DE2850485B2 - 2- {4- [3-Methyl-thienyl (2)] -phenyl} -propionic acid, pharmaceutically acceptable salt thereof, process for their preparation and their use for combating rheumatic pain and inflammation - Google Patents
2- {4- [3-Methyl-thienyl (2)] -phenyl} -propionic acid, pharmaceutically acceptable salt thereof, process for their preparation and their use for combating rheumatic pain and inflammationInfo
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Description
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel2. Process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that one Compound of the general formula
2020th
CH3 CH 3
MgXMgX
in derin the
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
3535
in der X ein Halogenatom bedeutet undin the X represents a halogen atom and
CH3 CH3 OR1 CH 3 CH 3 OR 1
I I /I I /
OR1 OR 1
CH3 NCH 3 N
oder —CH-C Yor —CH-C Y
darstellt,represents
wobei M ein Metallatom, R1 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder zwei R1 gemeinsam eine Alkylengruppe und Y eine Alkylengruppe bedeuten, in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt, worauf man im Fallewhere M is a metal atom, R 1 is an alkyl or alkenyl group or two R 1 together are an alkylene group and Y is an alkylene group, reacted in the presence of a catalyst, whereupon in the case
CH3 OR1 CH 3 OR 1
I /I /
R = — CH- CHR = - CH-CH
\
OR1 \
OR 1
das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weisethe product obtained in a manner known per se
4040
einer Hydrolyse oder einer Dealkoholisierungsreaktion unterwirft oder wobei man im Fallea hydrolysis or a dealcoholization reaction or where one in the case
CH3 CH 3
R = — CH- CR = - CH- C
N-N-
das Produkt in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel the product in a manner known per se to a compound of the general formula
CH3 CH 3
in der R2 eine der Gruppenin R 2 one of the groups
CH3 CH3 CH 3 CH 3
I II I
— CH-COOH oder —CH-CHO- CH-COOH or -CH-CHO
bedeutet, hydrolysiert, und im Fallemeans hydrolyzed, and in the event
CH3 R2 = —CH-CHOCH 3 R 2 = -CH-CHO
das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise oxydiertthe product obtained is oxidized in a manner known per se
3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von rheumatischen Schmerzzuständer. und Entzündungen.3. Use of the compound according to Claim 1 for combating rheumatic diseases Painful states. and inflammation.
Die Erfindung betrifft 2-|4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl|-propionsäure der Formel [I]The invention relates to 2- | 4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl-propionic acid of the formula [I]
CH3 CH 3
CH3 CH-COOHCH 3 CH-COOH
(O(O
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze derselben.as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekämpfung von rheumatischen Schmerzzuständen und Entzündungen. 2-[Thienyl(2)-phenyl]-propionsäuren sind Gegenstand der GB-PS 11 19 334. The invention also relates to a process for the preparation of these compounds and the use of these compounds for combating rheumatic pain conditions and inflammation. 2- [Thienyl (2) phenyl] propionic acids are the subject of GB-PS 11 19 334.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel [I] vorliegender Erfindung umfassen die auf dem einschlägigen Gebiet bekannten Salze. Bei-The pharmaceutically acceptable salts of the compound of the formula [I] of the present invention include those known in the art. At-
spiele dieser Salze sind Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium oder Magnesium; Salze mit Aluminium; und Salze mit verschiedenen basischen Aminosäuren, wie D-, L- und DL-Lysin, D-, L- und DL-Hydroxylysin, 5 D-, L- und DL-Arginin, D-, L- und DL-Ornithin.games of these salts are salts with alkali metals, such as Sodium or potassium; Salts with alkaline earth metals, such as Calcium or magnesium; Salts with aluminum; and salts with various basic amino acids such as D-, L- and DL-lysine, D-, L- and DL-hydroxylysine, 5 D-, L- and DL-arginine, D-, L- and DL-ornithine.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [I] kann als D-Isomeres, als L-Isomeres und als DL-Isomeres vorliegen, welche allesamt unter die Erfindung fallen.The compound of the general formula [I] can exist as a D-isomer, as an L-isomer and as a DL-isomer, all of which fall within the scope of the invention.
