

600-6814

10.Verbindung der Formel In,

In"

in der R die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung hat und R^ (C₁-C₆)AIlCyIiSt.

S098U/07X7