DE2911786C2 - Carbacephemderivate und ihre Verwendung - Google Patents
Carbacephemderivate und ihre VerwendungInfo
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- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
H2N R2
WV
J ν J
ς/ Υ
CO2R1
zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Carbacephemderivaten der allgemeinen Formel
s H
CO2R1
in der A11 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellt, wobei die Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Carboxyl-, Cyan- oder Carbamoylgruppe
oder einen Niederalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind und R1
und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Die Nomenklatur der Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I, d. h. von Carbacephem-Verbindun-45
gen, ist in J. Am. Chem. Soc, Bd. 96 (1974), S. 7584, sowie in J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S. 551, beschrieben.
Es ist bekannt, daß Carbacephem-Verbindungen mit substituierten Methylgruppen in der C-3-Stellung, wie
das (±)-l-CarbacefaIotin der allgemeinen Formel
O-Acetyl
eine antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
In der DE-OS 27 16 707 sind Lactame der Formel
In der DE-OS 27 16 707 sind Lactame der Formel
H2N R4
/-1Y
ο T
COOR3
beschrieben, die zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel
10
verwendet werden.
Jedoch sind Lactame der genannten Formel, in der X eine Methylengruppe und A ein Wasserstoffatom darstellt,
in der DE-OS 27 16 707 in keinem Fall als praktische Beispiele beschrieben.
In der DE-OS 27 16 707 findet sich weder die Beschreibung eines Verfahrens zur Herstellung solcher Verbin-
j d ungcn noch eine Beschreibung ihrer Verwendbarkeit als Ausgangsverbindungen. Die Durchsicht der Literatur
zeigt, daß alle bekannten Carbaphemverbindungen am C-3-Kohlenstoffatom eine gegebenenfalls substituierte
Mcthyigruppe tragen; vgl. J. Am. Chem. Soc. Bd. 96 (1974J, S. 7584, J. Med. Chem. Bd. 20 (1977), S. 551 und
DH-OS 23 55 209. Eine dieser am C-3-Kohlenstoffatom substituierten Verbindungen ist auch in d'er Liste der
Verbindungen in der DE-OS 27 14 880 erwähnt.
Die Herstellung der Carbacephemverbindungen der vorstehend genannten Struktur durch Merck'sche Totalsynthese
ist beispielsweise in »Progress in Medicinal Chemistry Bd. 14 (1977), S. 198-212, beschrieben
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Zwischenprodukte bereitzustellen, die zu antibakteriell überlegen
wirksamen Carbacephemderivaten weiterverarbeitet werden können, wie sie in der DE-PS 29 11 787 genannt
werden.
Die Erfindung betrifft Carbacephemderivate der allgemeinen Formel I
X R2
COOR,
jn der X cine Amino-, Azido- oder Phthalimidogruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen C, -C5-Alkylrest
oder einen C, -C5-Acyloxyrest bedeutet, R, ein Wasserstofiatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe darstellt,
und ihre Salze.
Spezielle Beispiele rürCt-Cs-Alkylreste sind die Methylgruppe, Äthylgruppe oder die unverzweigte oder verzweigte
Propyl- oder Butylgruppe.
Spezielle Beispiele für C,-Cj-Acyloxyreste sind die Acetoxy-, Propionyloxy- oder Trifluoracetoxygruppe
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen auch alle Stereoisomeren in der4-(weniiR, kein WasscrstolTatom
bedeutet), 6- und 7-Stellung.
Nachfolgend wird die Herstellung der Verbindungen der aligemeinen Formel I beschrieben. Zur Vereinfachung
wird nachfolgend jeweils eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II usw. als Verbindung I Verbindung
Il usw. bezeichnet. '
Die Verbindung I kann gemäß dem nachfolgenden Verfahren I bis V hergestellt werden. Das bedeutet daß die
Verbindung I-l nach den Verfahren I, II, III und/oder IV und Verbindung 1-2 gemäß den Verfahren IV und/oder
V hergestellt werden.
50 (1) Verfahren I
Die Verbindungen I a der allgemeinen Formel I, in der X eine Azido- oder Phthalyliminogruppe, R2 ein Wasscrstofiatom
oder einen C1 -Cs-Alkylrest und R1 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrcst
bedeuten, können gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema I hergestellt werden.
60
65
OHC CH2- CH(R2DCH= CH2
(Π)
Reaktionsschema I (Stufe 1)
reaktionsfähiges Derivat von X1CH2COOH
(V)
Base: (Stufe 2)
H2N
O P(OR)2
CO2Ru (Π0
i R21
Ji-1N P(OR)2
" Y
COOR11 (VI)
N P(OR)2
COORu
(IV)
Xi
Oxidation (Stufe 3)
-N
OCHO P(OR)2
COORn
Horner-Wittjg Reaktion
(Stufe 4)
(VII)
Xi R2i
COOR11
(Ia)
Im Reaktionsschema I bedeuten X1 eine Azido- oder Phthalimidogruppe, R2, ein WasserstofTatom oder einen
Ci-Cs-Alkylrest, R11 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und das reaktionsfähige
Derivat der allgemeinen Formel X1CH2COOH ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder ein gemischtes Säurcanhydrid
einer Säure dieser Formel oder ein funktionell äquivalentes Derivat. R bedeutet einen Niederalkylrcsl.
Die Ausgangsverbindung II ist bekannt und wird im allgemeinen durch eine Claisen-Umlagerung eines substituierten
Allylvinyläthers der allgemeinen Formel
CH2=CHO-CH2CH=CH-R2I
hergestellt, in der R2, die vorstehende Bedeutung hat (Organic Reactions, Bd. 22 (1975), S. 1, sowie J. Chem.
Soc, 1961,8.4092).
Die Verbindung III ist bekannt und kann gemäß der DE-OS 23 65 456 hergestellt werden. Die Verbindung III
der allgemeinen Formel III, in der R11 eine tert.-Butylgruppe bedeutet, kann dadurch hergestellt werden, daß
man ein entsprechendes Dialkylphosphonoacetat nitrosiert und das erhaltene Oxim in üblicher Weise reduziert.
Die Umsetzungen im Reaktionsschema I können in üblicher Weise durchgeführt werden. Nachfolgend wird
jede Stufe im einzelnen erläutert.
60 Stufe 1
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch dehydratisierende Kondensation der Verbindung
II und der Verbindung III hergestellt. Die Kondensation wird im allgemeinen in einem nichtwäBrigen
Lösungsmittel durchgeführt, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt.
Die Verbindung II wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten bezüglich der Verbindung III
eingesetzt. Als Lösungsmittel sind bevorzugt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichloräthan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und
Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Cyclohexan, Petroläther und Ligroin, Äther, wie Diäthyl-
iithcr, Tetrahydrofuran und Dimethylcellosolve, Ester, wie Methylacetat und Äthylacetal, Amide, wie
Dimclhylacetamid und Dimethylformamid, sowie Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoryltriamid
sowie Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Da bei der Umsetzung Wasser als Nebenprodukt auftritt,
wird das Lösungsmittel vorzugsweise wasserfrei eingesetzt. Weiterhin ist es bevorzugt, das gebildete Wasser
aus dem Reaktionssystem abzuführen, um die Umsetzung zu begünstigen und die Ausbeute der gewünschten
Verbindung zu erhöhen. Die Dehydration erfolgt vorzugsweise
a) in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie eines Molekularsiebs, wasserfreiem Magnesiumsulfat
oder wasserfreiem Natriumsulfat,
b) durch Hindurchleiten der Reakionslösung durch eine mit dem genannten Dehydratisierungsmittel
beschickte Säule und/oder
c) durch azeotropes Abtrennen des gebildeten Wassers aus dem Reaktionssystem.
Die Reaktion wird unter Kühlen oder Erhitzen unter Rückfluß, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis
50C während im allgemeinen30 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das
Reaktionsgemisch so wie es ist für die nachfolgende Reaktion eingesetzt werden. Es können auch vorher die
gebildeten Feststoffe abfiltriert werden, wobei das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wird und das
Lösungsmittel im Konzentrat unter vermindertem Druck abgetrennt wird.
Stufe 2
Die Verbindung VI wird durch Umsetzen der gemäß Stufe 1 erhaltenen Verbindung IV mit einem reaktionsfähigen
Derivat V in Gegenwart einer Base in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel unter Bildung einesJ-Lactam-Rings
hergestellt.
Als reaktionsfähige Derivate kommen beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride
und reaktionsfähige Ester in Frage.
Die Umsetzung erfolgt durch allmähliches Zugeben der Verbindung V oder einer Lösung dieser Verbindung
zu einer Lösung, welche die Verbindung IV und eine Base enthält. Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden,
daß man die Base oder eine Base enthaltende Lösung zu einer Lösung gibt, welche die Verbindung IV und
die Verbindung V enthält.
Als Base kommen organische Basen, wie Triäthylamin, N-Methylmorphojin und Pyridin, in Frage.
Die Base und die Verbindung V werden in äquivalenten Mengen oder im Überschuß, vorzugsweise in einer
Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung IV, eingesetzt.
Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel dienen, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird
das in der Stufe 1 eingesetzte Lösungsmittel verwendet.
Die Reaktion wird unter Rühren oder unter Erhitzen unter Rückfluß, vorzugsweise bei Temperaturen von -20
bis 50°C, während im allgemeinen 1 bis 7 Stunden durchgeführt.