Im folgenden sollen die verschiedenen Wirkungen io und Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel [I] erläutert werden, und zwar die entzündungshemmende Wirksamkeit, die antirheumatische Wirksamkeit, die analgetische Wirksamkeit, die Toxizität und die ulcerogene Wirkung sowie die is Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese und die Wirkung bei Glomerulonephritis von Ratten, die Wirkung auf die Harnsäureausscheidung und antipyretische Wirksamkeit, und zwar im Vergleich zu verschiedenen analogen Verbindungen und Vertretern 20 bekannter, entzündungshemmender Analgetika.In the following the various effects io and properties of the compound represented by the general formula [I] of the present invention are explained, namely anti-inflammatory, anti-rheumatic, analgesic, the toxicity and the ulcerogenic effect as well as the inhibition of prostaglandin biosynthesis and the Effect in rat glomerulonephritis, the effect on uric acid excretion and antipyretic activity, compared to various analogous compounds and representatives 20 known anti-inflammatory analgesics.
(1) Entzündungshemmende und antirheumatische Wirksamkeit(1) Anti-inflammatory and anti-rheumatic efficacy
(i) Gefäßpermeabilität bei Mäusen (Whittle-Verfahren)(i) Vascular permeability in mice (Whittle method)
Die Testverbindung wird jeweils einer männlichen Maus vom ddY-Stamm (mit einem Gewicht von etwa 20 g) oral verabreicht Nach 20 Miauten wird eine Lösung von 4% (Gew/VoL) Pontamine Sky Blue in physiologischer Salzlösung intravenös injiziert (0,1 ml/ 10 g); 10 Minuten danach wird eine Lösung von 0,7% (VoITVoL) Essigsäure in physiologischer Salzlösung intraperitoneal injiziert (0,1 ml/lOg). Nach 30 Minuten wird die Maus mit Chloroform getötet Nach einer sofortigen Laparotomie wird der in die Peritonealhöhle eingetretene Farbstoff mit destilliertem Wasser ausgewesenen. Die WaschflQssigkeiten werden mit Wasser auf 30 ml aufgefüllt und die Absorption bei 620 ηιμ gemessen. Die Menge an ausgetretenem Farbstoff pro 20 g des Gewichts der Maus wird festgestellt und zu einem Vergleich herangezogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestelltThe test compound is given to each male mouse of the ddY strain (weighing approximately 20 g) administered orally. After 20 meows, a solution of 4% (w / v) Pontamine Sky Blue in physiological saline solution injected intravenously (0.1 ml / 10 g); 10 minutes later a solution of 0.7% (VoITVoL) acetic acid in physiological saline solution injected intraperitoneally (0.1 ml / 10 g). After 30 minutes the mouse is sacrificed with chloroform after an immediate laparotomy is carried out into the peritoneal cavity Any dye that has entered is picked out with distilled water. The washing liquids are mixed with water made up to 30 ml and the absorption at 620 ηιμ measured. The amount of leaked dye per 20 g of the weight of the mouse is noted and increased used a comparison. The results are shown in Table I.
Vergleichcomparison
[I] d-Isomeres[I] d-isomer
RacematRacemate
10 2010 20th
10 2010 20th
1818th
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9
320,8 ±14,1320.8 ± 14.1
256,4 ± 15,9 218,0 ±14,3 160,4 ±10,3 262,0 ±21,1 211,0 ±26,0 166,8 ±13,8256.4 ± 15.9 218.0 ± 14.3 160.4 ± 10.3 262.0 ± 21.1 211.0 ± 26.0 166.8 ± 13.8 20,1 32,0 50,0 18,3 34,2 48,020.1 32.0 50.0 18.3 34.2 48.0
8,68.6
8,58.5
10
2010
20th
316,9 ±29,0 245,9 ±15,4316.9 ± 29.0 245.9 ± 15.4
16,016.0
5 10 205 10 20th
314.7 ±31,3314.7 ± 31.3
264.8 ±21,8 226,1 ± 15,1264.8 ± 21.8 226.1 ± 15.1 1,9 17,5 29,51.9 17.5 29.5
19,819.8
5
10
205
10
20th
1010
1010
289,3 ±21,4 254,2 ± 10,3 226,9 ±15,3289.3 ± 21.4 254.2 ± 10.3 226.9 ± 15.3 9,8 20,8 29,39.8 20.8 29.3
20,520.5
14,014.0
inife/kg
per os)dosage
inife / kg
per os)
Tiere
(η) number of
animals
(η)
(P.S.B.) (ug/20g)
Durchschnitt + S.E.FitrbstofTiiustriU
(PSB) (ug / 20g)
Average + SE
!mg/kg
peros)ED 31 ,
! mg / kg
peros)
10
205
10
20th
10
1010
10
10
204,5 ±17,6
176,4 ±17,0240.5 ± 25.9
204.5 ± 17.6
176.4 ± 17.0
36,3
45,025.0
36.3
45.0
Bemerkungen: Indomethacin
Remarks:
CH,CH,
IH = [\ IH = [\
CH — COOHCH - COOH
d-Isomeres (optisches Isomeres an dem mit einem Sternchen versehenem KohlenstofTatom oderd-isomer (optical isomer at the carbon atom marked with an asterisk or
racemische Verbindung (optisch nicht aufgelöste Verbindung).racemic compound (optically unresolved compound).