Die Zugabe der Base und der Verbindung V erfolgt innerhalb 3 0 Minuten bis 5 Stunden. Nach der Zugabe wird
die Reaktion weitere 15 Minuten bis 2 Stunden fortgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung üblicherweise isoliert. Beispielsweise wird
die Reaktionslösung der Reihe nach mit einer Säure, einer Base und Wasser (oder umgekehrt) gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck vorn Lösungsmittel befreit. Der hinterbleibende Rückstand wird
gegebenenfalls an einer Säule chromatographiert.
Stufe 3
Die Verbindung VII wird durch Oxidieren der gemäß Stufe 2 erhaltenen Verbindung VI hergestellt.
Zur Oxidation eignen sich die folgenden vier Methoden:
a) Lemieux-Johnson-Methode
Die Verbindung VlI wird durch oxidative Spaltung der Doppelbindung der Verbindung VI unter Einsatz von
Osmiumtetroxid und Natriumpeijodat in einem Lösungsmittel hergestellt.
Bei dieser Umsetzung werden Osmiumtetroxid in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Moläquivalenten, vorzugswcisc0,01
bisO,l Moläquivalenten, und Natriumpeijodat in Mengen von 1 bis 5 Moläquivalenten, vorzugsweise
2 bis 3 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf die Verbindung VI, eingesetzt. Als Lösungsmittel kann jedes
Lösungsmittel dienen, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird ein gemischtes Lösungsmittel
aus Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Diäthyläther, Methanol oder Essigsäure eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 500C während 30 Minuten bis 2 Stunden.
b) Lemieux-von-Rudloff-Methode
Die Verbindung VII wird durch oxidative Spaltung der Doppelbindung der Verbindung VI unter Einsatz von
Natriumperjodat und Kaliumpennagnat hergestellt.
Bei der Reaktion werden Natriumpeijodat in Mengen von 1 bis 10 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 bis 4
Moläquivalenten, und Kaliumpermanganat in Mengen von 0,01 bis 0,5 Moläquivalenten, vorzugsweise 0,05 bis
0,3 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf die Verbindung VI, eingesetzt.
Ais Lösungsmittel eignen sich die gleichen Lösungsmittel wie gemäß der Methode a).
10
15
20
25
30 35 40 45 50 55 60 65
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 500C, vorzugsweise 5 bis 250C, während
30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 12 Stunden, durchgeführt.
c) Ozon-Methode
Die Verbindung VII wird aus der Verbindung VI unter Einsatz von Ozon hergestellt. Das heißt, die Verbindung
VI wird mit Ozon in das entsprechende Ozonid überfuhrt, das anschließend zur Verbindung VII zersetzt wird.
Bei der Reaktion wird die Verbindung VT mit gasförmigem Ozon behandelt, bis die Doppelbindung in dieser
Verbindung nicht mehr vorliegt.
Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise
dient als Lösungsmittel Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Methanol, Äthanol oder
Essigsäure oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von -80 bis O0C, vorzugsweise von -80 bis -4O0C,
während einiger Minuten bis mehreren Stunden.
Das gebildete Ozonid wird unter Einsatz von Zink und Essigsäure, Dimethylsulfid, Kaliumiodid und Zinn(I I)-chlorid
in die Verbindung VII überführt. Die Reaktionspartner werden im allgemeinen im Überschuß eingesetzt.
d) Diol-Methode
Die Verbindung VII wird in üblicher Weise hergestellt, z. B. unter Einsatz von Natriumperjodat und wäßriger
Schwefelsäure, über ein Diol der allgemeinen Formel VI'
Xi
Οίς-ΟΗ
-N P(OR)2
COOR11
in der X], R, R21 und Rn die vorstehende Bedeutung haben.
Das vorgenannte Diol VI' kann in üblicher Weise gemäß der Sythese eines Diols aus einem Olefin hergestellt
werden.
Ein typisches Beispiel ist die Behandlung eines Olefins mit Osmiumtetroxid und einem Chlorat. Bei der Reaktion
werden das Osmiumtetroxid in Mengen von 0,05 bis 0,5 Moläquivalenten, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Moläquivalenten, und das Chlorat in Mengen von 1 bis 5 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 bis 3 Moläquivalenten,
jeweils bezogen auf die Verbindung VI, eingesetzt. Als Chlorat werden vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Silberoder
Bariumchlorat verwendet.
Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise
wird ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Äthanol,
verwendet.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0 bis 800C, vorzugsweise 10 bis 5O0C, in 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise
10 bis 20 Stunden, durchgeführt.
Das Diol VI' kann auch über ein Epoxid hergestellt werden. Als Epoxidierungsmittel kann jede entsprechende
Verbindung dienen, welche die anderen funktionellen Gruppen nicht beeinträchtigt. Beispiele für
solche Epoxidierungsmittel sind vorzugsweise organische Persäuren und entsprechende Derivate, wie m-Chlorperbenzoate
und Peracetate. Das erhaltene Epoxid wird in üblicher Weise in das Diol überführt.
Stufe 4
Die Verbindung I a wird durch Kondensieren der gemäß Stufe 3 erhaltenen Verbindung VII in einem nichiwäßrigen
Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base unter Ringbildung hergestellt. Die Reaktion wird im allgemeinen
Homer-Wittig-Reaktion genannt (Organic Reactions, Bd. 25 (1977), S. 73).
Als Base kann z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kalium-tert-butoxid,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Die Base wird im allgemeinen in
Mengen von 1 bis 1,2 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung VII, verwendet.
Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel dienen, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird
Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Diäthyläther, Acetonitril, Benzol, Toluol, Äthanol oder tert.-Butanol oder ein Gemisch aus mindestens
zwei dieser Lösungsmittel eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt unter Kühlen oder Erhitzen, im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 500C, vorzugsweise
0 bis 25°C, während einiger Minuten bis zu mehreren Stunden.
Die gewünschte Verbindung wird in üblicher Weise isoliert. Beispielsweise wird nach Beendigung der Reaktion
das Reaktionsgemisch mit einer äquivalenten oder überschüssigen Menge (bezüglich der Base) Essigsäure
versetzt. Nach dem Abdestillieren eines Teils des Lösungsmittels wird die Reaktionslösung in ein Gemisch aus
Eis und Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Äthylacetat
oder Benzol, extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert
oder an Kieselgel chromatographiert.
(2) Verfahren II
(Alternative zur Herstellung der Verbindung VII) Die Verbindungen Ia können auch gemäß dem Reaktionsschema II hergestellt werden.
Reaktionsschema II
CH2=CHCH2CH(R21)CHO
(VIII)
Oxidation
Oxidation
(Stufe 5) ROH
Säure
♦ CH2=CHCH2CH(R2])CH(OR')2
(IX)
(Stufe 6)
(III)
(Stufe 7)
OHC-CH2-CH(R21)CH(OR'^
Xi
CH(OR'),
-N
P(OR)2
COOR11
(XII)
(XII)
Xi
Dcacetalisicrung
(Stufe 9)
Rr
CHO
-N
O P(OR)2
COOR11
Horner-Wittig
Reaktion
Reaktion
(Stufe 10)
V-/Y
COOR1,
(VII)
(Ia)
-CH
\
\
Im Reaktionsschema II haben X1, R21 und R11 die vorstehende Bedeutung. R' bedeutet eine Methyl- oder
Äthylgruppe oder z. B. die Gruppe
im Fall des Restes—CH(ORV
Die Verbindung VIII ist bekannt und wird im allgemeinen durch eine Claisen-Umlagerung eines substituierten
Allylvinyläthers der allgemeinen Formel
R21-CH = CH-O-CH2-CH = CH2
hergestellt (vgl. Organic Reactions, Bd. 22 (1975), S.l). Die Verbindung X kann auch durch Behandeln der Verbindung
IX mit Kaliumpermanganat unter Bildung eines Diols sowie dessen oxidativer Spaltung mit Natriumpcrjodat
hergestellt werden.
Die Umsetzungen im Reaktionsschema II können in üblicher Weise durchgeführt werden.
Nachfolgend werden die einzelnen Stufen erläutert.
Stufe 5
Die Verbindung IX wird durch Umsetzen der Verbindung VIII mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure
und eines Dehydratisierungsmittels erhalten.
Als Säure kann z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, BromwasserstofTsäure, p-ToluolsuIfonsäure, Bortrifluoridäthyläiherat,
eine Carbonsäure oder Phosphorsäure eingesetzt werden. Die Säure wird in katalytischen Mengen verwendet.
Als Dehydratisierungsmittel dient beispielsweise Calciumchlorid, ein Molekularsieb oder Magnesiumsulfat.
Als Alkohol kommt beispielsweise Methanol, Äthanol oder Äthylenglykol in Frage. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise
wird ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, eingesetzt.
Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen bis zum Rückfluß während 1 bis 24 Stunden
durchgefiihrt.
Die gewünschte Verbindung wird in üblicher Weise isoliert.
Stufe 6
Die Verbindung X wird gemäß einer Methode hergestellt, die ähnlich der Stufe 3 im Verfahren ί ist, wobei von
der in der vorgenannten Stufe 5 erhaltenen Verbindung IX ausgegangen wird.