CH-COONaCH-COONa
Von GB-PS Il J9 334 umfaßt, aber dort nicht spezifisch erwähnt: Homolog zur Verbindung [I) der Erfindung. CH3 Included in GB-PS II J9 334, but not specifically mentioned there: homologue to compound [I) of the invention. CH 3
CII-COOH Von GB-PS 11 19 334 umfaßt, dort aber nicht spezifisch erwähnt.CII-COOH Included in GB-PS 11 19 334, but not specifically mentioned there.
CH-COOHCH-COOH
Diese Verbindung wird in einem Beispiel der GB-PS Il 19 334 erwähnt, jedoch ohne Angabe von physi'aliscttn" Eigenschaften. Diclofi .,ac-natriumThis connection is mentioned in an example of GB-PS Il 19 334, but without specifying physi'aliscttn " Properties. Diclofi., Ac-sodium
CHjCOONaCHjCOONa
CHjCOOHCHjCOOH
(ii) Gefäßpefffleäbililät bei Ratten (Whittle-Verfahren)(ii) Vascular peculiarity in rats (Whittle method)
Die Testverbindung wird oral verabreicht, und zwar jeweils an eine männliche Wistarratte mit einem Gewicht von etwa 150 g, welche über Nacht keine Nahrung aufgenommen hatte. Nach 55 Minuten werden 0,5 ml einer Lösung von 0,5% Evans Blue intravenös injiziert. 5 Minut. η danach wird eine Lösung von 3% (VoL'Vol.) Essigsäure in einer Menge von O^ml/lOOg intraperitoneal injiziert. 60 Minuten nach der Injektion der Essigsäurelösung werden die Ratten mit Chloroform getötet. Sofort danach wird eine Laparotomy durchgeführt, und der in die Peritonealhöhle eingetretene Farbstoff wird mit physiologischer Salzlösung ausgewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit Salzlösung auf 30 ml aufgefüllt, und die Absorption beiThe test compound is administered orally to a male Wistar rat with one at a time Weight of about 150 g which had not eaten overnight. After 55 minutes it will be 0.5 ml of a solution of 0.5% Evans Blue is injected intravenously. 5 minutes. η then a solution of 3% (Vol'Vol.) Acetic acid in an amount of O ^ ml / 100 g injected intraperitoneally. 60 minutes after the injection of the acetic acid solution, the rats are treated with chloroform killed. Immediately thereafter, a laparotomy is performed, and the one that has entered the peritoneal cavity Dye is washed out with physiological saline solution. The washing liquids are with Saline solution made up to 30 ml, and the absorption at
640 ιημ wird gemessen, um die Wirksamkeit der Testverbindungen festzustellen, Es wird jeweils die Menge des ausgetretenen Farbstoffs pro Ratte ermittelt und640 ιημ is measured to determine the effectiveness of the test compounds determine, The amount of dye leaked per rat is determined in each case and
zum Vergleich herangezogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il zusammengestellt.used for comparison. The results are summarized in Table II.