Stufe 7
Die Verbindung XI wird gemäß einer Methode hergestellt, die ähnlich der Stufe 1 im Verfahren I ist, wobei die
in der vorgenannten Stufe 6 erhaltene Verbindung X und die Verbindung III eingesetzt werden.
Stufe 8
Die Verbindung XII wird gemäß einer Methode hergestellt, die der Stufe 2 des Verfahrens I ähnlich ist, wobei
die in der vorgenannten Stufe VII erhaltene Verbindung XI und die Verbindung V eingesetzt werden.
Stufe 9
Die Verbindung VII wird durch Deacetalisierung der in der Stufe 8 erhaltenen Verbindung XII erhalten.
Zur Deacetalisierung kann beispielsweise
a) die Verbindung XII mit einer Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Gemisch aus Wasser
und einem organischen Lösungsmittel hydrolysiert werden, oder
b) die Verbindung XII mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in
einem Lösungsmittel einem Acetalaustausch unterworfen werden.
Bei den vorgenannten Methoden a und b kann als Säure beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, p-ToluolsuI-fonsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, oder Bortrifluoridätherat, eingesetzt werden. Als Lösungsmittel beim
Acetalaustausch dienen beispielsweise aliphatische, aromatische oder halogeniert^ Kohlenwasserstoffe, Äther
oder Ester. Auch kann die gesamte Carbonylverbindung als Lösungsmittel verwendet werden.
In den Reaktionen wird vorzugsweise Aceton als Carbonylverbindung und als Lösungsmittel bevorzugt.
Die Umsetzungen erfolgen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Rücknußtemperatur
des Lösungsmittels während einiger Minuten bis zu mehreren Tagen.
Stufe 10
Diese Umsetzung erfolgt in ähnlicher Weise wie Stufe 4 des Verfahrens I.
Diese Umsetzung erfolgt in ähnlicher Weise wie Stufe 4 des Verfahrens I.
(3) Verfahren III
Die Verbindungen b der allgemeinen Formel I, in der X und R] die vorstehende Bedeutung haben und R2
einen C1 -C5-AIlCyI- oder C1 -Cs-Acyloxyrest bedeutet, können gemäß dem Reaktionsschema V hergestellt werden.
Reaktionsschema V
R22 Xi R23
COOR1 COORi
In dem vorstehenden Reaktionsschema haben X) und R1 die vorstehende Bedeutung. R23 bedeutet einen C,-C5-Alkyl-
oder Q -Cs-Acyloxyresi. R22 ist ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.
In dieser Reaktion kann die Verbindung I d durch Austausch des Halogenatoms in der Verbindung 1 c gegen
der: entsprechenden nucLophilen Rest R23 erhalten werden.
Die Herstellung der Verbindungen 1 c erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:
X1 X1 R22
Halogenierung \ /\/
// N\^
ο Τ ο Τ
COORi COOR1
(Ia') Ge)
Die Halogenierung erfolgt im allgemeinen unter Einsatz eines Halogenierungsmittels, das man zum Halogenieren
einer Allylmethylenverbindung verwendet. Spezielle Beispiele für derartige Halogenierungsmittel sind
ein N-Halogensuccinimid, N-Halogenacetamid und Pyrrolidonhydrotribromid. Dabei wird vorzugsweise ein
halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, als Lösungsmii-IeI
verwendet. Die Temperatur liegt vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des
Lösungsmittels. Die Zugabe eines Reaktionsinitiators, wie Perbenzoesäure oder AEobisisobutyronitrii, führt zu
einer Verbesserung der Ausbeute.
(4) Verfahren IV
Die Verbindung I d der allgemeinen Formel I, in der Rj ein Wasserstoffatom bedeutet, kann gemäß dem Reaktionsschema
IV erhalten werden. Dabei wird die Verbindung Γ der allgemeinen Formel I, in der R) den Rest R1,
bedeutet, als Ausgangsverbindung eingesetzt.
Reaktionsschema IV
COOH
(I') Od)
Im '..!,'.-U -senden Reaktionsschema haben X, R2 und Rn die vorstehende Bedeutung.
Die Umsetzung kann in der auf dem Gebiet der synthetischen Penicilline oder Cephalosporine üblichen
Weise durchgeführt werden. Die Verbindung Id kann durch Auswahl entsprechender Reaktionsbedingungen
und Reaktionspartner derart hergestellt werden, daß die Zersetzung von Substituenten oder funktioneilen
Gruppen des Carbacephem-Gerüsts vermieden wird.
Die Überführung des Rests -COORn in eine Carboxylgruppe kann beispielsweise durch
a) katalylische Reduktion,
b) Acidolyse,
f c) Spaltungsreaktion unter Einsatz einer Lewis-Säure,
d) Hydrolyse,
e) nicht-katalytische Reduktion und
O Einsatz einer Esterase
O Einsatz einer Esterase
55 erfolgen. Diese Methoden sind nachfolgend erläutert:
a) Katalytische Reduktion
Der Rest -COORn wird in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre in einem inerten
Lösungsmittel in eine Carboxylgruppe überführt. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Äthylacetat oder Essigsäure oder ein Gemisch aus mindesten zwei dieser Lösungsmittel eingesetzt. Als Katalysator
können beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Platinoxid, Palladium-auf-Calciumcarbonat und Raney-Nikkel
verwendet werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einem Druck von 1 bis 50 bar und Temperaturen
von O bis 100°C, vorzugsweise bei Umgebungsdruck und Raumtemperatur.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise dann angewandt, wenn Rn beispielsweise eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-,
Diphcnylmethyl- oder p-Methoxybenzylgruppe bedeutet.
In Fällen, in denen X eine Azidogruppe bedeutet, kann diese Gruppe bei der katalytischen Reduktion des
Restes R1] zu Wasserstoff gleichzeitig zu einer Aminogruppe reduziert werden. Die dabei erhaltene Aminoverbindung
ist gleichfalls eine gewünschte Verbindung im Rahmen der Erfindung.
b) Acidoiyse
Die Überführung des Restes COORn in eine Carboxylgruppe erfolgt unter Einsatz einer Säure in einem inerten
Lösungsmittel. Als Säure kann beispielsweise Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt
werden. Als Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel dienen, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
ίο Vorzugsweise wird Äthylacetat, Benzol, Äthanol, Essigsäure, Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform oder
ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel verwendet.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -15 bis 500C, vorzugsweise 0 bis 25°C, während 10 Minute-'·, bis
5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden, durchgeführt
Diese Methode wird vorzugsweise in den Fällen angewandt, in denen R11 beispielsweise eine tert-Butyigruppe
oder eine Tritylgruppe bedeutet.
c) Spaltungsreaktion unter Einsatz einer Lewis-Säure
Die Überführung des Restes COORn in eine Carboxylgruppe durch Spaltungsreaktion erfolgt in Gegenwart
einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel eingcsetzl
werden, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird ein Gemisch aus einem Nitroalkan, wie
Nitromethan und einem Halogenalkan, wie Methylenchlorid, verwendet Als Lewis-Säure kann beispielsweise
Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid, dienen. Die Säure wird in Mengen
von 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung Γ eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in
Gegenwart eines Carboniumkationen aufnehmenden Mittels, wie Anisol, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt
bei Temperaturen von 0 bis 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 1 bis 10 Stunden.
Diese Methode wird vorzugsweise in Fällen angewandt, in denen R11 beispielsweise eine p-Nitrobenzylgruppc
bedeutet.
d) Hydrolyse
Die Durchführung des Restes COORn in eine Carboxylgruppe durch Hydrolyse erfolgt in Gegenwart einer
Säure odsr einer Base in einem inerten Lösungsmittel. Als Säure kann beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure
oder Essigsäure eingesetzt werden. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel dienen, das die Umscl-
zung nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird eine 2prozentige wäßrige Methanollösung, Ν,Ν-Dimethylform- i
amid oder ein Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, verwendet Die Reaktion wird bei Tcmpc- ||
raturen von 0 bis 50°C, vorzugsweise 15 bis 25°C, während 10 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.
Diese Methode mit einer Säure wird vorzugsweise in Fällen angewandt, in denen der Rest R) ι eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe
bedeutet.
Als Base wird vorzugsweise Calciumcarbonat in Mengen von 1 bis 6 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbin- ||
dung Γ, verwendet. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Umsetzung nicht ''
beeinträchtigt. Vorzugsweise wird mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, einem Gemisch aus
Dioxan und Wasser oder einem Gemisch aus Aceton und Wasser, gearbeitet. Die Reaktion wird im allgemeinen
bei Temperaturen von 0 bis 300C während 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Diese Methode mit einer Base wird vorzugsweise in Fällen angewandt, in denen der Rest R1, beispielsweise
eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet I
e) Nicht-katalytische Reduktion
Die Überführung des Restes COORn in eine Carboxylgruppe erfolgt durch Reduktion in einem inerten §
Lösungsmittel. Zur Reduktion kann beispielsweise das System aus Zink und einer Säure angewandt werden. Als
Lösungsmittel dient beispielsweise Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydofuran, Äthanol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid
oder Essigsäure oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel. Die Reaktion
erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise 0 bis 4O0C, während 1 bis 10 Stunden. Die Menge an
Zink beträgt im allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente. Als Säure wird z. B. Salzsäure oder Essigsäure eingesetzt.
Diese Methode wird vorzugsweise in Fällen angewandt, in denen Rn beispielsweise eine 2,2,2-Tetrachloräthylgruppe
bedeutet.
(5) Verfahren V
Die Verbindung I e der allgemeinen Formel I, in der X eine Aminogruppe bedeutet, kann gemäß dem Reaktionsschema
V unter Einsatz der Verbindung I f der allgemeinen Formel I, in der X den Rest N3 bedeutet, hergestellt
werden.
Reaktionsschema V
N1 R2 H2N R2
N1 R2 H2N R2
/V
COORi COORi
(IQ (Ie)
[1-2]
Die Reaktion kann in der auf dem Gebiet der synthetischen Penicilline oder Cephalosporine üblichen Weise
erfolgen. Die Umsetzung zur Verbindung Ie kann durch entsprechende Auswahl der Reaktionsbedingungen
und Reaktionspartner so erfolgen, daß eine Zersetzung von Substituenten oder funktioneilen Gruppen des Carbacephem-Gerüsts
vermieden wird.
Als Reduktionsmethode kommen vorzugsweise Reduktionen unter Einsatz von
(a) eines Katalysators,
(b) Schwefelwasserstoff und eines tertiären Amins,
(c) Natriumborhydrid,
(d) Zink und einer Säure,
(c) Chrom(II)-chlorid
(c) Chrom(II)-chlorid
25 in Frage. Die Reduktionsmethoden werden nachstehend erläutert.
a) Katalytische Reduktion
Die Verbindung Ic wird in einem Wasserstoffstrom in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten
Lösungsmittel einer katalytischen Reduktion unterworfen, wobei die Verbindung 1-2 erhalten wird. Als
Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise
wird Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure oder ein Gemisch aus mindestens
zwei dieser Lösungsmittel verwendet. Als Katalysator kann beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Platinoxid,
Palladium-auf-Calciumcarbonat oder Raney-Nickel eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von O bis 10O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
und bei einem Druck von 1 bis 50 bar, vorzugsweise bei Umgebungsdruck.
Bei Einsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel I f, in der R3 einen substituierten Arylmethylrest, wie
die Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- oderTritylgruppe bedeutet, kann auch eine Verbindung
der allgemeinen Formel Ie erhalten werden, in der R, ein Wasserstoffatom darstellt.
b) Reduktion unter Einsatz von Schwefelwasserstoff und eines tertiären Amins
Die Verbindung I f wird unter Einsatz von Schwefelwasserstoff und eines tertiären Amins in Gegenwart einer
Base in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Verbindung 1-2 überfuhrt. Als Lösungsmittel kann
beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform oder ein Gemisch aus diesen Lösungsmitteln eingesetzt werden.
Als Base dient beispielsweise Triäthylamin oder Pyridin.
Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
c) Reduktion unter Einsatz von Natriumborhydrid
Die Verbindung If wird mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel zur entsprechenden Verbindung
1-2 reduziert. Als Lösungsmittel dient beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran
oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel. Natriumborhydrid wird in einer Menge von 1
Äquivalent oder im Überschuß eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise 10 bis 5O0C.
d) Reduktion unter Einsatz von Zink und einer Säure
Die Verbindung I f wird mit Zink und einer Säure in einem inerten Lösungsmittel zur entsprechenden Verbindung
1-2 reduziert. Als Lösungsmittel kommt beispielsweise Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol
oder Essigsäure oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel in Frage. Als Säure dient beispielsweise
Salzsäure oder Essigsäure. Zink und die Säure werden in Mengen von 1 Äquivalent oder im Überschuß
eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 6O0C.
e) Reduktion unter Einsatz von ChromCII^chlorid
Die Verbindung I f wird mit Chrom(II>chlorid in Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel reduziert.
Die Säure, das Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen sind wie bei der Methode d.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel L die gemäß den Verfahren I bis V hergestel It
werden, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Carbacephalosporine^ die ein den Cephalosporinen
ähnliches Gerüst aufweisen. Die Azidogruppe und die Phthalimidogruppe der Verbindungen der allgemeinen
Formel I werden in Aminogruppen Oberführt, wobei die entsprechende Verbindung I e der allgemeinen
Formel I erhalten wird, in der X eine Aminogruppe bedeutet.
ίο Die Verbindung Ie wird weiter umgewandelt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
ZNH R2
V-VV
/1V
COORi
in der Z einen Acylrest darstellt, sowie Rj und R2 die vorstehende Bedeutung haben. Auf dem Gebiet der synthetischen
Penicilline und Cephalosporine übliche Acylreste werden an der Aminogruppe eingeführt, um Cephalosporinderivate
mit starker antibakterieller Wirksamkeit zu erhalten.
Spezielle Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Formiate oderMaleate der Verbindung I e derallgemeinen
Formel I, in der X eine Aminogruppe bedeutet, sowie Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze oder Salze mit organischen Aminen, der Carbonsäure I d der allgemeinen
Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung von (±)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
(cis-Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe N3, R2 ein Wasserstoffatom und R, eine
tert.-Butylgruppe bedeutet; Verbindung der allgemeinen Formel I a, in der X1 die Gruppe N3, R2,
(cis-Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe N3, R2 ein Wasserstoffatom und R, eine
tert.-Butylgruppe bedeutet; Verbindung der allgemeinen Formel I a, in der X1 die Gruppe N3, R2,
ein Wasserstoffatom und R| ι eine tert.-Butylgruppe darstellt) der Formel:
N3 H H
/-y
ο }
COO-tert.-Butyl
Die genannte Verbindung wird gemäß den Verfahren I und II hergestellt. Im Zusammenhang mit der Erfindung
bezieht sich die eis- und Irans-Stellung auf Stereoisomere in der3- oder4-Stellung des2-Azetidinon-Rings
oder in der 6- oder 7-Stellung des Azabicyclo^ ,O]octan-Rings.
1) Herstellung von
2-[4-(3-Butenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-l-yl]-2-diäthy]phosphonoacetat-tert.-butylester
(Verbindung der allgemeinen Formel VI in der X1 eine Azidogruppe,
R2) ein Wasserstoffatom und R1 ] eine tert.-Butylgruppe bedeuten)
Die Verbindung tert.-Butyl-a-aminodiäthylphosphonoacetat entspricht der allgemeinen Formel III, in der R,,
eine tert.-Butylgruppe und R eine Äthylgruppe bedeuten. Sie ist durch folgende Eigenschaften gekennzeichnet:
ölig; IR (unverdünnt) v^1: 3400, 1735-1745, 1020-1060;
NMR(CDCIj) (5(ppm):4,20(d-q,4H);3,83 (d, IH, J =20 Hz); 1,76 (br,2H); 1,50 (s,9H); 1,35 (t,6H);Massen-Spektrum
(m/e): 268(M+).
447 mg (1,78 mMol) der vorstehend gekennzeichneten Verbindung werden in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther
gelöst. Die Lösung wird mit 164 mg (1,96 mMol) 4-Penten-l-al versetzt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend werden 200 mg des Molek'ilarsiebs 4A (Wako Junyaku Co., Ltd.; das gleiche
fts Molekularsieb wird auch im folgenden eingesetzt) sowie 150 mg wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Das
Gemisch wird 1 Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei ein blaßgelbes öliges Produkt hinterbleibt. Nach Zugabe von wasserfreiem Benzol wird das
Ciomisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein blaßgelbes öliges Produkt. Durch NMR wird
nachgewiesen, daß in dem Produkt eine Schiffsche Base vorliegt. Das Produkt wird in 12,5 ml Cyclohexan und
12,5 ml wasserfreiem Benzol gelöst und dann mit 0369 ml (2,66 mMol) Triäthylamin und 200 mg des vorgenannten
Molekularsiebs versetzt. Die Lösung wird dann während 1 '/2 Stunden bei Raumtemperatur unter
Rühren tropfenweise mit 3,19 mg (2,66 mMol) Azidoacetylchlorid, gelöst in 12 m! Cyclohexan, zersetzt. Das
Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit 10 ml Benzol verdünnt. Die Reaktionslösung
wird der Reihe nach mit 5prozentiger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, diionisiertem Wasser
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, sowie über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält ein braunes öliges Produkt, das als Rohprodukt der gewünschten Verbindung
der allgemeinen Formel VI, in der X) eine Azidogruppe, R2, ein Wasserstoffatom und R,, eine tert.-Butyl- ίο
gruppe bedeuten, identifiziert. Das ölige Produkt wird an einer mit 45 g Kieselgel (Wako-gel C-200; Wako
Junyaku Co., Ltd.; das gleiche Kieselgel wird auch im folgenden eingesetzt) beschickten Säule chromatographicrt.
Das Eluieren erfolgt mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (1:2 Volumenteile; das Gemisch
wird auch im folgenden eingesetzt). Man erhält zwei Isomere. Die Eigenschaften der Isomeren sind nachfolgend
angegeben. Sie werden als die Isomere in der 3- und der 4-Stellung identifiziert. Ausbeute 345 mg cis-Isomer
und trans-Isorner. Gesarntausbeute 54,2%.
cis-Isomer:
cis-Isomer:
IR (CHCI1) vZx ■■ 2120, 1775, 1770 (Schulter), 1750, 1740 (Schulter), 1645
NMR (CDO1) (5(ppm): 6,13-633 (IH, m); 4,93-5,17 (2H,m); 4,50-4,93 (2H, m); 3,80-4,40 (5H, m); 1,93 -2,17 (4H,m); 1,50 (9H,s); 1,33 (6H,t)
NMR (CDO1) (5(ppm): 6,13-633 (IH, m); 4,93-5,17 (2H,m); 4,50-4,93 (2H, m); 3,80-4,40 (5H, m); 1,93 -2,17 (4H,m); 1,50 (9H,s); 1,33 (6H,t)
trans-Isomer:
IR (CHCI1) vZx'·- 2120, 1780, 1755, 1750 (Schulter), 1650
NMR (CDCI3) <5(ppm): 5,43-6,20 (IH, m); 4,80-530 (2H, m); 3,75-4,75 (7H, m); 2,0-2,50 (4H, m); 1,50 (9H,d); 1,17 (6H,m).