d-lsomeres ti]
d-isomeres
(iii) Karrageenin-induziertes Ödem(iii) Carrageenin-induced edema
Es werden männliche Ratten vom Donryu-Stamm verwendet, und zwar in Gruppen von jeweils 6 Ratten. Diese haben ein Gewicht von jeweils etwa 140 g, und sie erhielten in der vorherigen Nacht keine Nahrung. Jeder Ratte werden oral 4 ml Wasser verabreicht. Nach 30 Minuten wird die Testverbindung oral verabreicht. 30 Minuten danach wird eine Lösung von 1 % (Gew7Vol.) Karrageenin in physiologischer Salzlösung subkutan injiziert, und zwar in den subplantaren Bereich der linken Hinterpfote. In Zeitintervallen von jeweils 1 Stunde, beginnend mit dem Ende der ersten Stunde bis zum Ende der 5. Stunde nach Injektion des Karrageenins, wird das Pfotenvolumen gemessen, und zwarMale Donryu strain rats are used in groups of 6 rats each. These weigh about 140 g each and were not given any food the previous night. Everyone Rats are given 4 ml of water orally. After 30 minutes, the test compound is administered orally. 30 minutes thereafter, a solution of 1% (7 by weight) carrageenin in physiological saline solution is added injected subcutaneously into the subplantar area of the left hind paw. At time intervals of 1 hour, beginning at the end of the first hour until the end of the 5th hour after injection of the carrageenin, the paw volume is measured, namely
ü mit Hilfe eines Manometers und eines Druckwandlers. Die mittlere prozentuale Hemmwirkung bei einer Schwellung von 5 Stunden wird errechnet. Hierzu wird die prozentuale Steigerung der Schwellung einer Vergleichsgruppe von Ratten herangezogen. Jeder Ratte wurde eine Lösung von 0,5% (Vol./Vol.) Tween 80 verabreicht. Die prozentuale Hemmung der Schwellung (%) wird aus folgender Gleichung errechnet:ü with the help of a manometer and a pressure transducer. The mean percentage inhibitory effect for a swelling of 5 hours is calculated. To do this, the percentage increase in swelling in a comparison group of rats was used. Everyone Rat was given a solution of 0.5% (v / v) Tween 80 administered. The percentage of swelling inhibition (%) is calculated from the following equation:
Prozentuale Hemmung
der Schwellung (%) =Percentage inhibition
of swelling (%) =
Prozentuale Schwellung der mit demPercentage swelling of the
Mittel behandelten GruppeMedium treated group
Prozentuale Schwellung derPercentage swelling of the
Vergleichsgruppe 100.Comparison group 100.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.The results are shown in Table III.
VerbinduneConnection
Dosisdose
5555
Zahl der Prozentuale Tiere InhibierungNumber of percent animals inhibition
derthe
Schwellungswelling
(mg/kg(mg / kg
per os) (%)per os) (%)
6565
I / ,1/1 -Ί / 1
I /, 1 /
BemerkungenRemarks
n-C.II-n-C.II-
CUCU
i
ClI,i
ClI,
COONmCOONm
1010
c, -c, -
ClCl
CH -COOHCH -COOH
CII,CII,
Von der CiH-PS 11 19 3.14 umfaRl. dort ahernichl spezifisch beschrieben. Covered by CiH-PS 11 19 3.14. there ahernichl specifically described.
CH,CH,
V- C 11,COOHV-C 11, COOH
Von der (Hi-PS Il IO 334 umfaßt, dort aber nicht spezifisch beschrieben. Diese Verbindung ist ein l.ssigsaurederivit. während die Verbindung der Formel |lj ein Propionsäure demat ist.Included in (Hi-PS Il IO 334, but not specifically there described. This compound is a l.sig acid derivative. while the compound of the formula | lj is a propionic acid demat is.
(iv) Adjuvans-Arthritis(iv) adjuvant arthritis
Es werden männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm verwendet (180 bis 20Og Gewicht). In die ctihnlantiirp ßpoinn rlpc linlfpn hintprpn Puftpc u/irH pinp r -*-o -- ·- — ....— Male rats of the Sprague-Dawley strain are used (180 to 200 g weight). In die ctihnlantiirp ßpoinn rlpc linlfpn hintprpn Puftpc u / irH pinp r - * - o - · - - ....—
Menge von 0,1 ml/Ratte einer Suspension von 6 mg/ml abgetötetem und getrocknetem Mycobacterium butyricum in flüssigem Paraffin subkutan injiziert. Nach 14 Tagen werden Ratten mit entzündeten Pfoten ähnlichen Volumens ausgewählt und die Testverbindung oralAmount of 0.1 ml / rat of a suspension of 6 mg / ml of killed and dried Mycobacterium butyricum injected subcutaneously in liquid paraffin. After 14 days, rats with inflamed paws become similar Volume selected and the test compound orally
r> verabreicht, und zwar wiederholt in den in Tabelle IV angegebenen Mengen während 1 Woche, und die mittlere prozentuale Inhihierung der Schwellung während einer Woche bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.r> administered, repeated in the amounts shown in Table IV for 1 week, and the mean percentage of swelling inhibited during one week. The results are in Table IV given.