NMR (CDCI3) <5(ppm): 5,43-6,20 (IH, m); 4,80-530 (2H, m); 3,75-4,75 (7H, m); 2,0-2,50 (4H, m); 1,50 (9H,d); 1,17 (6H,m).
2) Herstellung von (±)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
(cis-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine Azidogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom und Ri eine tert.-Butylgruppe bedeuten)
298 mg (0,716 mMol) der vorstehend gemäß 1 erhaltenen cis-Verbindung wird in 8,5 ml Dioxan und 2,5 ml
deionisiertem Wasser gelöst und mit30 mg Osmiumtetroxid versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt. Das
schwarze Reaktionsgemisch wird dann innerhalb 20 Minuten mit 496 mg (232 mMol) pulverförmigem
Natriumperjodat versetzt. Nach 1V2 stündigem Rühren wird die Reaktionslösung dreimal mit je 50 ml Diäthyläther
extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhäit ein dunkelbraunes, öliges Produkt. Dieses wird auf eine mit 5 g Kieselgel beschickte Säule gegeben
und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (1 : 2) eluiert. Diejenigen Fraktionen, die bei der2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion
positiv sind, werden gesammelt und eingeengt. Man erhält 235 mg eines öligen Produkts, welches das cis-Isomer des Aldehyds der allgemeinen Formel VII darstellt, in der Xi eine Azidogruppe,
Ri 1 ein Wasserstoffatom und R| 1 eine tert.-Butylgruppe bedeuten. Das ölige Produkt wird in 15 ml wasserfreiem
Acetonitril gelöst. Bei Raumtemperatur wird unter Rühren in einem Stickstoffatom Natriumhydrid
(50%; 27,1 mg; 0,563 mMol) zugegeben. Nach 20minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 20 ml 2prozcntige
wäßrige Essigsäure gegeben. Die Lösung wird dann viermal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die
Diäthylätherextrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene
Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 180 mg
eines öligen Produkts, das als Rohprodukt der gewünschten cis-Verbindung der allgemeinen Formel I identifiziert
wird, in der X eine Azidogruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R] eine tert-Butylgruppe bedeuten.
Das ölige Produkt wird auf eine mit 5 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus
η-Hexan und Äthylacetat (3,5 : 1 Volumteile) eluiert. Ausbeute 91 mg (51%) der gewünschten Verbindung in
Form weißer Kristalle vom F. 64,5 bis 65,5°C.
IR (CHCl1) V1Z1': 2130, 1790, 1730, 1640
NMR (CDCi3) <5(ppm): 630 (IK, t, J =4 Hz); 4,93 (IH, d, J - 5 Hz); 3,80 (IH, q); 1,6-2,6 (4H, m);
!,52(9H, s).
10
20
25
30
Herstellung von (+J-trans^-tert.-Butyloxycarbonyl^-azido-l-azabicyclol^.OJoct^-en-S-on
(trans-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel I, in derXeineAzidogruppe, R2 ein WasserstolTatom
und R) eine tert.-Butylgruppe bedeuten; Verbindung derallgemeinen Formel Ia, in der Xj eine Azidogruppc,
R21 ein Wasserstoffatom und R), eine tert.-Butylgruppe bedeuten) der folgenden Formel:
N3 H
COO-tert.-Butyl
767 mg (1,84 mMol) der gemäß Beispie! 1, ZifT. 1, erhaltenen trans-Verbindung werden in 22 ml Dioxan und
6,5 mi deionisiertern Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 100 mg Osrniumietroxid versetzt. Das Gemisch wird
30 Minuten gerührt. Das schwarze Reaktionsgemisch wird innerhalb 30 Minuten mit 1,5 g (7,04 mMol) gepulvertem
Natriumperjodat versetzt. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml
Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Die
erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öliges Produkt. Dieses wird auf
eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (1:2)
eluiert. Man erhält 561 mg eines öligen Produkts aus den Fraktionen, die in der 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion
positiv sind. Das Produkt stellt die trans-Verbindung des Aldehyds der allgemeinen Formel VII dar, in
der Χ, eine Azidogruppe und R11 eine tert.-Butylgruppe bedeuten. Das Produkt wird in 6 ml wasserfreiem Acetonitril
gelöst und mit 61,4 mg (2,56 mMol) 50prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird auf500C
erhitzt. Nach lOminütiger Reaktion wird das Gemisch in 6 ml2prozentige wäßrige Essigsäure gegeben und viermal
mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat
getrocknet. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öliges Produkt,
das auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat
(3,5 : 1) eluiert wird. Man erhält 218 mg der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle. Die Verbindung
wird als das trans-Isomer der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I identifiziert, in der X eine Azidogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom und R1 eine tert.-Butylgruppe bedeuten. F. 80,5 bis 81,5°C.
IR (CHCl3) vZx- 2110, 1780, 1720, 1635
NMR (CDCl3) <5(ppm): 6,27 (IH, t); 4,28 (IH, d, J = 2 Hz); 3,53 (IH, q); 2,0-2,6 (4H, m); 1,63 (9H, s).
IR (CHCl3) vZx- 2110, 1780, 1720, 1635
NMR (CDCl3) <5(ppm): 6,27 (IH, t); 4,28 (IH, d, J = 2 Hz); 3,53 (IH, q); 2,0-2,6 (4H, m); 1,63 (9H, s).
45
50
55
60
65
Herstellung von (±)-cis-2-Carboxy-7-azido-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
(eis-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine Azidogruppe
sowie R,undR2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten; Verbindung derallgemeinen Formel Ia,
in der X, eine Azidogruppe sowie R2, und R, Jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten) derfoigenden Formel:
COOH
55 mg (0,224 mMol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (±)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-7-azido-lazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
werden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. NacrTzugabe von Benzol zu dem
Konzentrat wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 51 mg eines gelben halbfesten
Produkts. Eigenschaften dieses Produkts sind nachfolgend angegeben, das als die gewünschte Carbonsäure
identifiziert wird. Ausbeute 100%.
IR (CHCl3) vZx1: 2120, 1770 (Schulter), 1760, 1715, 1635
NMR (CD3OD) δ (ppm): 6,48 (IH, t, J = 4 Hz); 5,10 (IH, d, J = 5 Hz); 3,83 (IH, q); 1,1-2,5 (4H, m).
NMR (CD3OD) δ (ppm): 6,48 (IH, t, J = 4 Hz); 5,10 (IH, d, J = 5 Hz); 3,83 (IH, q); 1,1-2,5 (4H, m).
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von (±)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-4-brom-7-azido-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
(eis- Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine Azidogruppe, R2 ein Bromatom und
Ri eine tert.-Butylgruppe bedeuten; Verbindung derallgemeinen Formel I c, in der X1 ein Azidogruppe,
R22 ein Bromatom und Rj eine tert.-Butylgruppe bedeuten) der folgenden Formel:
N3 H H
COO-tert.-Butyl
50 mg (0,203 mMol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (±)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-7-azido-lazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
werden in 2 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 36,0 mg (0,202 mMol) N-Bromsuccinimid und einer katalytischen Menge Azobisisobutyronitril versetzt. Das Gemisch
wird 30 Minuten unter Rückfluß gerührt und dann mit 5 ml Chloroform verdünnt. Die verdünnte Lösung wird
mit 3 ml Wasser und dann 3 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 53 mg eines öligen Produkts hintcrbleiben.
Dieses wird auf eine mit 4,0 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus
n-I Icxan und Äthylacetat (3,5 :1) eluiert. Man erhält 23 mg eines öligen Produkts, das als die gewünschte Verbindung
identifiziert wird. Ausbeute 33%.
IR (CHCl3) v™x': 2120, 1790, 1730, 1620
NMR (CDCl3) «j(ppm): 6,33 (IH, d, J = 6 Hz); 5,07 (IH, d, J = 5 Hz); 4,93 (IH, m); 4,50-3,90 (IH, m); 2,50-1,72
(2 H, m); 1,52 (9 H, s).
Herstellung von (±)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-4ff-acetoxy-7jS-azido-l-azabicyclo[4,2.0]oct-2-en-8-on
(cis-Isomer der Verbindung derallgemeinen Formel I, inderXeine Azidogruppe, R2 die Gruppe-OCOCH3
und R| eine tert.-Butylgruppe bedeuten; Verbindung derallgemeinen Formel I b, in der Xi eine Azidogruppe,
„ R23 die Gruppe -OCOCH3 und R) eine tert.-Butylgruppe bedeuten) der folgenden Formel:
N3 H H OCOCH3
40
75 mg (0,219 mMol) der gemäß Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 2 ml Essigsäure gelöst.
Die Lösung wird mit39,4 mg (0.241 mMol) Silberacetat versetzt, wobei das Reaktionssystem gegen Lichteinwirkung
geschützt wird. Das Gemisch wird 2 Stunden und 20 Minuten gerührt, anschließend filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält ein Rohprodukt der gewünschten Acetoxyverbindung. Dieses Produkt
wird auf eine mit3,5 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat
(3,5 :1) eluiert. Ausbeute 51 mg (72,1%) eines Öls. IR (CHCl3) v™v': 2130, 1790,1750, 1730 (Schulter), 1635
NMR (CDCU) δ(Dpm): 6,21 (IH, d, J = 5 Hz);5,42 (IH, m);5,01 (IH, d, J = 5 Hz);3,95 (IH, m);2,02 (3H, s);
2,6-1,7 (2H,m);T,53(9H, s).
SS
Herstellung von (+^cis^-tert.-Butyloxycarbonyl-'l-methyl-T-azido-l-azabicyclo^^.Oloct^-en-S-on
(cis-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der X eine Azidogruppe, R2 eine Methy !gruppe und
5 R, eine tert.-Bulylgruppe bedeuten; Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X1 eine Azidogruppe,
(cis-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der X eine Azidogruppe, R2 eine Methy !gruppe und
5 R, eine tert.-Bulylgruppe bedeuten; Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X1 eine Azidogruppe,
R21 eine Methylgruppe und R1, eine tert.-Butylgruppe bedeuten) der folgenden Formel:
N3 H H CH3
COO-tert.-Butyl
I D»e genannte Verbindung wird gemäß den folgenden Methoden 1) und 2) hergestellt
I I) Herstellung von2-[4-(2-Methyl-3-butenyl)-3-azido-2-oxo-azetidin-l-yl]
♦ 20 2-diäthylphosphonoacetat-tert.-butylester
"«,; (Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der X, eine Azidogruppe, R21 eine Methylgruppe und
I R, ι eine tert.-Butylgruppe bedeuten)
k 2'13 S(8 mMol) tert.-Butyl-fl-aminodiäthylphosphonoacetat (Verbindung der allgemeinen Formel III, in der
t' 25 m \ eine tert-"ButvlSruPPe bedeutet) werden in 80 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit 902 mg
ij (9,2 mMol) 3-Methyl-4-pentenal unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde
l| Ze™hTt und dann mit 9OO mg eines Molekularsiebs und 700 mg Magnesiumsulfat versetzt. Nach 1 '/>
stündigem
I Ruhren wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei ein
|: blaßgelbes öliges Produkt hinterbleibt. Nach Zugabe von30 ml wasserfreiem Benzol wird die erhaltene Lösung
|; 30 wieder eingedampft. Man erhält 2,82 g eines öligen Produkts. Das Vorliegen einer Schiffschen Base in dem
;, Produkt wird durch NMR bestätigt. Das ölige Produkt wird in 56 ml wasserfreiem Cyclohexan und 56 ml wasscr-
j; freiem Benzol gelöst und dann mit900 mg eines Molekularsiebs sowie 1,67 ml (12 mMol) Triäthylamin versetzt
j Zu dem Gemisch werden unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb Vh Stunden tropfenweise 1 43 g
j (12 mMol) Azidoacetylchlorid, gelöst in 56 ml wasserfreiem Cyclohexan, gegeben. Das Gemisch wird30 Minu-
|; 35 ten gerührt und dann mit 30 ml Benzol versetzt. Dieses Gemisch wird in einem Scheidetrichter der Reihe nach
J mit jeweils 30 ml lOprozentiger Citronensäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbo-
I natlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat
f! getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält2,8 g eines öligen Produkts. Das Vorliegen
eines Gemisches aus im wesentlichen zwei Isomeren in dem Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches von η-Hexan und Äthylacetat (1 :1) als Laufmittel bestätigt.
Das Produkt wird auf eine mit300 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus n-Hexan
und Athylacetat (1:1) eluiert Man erhält 380 mg (Ausbeute 11,0%) des weniger polaren Isomeren, 570 mg
(Ausbeute 16,7%) des stärker polaren Isomeren sowie 201 mg Ausbeute 5,8%) eines Gemisches der beiden Isomeren der gewünschten Verbindungen.
45 Eigenschaften der beiden Isomeren sind nachfolgend angegeben. Es ergibt sich, daß das stärker polare Isomer
die cis-Verbindung darstellt.
Weniger polares Isomer
IR (CHCl3) vZ,1: 2110, 1770, 1745
IR (CHCl3) vZ,1: 2110, 1770, 1745
NMR (CDCl3) <5(ppm): 5,40-6,10 (IH, m); 5,27-4,90 (2,5H; m); 4,68 (0,5H, d); 4,23 (6H, m)· 2 60-50
U7(3H,m);l,53(9H,s);l,37(6H,t,J = 7,0Hz);l,10(3H,d,J=6,0Hz).
Stärker polares Isomer (cis-Verbindung)
IR (CHCl3) vSS;1: 2110, 1765, 1745
IR (CHCl3) vSS;1: 2110, 1765, 1745
,„ , -- ----- 5,45-6,13(1 H, m); 4,83 -5,20 (2,5Η, m); 4,67 (0,5Η, d); 3,97-4,45 (6Η, m);
1,77-2,55 (3H, m); 1,50 (9H, s); 1,33 (6H, t); 1,08 (3H, d).
2) Herstellung von
(±)-cis-2-tert.-Buty'oxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicycIo[4,2,0]oct-2-en-8-on
(cis-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine Azidogruppe, R2 eine Methylgruppe und
R1 eine tert -Butylgn'.ype bedeuten; Verbindungen der allgemeinen Formel I a, in der X1 eine Azidogrupe,
R2I eine Methylgruppe und R1 j eine tert.-Butylgruppe bedeuten) derfolgenden Formel:
N3 H
240 mg (0,56 mMol) des gemäß 1) erhaltenen tert.-Butylester von (±>ds-2-[4-(2-Methyl-3-butenyl>3-azidc-2-oxoazetidin-l-yl]-2-diäthylphosphonoacetat
werden in 6,6 ml Dioxan und 2 ml deionisiertem Wasser gelöst. Nach Zugabe von 20 mg Osmiumtetroxid wird das Gemisch 10 Minuten gerührt. Die schwarze Reaktionslösung wird innerhalb 30 Minuten in kleinen Mengen mit insgesamt 390 mg (1,82 mMol) gepulvertem Natriumperjodat
versetzt.
Nach 40minütigem Rühren wird die Reaktionslösung dreimal mit je 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die
Iixtrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumchlorid getrocknet
und eingedampft. Man erhält 230 mg eines öügen Produkts. Dieses wird auf eine mit 6 g Kieselgel beschickte
Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (1 :2) eluiert. Die Fraktionen, welche bei
der 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion positiv sind, werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 185 mg
eines öügen Produkts, welches die eis-Verbindung des Aldehyds der allgemein .n Formel VII darstellt, in der X
eine Azidogruppe, R21 eine Methylgruppe und Rn eine tert.-Butylgruppe bedeuten. Das Produkt wird unmittelbar
in 8 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren in einem Stickstoffstrom mit
21,6 mg (0,45 mMol) SOprozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird die Reaktionslösung in 15 ml 2prozentige wäßrige Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird zweimal mit je 20 ml Diäthyläther
extrahiert. Die Diäthylätherschichten werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende ölige Produkt
wird als Rohprodukt des cis-Isomeren der letztgenannten Titelverbindung identifiziert. Das ölige Produkt wird
auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat
(3,5 : 1 Volumenteile) eluiert. Die Ausbeute der gewünschten Verbindung beträgt 70 mg (48,1%) in Form eines
farblosen, öügen Produkts, das beim Stehen kristallisiert. Eigenschaften des Produkts sind nachfolgend angegebcn.
IR (KBr) ν™Λ': 2110, 1784, 1715, 1623
NMR (CDCl3) (5(ppm): 6,30 (4/5H, d, J = 5,1 Hz); 6,10 (1/5H, d, J = 2,7 Hz); 4,98 (4/5H, d, J = 5,0 Hz);
4,89(l/5H,d,J = 5,0Hz); 3,60-3,90 (IH, m); 2,65 (IH, m); 1,70-1,80 (2H, m); 1,51 (9H,s);
l,2O(3/5H,d,J = 8,OHz); 1,13 (12/5H, d, J = 8,0 Hz).
Di>· i\!-v»vnen Kristalle werden als ein Gemisch aus dem 4a-Methyl-Isomer und dem 4^-Methylisomer in
einem Verhältnis von etwa 4 :1 identifiziert, was sich aus den vorstehenden NMR-Daten ergibt.
45 Beispiel 6
Herstellung von (±)-cis-2-Carboxy-7-amino-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
(Amin der allgemeinen Formel I, in der X eine Aminogruppe,
sowie R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten; Verbindung der allgemeinen Formel I e,
in der Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten).
91 mg der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung (Verbindung der allgemeinen Formel I d, in der X eine
Azidogruppe sowie R] und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten) wird in 6,5 ml Äthanol gelöst und dann mit
26 mg I Oprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und
Umgebungsdruck in einem Wasserstoffatom gerührt. Anschließend wird das Gemisch filtriert, um den Katalysator
abzutrennen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und dann wieder in 10 ml Methanol
gelöst, sowie mit 26 mg des vorgenannten Katalysators versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden und 50 Minuten
bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck einer katalytischen Reduktion unterworfen und dann unter Verwendung
eines Filtrierhilfsmittels (Hyflo Super CeI) filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 88 mg (100%) der gewünschten Aminoverbindung in Form eines halbfesten Produkts.
IR (KBr) Ca': 3450, 2950, 1770, 1650.
Herstellung von(±>cis-7-Amino-2-tert-butyloxycaibonyl-l-azabicydo[4^,0]oct-2-en-8-on
N3 H H H2N H H
N3 H H H2N H H
CO2-tert.-Butyl
178 mg (0,67 mMol) dergemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (±>cis-7-Azido-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 25 mg lOprozentigem Palladium-auf-
Kohle als Katalysator versetzt. Das Gemisch wird 50 Minuten bei Raumtemperatur in einem Wasserstoffstrom
gerührt und dann abfiltriert, um den Katalysator abzutrennen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines gelben öligen Produkts in einer Menge von
159,5 mg (100%).
IR (CHCl3) ν™;1: 1775, 1725, 1640
IR (CHCl3) ν™;1: 1775, 1725, 1640
NMR (CDCl3) <5(ppm): 6,27 (m, IH); 4,50 (m, IH); 4,2-3,1 (m,3H); 2,6-1,7 (m, 4H); 1,5 (s, 9H).
25
30
Herstellung von (±>cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicycIo[4,2,0]oct-2-en-8-on
der folgenden Formel:
N3 H H
CH3
COO-tert.-Butyl
Die genannte Verbindung wird gemäß den Methoden 1) und 2) hergestellt.
Die genannte Verbindung wird gemäß den Methoden 1) und 2) hergestellt.
1) Herstellung des tert.-Butylestersvon2[4-(2-Methyl-3-butenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-l-yl]-2-diäthylphosphonoacetat
der folgenden Formel:
40
50
55
60
65
P(O-Athyl)2
CCvtert-Butyl
2,13 g (8 mMol) tert.-Butyl-ar-amino-diäthylphosphonoacetat werden in 80 ml wasserfreiem Diäthyläther
gelöst und unter Rühren mit 902 mg (9,2 mMol) 3-Methyl-4-pentenal versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit 900 mg eines Molekularsiebs sowie 700 mg Magnesiumsulfat versetzt.
Das Gemisch wird 1 ^h Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck filtriert. Das Filtrat wird eingedampft,
wobei ein blaßgelbes Öl hinterbleibt. Das Produkt wird mit 30 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das
Gemisch wird wieder eingedampft, wobei 2,82 g eines öligen Produkts hinterbleiben. Die Gegenwart einer
Schiffschen Base wird durch NMR bestätigt. Das ölige Produkt wird in 56 ml wasserfreiem Cyclohexan und
56 ml wasserfreiem Benzol gelöst sowie mit 900 mg eines Molekularsiebs und 1,67 ml (12 mMol) Triäthyiamin
versetzt. Dieses Gemisch wird in \xh Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung
von 1,43 g (12 mMol Azidoacetylchlorid in 56 ml wasserfreiem Cyclohexan versetzt und dann 30 Minuten
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in einem Scheidetrichter mit 30 ml Benzol gemischt. Die
Benzolschicht wird mit jeweils 30 ml lOprozentiger Citronensäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,8 g eines öligen Produkts. Durch Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus η-Hexan und Äthylacelat (1 : 1)
als Laufmittel wird das Vorliegen von zwei Isomeren im Produkt nachgewiesen. Dieses wird auf eine mit300 g
Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (1 :1) eluiert. Ausbeute
380 mg (11,0%) des weniger polaren Isomeren, 570 mg (16,7%) des stärker polaren Isomeren und 201 mg
(5,8%) eines Gemisches aus den beiden Isomeren der Titelverbindung.
18
Eigenschaften der Isomeren sind nachfolgend angegeben. Das stärker polare Isomer wird als das cis-Isomer
der Titelvtrbindung identifiziert.
Weniger polares Isomer (trans-Isomer): IR (CHCl3) V^x': 2110, 1770, 1745
NMR (CDCl3) £5(ppm): 5,40-6,10 (IH, m); 5,27-4,90 (2,5H, m); 4,68 (0,5H, d); 4,23 (6H, m);
2,60-1,77 (3H, m); 1,53 (9H, s); 1,37 (6H, t, J = 7,0 Hz); 1,10 (3H, d, J = 6,0 Hz).
Stärker polares Isomer (cis-Isomer): IR (CHCI3) C,': 2110, 1765, 1745
NMR (CDCl3) (J(ppm): 5,45-6,13 (IH, m); 4,83 -5,20 (2,5H, m); 4,67 (0,5H, d); 3,97-4,45 (6H, m);
1,77-2,55 (3H, m); UO (9H, s); 1,33 (6H, t); 1,08 (3 H, d).
2) Herstellung von
(±)-cis-7-Azidc-2-tert.-butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicycIo[4,2,0]oci-2-en-8-on
(±)-cis-7-Azidc-2-tert.-butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicycIo[4,2,0]oci-2-en-8-on
240 mg (0,56 mMol) des gemäß 1) erhaltenen tert.-Butylesters der(±>cis-2-[4-(2-MethyI-3-butenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-l-yl]-2-diäthylphosphonoessigsäure
werden in 6,6 ml Dioxan und 2 ml deionisiertem Wasser gelöst und dann mit 20 mg Osmiumtetroxid verse*zt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Das schwarze
Reaktionsgemisch wird innerhalb 30 Minuten in kleinen Portionen mit 390 mg (1,82 mMol) gepulvertem
Natriumperjcdat versetzt und dann 40 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird dreimal mit je30 ml Diäthyläther
extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 230 mg eines öligen Produkts. Dieses wird auf eine
mit 6 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (1:2) eluiert.
Fraktionen, die bei der 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion positiv sind, werden vereinigt und eingedampft.
Man erhält 185 mg eines öligen Produkts, das den Aldehyd der gewünschten Verbindung darstellt. Das Produkt
wird unmittelbar in 8 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur
unter Rühren mit 21,6 mg (0,45 mMol) 50prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach 30minütigem Rühren
wird das Reaktionsgemisch in 15 ml 2prozentige wäßrige Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird zweimal mit je
20 ml Diäthy lather extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein
öliges Produkt. Dieses wird auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus n-Hexan
und Äthylacetat (3,5 :1 Volumenteile) eluiert. Ausbeute 70 mg (48,1%) der gewünschten Verbindung in
Form eines farblosen öligen Produkts, das beim Stehen kristallisiert.
IR (KBr) vZx- 2110, 1784, 1715, 1623
IR (KBr) vZx- 2110, 1784, 1715, 1623
NMR (CDCl3) <5(ppm): 6,30 (4/5H,d, J = 5,1 Hz); 6,10 (1/5H, d, J = 2,7 Hz); 4,98 (4/5H, d, J =5,0 Hz);
4,89(l/5H,d,J=5,0Hz); 3,60-3,90 (IH, m); 2,65 (IH, m); 1,70-1,80 (2H, m); 1,51 (9H,s);
1,20 (3/5H, d, J = 8,0 Hz); 1,13 (12/5H, d, J = 8,0 Hz).
Gemäß den vorstehenden NMR-Daten ergibt sich, daß die Kristalle des 4ir-Methyl-Isomeren und des
4jy-Methyl-Isomeren im Verhältnis von etwa 4 :1 vorliegen. Die Verbindungen können durch Chromatographie
an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus η-Hexan und Äthylacetat (3:1) als Laufmittel getrennt werden.
Das stärker polare Isomer entspricht dem 4/-Methyl-Isomeren, d. h. dem (±>cis-7j5-Azido-4j8-methyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on,
und das weniger polare Isomer entspricht dem 4ar-Methyl-Isomeren. Nachfolgend sind die Formeln sowie Eigenschaften angegeben.
N3 H H CH3
N3 H H
\i j
ο ι
' CO2-tert.-Butyl
4je-CH3-Isomer
.0
C02-tert.-Butyl
4ff-CH3-Isomer
4jS-CH3-Isomer:
F. 84,0-86,50C
IR (KBr) vL m mJ: 2135, 1783, 1715, 1622
NMR (CDCl3) d(ppm): 6,13 (IH, d, J = 2,7 Hz); 4,90 (IH, d, J = 5,0 Hz); 3,93-3,73 (IH, m); 2,53 (IH, m);
2,16-1,75 (2K, m); 1,53 (9H, s); UO (3H, d, J = 6,0 Hz).
4a-Isomer:
F. 82,0-84,00C
IR (KBr) ν™Λ': 2120, 1790, 1721, 1630
NMR (CDCl3) tf(ppm): 6,33 (IH, d, J = 5,0 Hz); 5,00 (IH, d, J = 5,5 Hz); 3,89-3,68 (IH, m); 2,66 (IH, m);
NMR (CDCl3) tf(ppm): 6,33 (IH, d, J = 5,0 Hz); 5,00 (IH, d, J = 5,5 Hz); 3,89-3,68 (IH, m); 2,66 (IH, m);
1,82-1,57 (2H, m); 1,53 (9H, s); 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz).
19
Herstellung von (+>cis-7jS-Amino-4ff-methyl-2-tert.-butyl-oxycarbonyl-l-azabicyclo[4^ ,0]oct-2-en-8-on
gemäß folgendem Reaktionsschema:
N3 H H
CH3
CO2-terL-Butyl
CO2-tert.-Butyl
255 mg (0,67 mMol) der gemäß Beispiel 8, Ziff. 2, erhaltenen Verbindung (±>cis-7j8-Azido-4ff-methyl-2-tertbutyloxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-8-on
in Form des weniger polaren Isomeren werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 100 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird 1 ]/i Stunden
katalytisch hydriert und anschließend zur Abtrennung des Katalysators filtriert Der Katalysator wird mit
Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft
Man erhält ein blaßgelbes öliges Produkt. Dieses wird in 8 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird fünfmal
mit je 3 ml lOprozentiger Citronensäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Kaliumcarbonat auf einen
pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt, wobei eine weiße Suspension erhalten wird. Diese wird zweimal mit je 5 m/
Äthylacetat extrahiert und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösungen werden über
Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute 177 mg (76,6%) eines öligen Produkts.
IR (CHCl3) vZ'x'·· 3400, 1770, 1720, 1630
IR (CHCl3) vZ'x'·· 3400, 1770, 1720, 1630
NMR (CDCl3) <5(ppm): 6,23 (IH, d, J = 5,0 Hz); 4,53 (IH, d, J = 5,8 Hz); 3,93-3,47 (IH, m); 2,56 (IH, m);
1,92 (2H, br); 1,80-1,60 (2H, m); 1,50 (9H, s); Ul (3H, d, J = 7,0 Hz).
Herstellung von (±)-cis-7j5-Amino-4ff-methyl-2-tert.-butyloxycaibonyl-l-azabicyclo[4^,OjOCt-2-en-8-on
gemäß nachfolgendem Reaktionsschema:
CH3
H2N H H
CH3
CO2-tert.-Butyl
655 mg (2,35 mMol) der gemäß Beispiel 8, Ziff. 2) erhaltenen Verbindung (±)-cis-7jS-Azido-4jö-methyi-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
in Form des stärker polaren Isomeren werden in 6 ml Äthanol gelöst und dann mit 0,79 ml (2,37 mMol) 3η Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 70 Minuten unter
Einsatz von 200 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle hydriert. Das Gemisch wird dann mit Methanol versetzt,
um das ausgefallene Salz der gewünschten Verbindung zu lösen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat
wird eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Diäthyläther digeriert und dann filtriert. Das Filtrat
wird eingedampft. Ausbeute 512 mg (75,4%) der Titelverbindung vom F. 216 bis 2210C (Zers.).
IR (KBr) v™.;': 3430, 2590, 1780, 1762, 1712, 1630.
IR (KBr) v™.;': 3430, 2590, 1780, 1762, 1712, 1630.
Beispiel 11
Herstellung des Trifluoracetats von (±>-cis-7/?- Amino-4a-methyl-2-carboxy-l-azabicycIo[4,2,0]oct-2-en-8-on
Herstellung des Trifluoracetats von (±>-cis-7/?- Amino-4a-methyl-2-carboxy-l-azabicycIo[4,2,0]oct-2-en-8-on
gemäß folgendem Reaktionsschema:
H2N H H
CO2-tert.-Butyl
CH3
CF3CO2H
196 mg (0,78 mMol) der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung werden in 4,2 ml wasserfreiem Dichlormcthan
gelöst und dann bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,8 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1 xk Stunden
wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit wasserfreiem Benzol
azeotrop destilliert, wobei ein öliges Produkt hinterbleibt. Dieses wird mit Diäthyläther digeriert und filtriert.
/■gat
Ausbeute 167 mg (69,3%) der Titelverbindung in Form eines Pulvers:
IR (KBr) v™;1: 3460, 2980-2500, 1780, 1685, 1630
IR (KBr) v™;1: 3460, 2980-2500, 1780, 1685, 1630
PMR (D2O, mit DSS als internem Standard) <5(ppm): 6,77 (IH, d, J =5,8 Hz); 5,00 (IH, d, J =5,6 Hz);
4,10 (IH, m); 2,83 (IH, m); 1,86 (2H, m); 1,15 (3H, d, J = 8,0 Hz).
Herstellung von
(±)-cis-7jß-Amino-4a-acetoxy-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-carbonsäure
(±)-cis-7jß-Amino-4a-acetoxy-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-carbonsäure
1) Herstellung von (±)-cis-7j5-Azido-4a-acetoxy-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure
gemäß nachfolgendem Reaktionsschema:
gemäß nachfolgendem Reaktionsschema:
OCOCH3
COO-tert.-Butyl
N3 H H
OCOCH3
COOH
2) Herstellung von (±)-cis-7j8-Amino-4ar-acetoxy-l-azabicyclo[4^,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure
gemäß folgendem Reaktionsschema:
N3 H H
OCOCH3
H2N H H
-N
O
O
OCOCH3
COOH
179 mg der gemäß Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (±)-cis-7jS- Azido^a-acetoxy^-tert.-butyloxycarbonyll-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
werden in 3 ml Methylenchlorid und 3 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Ausbeute 145 mg (100%)
der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Pulvers.
IR (CHCl3) vZ'x- 2130, 1790, 1715, 1445.
CO2H
145 mg der gemäß Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (±)-cis-7./?-Azido-4ar-acetoxy-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure
werden in 14 ml Äthanol gelöst und mit 40 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt.
Das Gemisch wird bei Umgebungsdruck unter Rühren 1 Stunde katalytisch hydriert und dann filtriert. Das
Filtrat wird eingedampft. Man erhält 126 mg der gewünschten Verbindung.
Herstellung von (±)-cis-7-Amino-2-carboxy-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
gemäß folgendem Reaktionsschema:
gemäß folgendem Reaktionsschema:
H2N
H2N
CO2-tert.-Butyl
CO2H
300 mg der gemäß Beispiel 7 erhaltenen Verbindung (±)-cis-7-Amino-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyc-Io[4,2,0]oct-2-en-8-on
werden in3,0 ml Methylenchlorid gelöst und mit3,0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde und 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand
wird mit Benzol versetzt. Die Lösung wird erneut eingedampft. Ausbeute 250 mg des Trifluoracetats der
gewünschten Verbindung in Form eines gelben Pulvers.
IR (KBr) v^1: 1780, 1680, 1630.
IR (KBr) v^1: 1780, 1680, 1630.
Das erhaltene Trifluoracetat wird in 2 ml Wasser gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf
einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, wobei sich Kristalle bilden, die abfiltriert werden. Ausbeute 129 mg der
gewünschten Verbindung. Deren Eigenschaften stimmen mit den Eigenschaften des Produkts gemäß Beispiel 6
überein.
Herstellung von (±)-cis-7jS-Azido-2-carboxy-4ar-methy]-l-azabicyclo[4^,0]oct-2-en-8-on
gemäß folgendem Reaktionsschema:
gemäß folgendem Reaktionsschema:
COrtert.-Butyl
N3
CH3
ο Ι
CO2H
238 g (0,703 mMol) der gemäß Beispiel 8 erhaltenen Verbindung (+)-cis-7yS-Azido-2-tert.-butyloxycarbonyl-4ff-methyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
werden mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann bei 25°C unter vermindertem Druck eingeengt. Das
Konzentrat wird zweimal mit je 5 ml wasserfreiem Benzol extrahiert. Dann werden 255 mg des erhaltenen öligen
Produkts in5 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird zweimal mitje2 ml lOprozentigerKaliumcarbonallösung
extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 0,5 η Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa3 cingestellt.
Die Lösung wird dann zweimal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 166 mg (83,8%) der gewünschten
Verbindung in Form eines öligen Produkts, das beim Stehen Kristalle vom F. 121,5 bis 123,00C bildet.
IR (CHCl3) V^': 2110, 1769, 1750, 1716, 1630
IR (CHCl3) V^': 2110, 1769, 1750, 1716, 1630
NMR (CD3OD)J(ppm): 6,47 (IH, d, J = 5,6 Hz); 5,22 (IH, d, J = 5,0); 4,2-3,7 (IH, m); 2,3-2,9 (IH, br);
1,11 (3H, d, J = 7,2).
Herstellung des Trifluoracetats von (±>cis-7jff-Amino-2-carboxy-4ff-methyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
gemäß folgendem Reaktionsschema:
N3
H2N
CO2H
200 mg (±hcis-7jS-Azido-2-tert.-butyloxycarbonyl-4a-methyl-l-azabicyclo[4^,0]oct-2-en-8-on werden in
2 ml Wasser und 2 ml Äthanol gelöst und dann mit 75 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das
Gemisch wird bei Umgebungsdruck in einem Wasserstoffstrom gerührt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck filtriert. Der Filterrückstand wird mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach
dem Abtrennen des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und
dann mit 10 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute
120 mg (43 %) der gewünschten Verbindung. Deren Eigenschaften stimmen mit den Eigenschaften des Produkts
gemäß Beispiel 11 überein.
22
Claims (2)
1. Carbacephemderivate der allgemeinen Formel I
X R2
X R2
(D
in der X eine Amino-, Azido- oderPhthalimidogruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen C| -C5-Alkylrest
oder einen C1-C5-ACyIoXjTeSt bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxyischutzgruppe
darstellt, und ihre Salze.
2. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I a
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