Von GB-PS Il 19 134 UmTaIIt. dort aber nicht spezifisch beschrieben; der erfindungsgemalier Verbindung [l| homolog.From GB-PS Il 19 134 UmTaIIt. but not specifically there described; of the compound according to the invention [l | homologous.
CH,CH,
Von der GB-PS Il 19 334 umfaßt, dort aber nicht spezifisch beschrieben.Covered by GB-PS Il 19 334, but not specifically there described.
CH,CH,
CH - (HOIICH - (HOII
CIl,CIl,
Von der GB-PS 11 19 334 umfaßt, dort aber nicht spezifisch beschrieben.Covered by GB-PS 11 19 334, but not specifically described there.
CHCH
CH,CH,
CH-COOHCH-COOH
CH,CH,
Von der GB-PS 11 19 334 umfaßt, dort aber nicht spezifisch beschrieben.Covered by GB-PS 11 19 334, but not specifically described there.
(2) Test der analgetischen Wirksamkeit
(i) Phenylbenzochinon-Verfahren bei Mäusen(2) Analgesic efficacy test
(i) Phenylbenzoquinone method in mice
Es werden männliche Mäuse vom ddY-Stamm verwendet, welche ein Gewicht von 22±2g haben, und zwar in Gruppen von je 8 Mäusen. Die Testverbindung wird oral verabreicht Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 0,02% Phenylbenzochinon in 24%igerMale mice of the ddY strain, which have a weight of 22 ± 2 g, are used in groups of 8 mice each. The test compound is administered orally. After 30 minutes, a Solution of 0.02% phenylbenzoquinone in 24% strength
Vj wäßriger Polyäthylenglykol-Lösung intraperitoneal in einer Menge von 0,1 ml/10 g injiziert. Die Häufigkeit der Verkrümmung während 10 Min, beginnend 5 Minuten nach der Injektion des Phenylbenzochinons, wird ermittelt und mit den Ergebnissen einer Vergleichsgruppe verglichen, der eine 0,5%ige Lösung von TweenfJO verabreicht wurde. Die prozentuale Inhibierung wird aus folgender Gleichung errechnet: Vj aqueous polyethylene glycol solution g intraperitoneally injected in an amount of 0.1 ml / 10 min. The frequency of the curvature during 10 minutes, beginning 5 minutes after the injection of the phenylbenzoquinone, is determined and compared with the results of a comparison group to which a 0.5% solution of TweenfJO was administered. The percentage inhibition is calculated from the following equation:
Prozentuale inhibierungPercentage inhibition
1 -1 -
Häufigkeit der Krümmung beiFrequency of curvature at
Häufigkeit der VerkrümmungFrequency of curvature
bei einer Vergleichsgruppein a comparison group
iöO.OK.
IlIl
1212th
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.The results obtained are shown in Table V.
ου,υ 'nc r \
ου, υ '
(ii) Randall-Selitto-Verfahren bei Ratten(ii) Randall-Selitto method in rats
Eine 10%ige Suspension von getrockneter Brauhefe wird subkutan in die Plantarregion der rechten hinteren Pfote von männlichen Ratten vom Wistar-Stamm (70 bis 100 g Gewicht) in einer Menge von 0,1 ml/Ratte injiziert Nach 1 Stunde wird die Testverbindung oral verabreicht Eine Stunde danach wird die Schmerzschwelle ermittelt und zwar viermal in einem Zeitintervall von 1 Stunde. Der mittlere Wert aus den vier Meßwerten wird als Schmerzschwelle der jeweiligen Rattengruppe angesehen. Die Aktivität des Mittels wird mit 100% angenommen, wenn die Schmerzschweüe um 150 g erhöht wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestelltA 10% suspension of dried brewer's yeast is applied subcutaneously to the plantar region of the right posterior Injected paw of male Wistar strain rats (70 to 100 g in weight) in an amount of 0.1 ml / rat After 1 hour, the test compound is administered orally. One hour after that, the pain threshold becomes determined four times in a time interval of 1 hour. The middle value of the four The measured values are regarded as the pain threshold for the respective group of rats. The activity of the agent will Assumed with 100% if the bruises are around 150 g is increased. The results are shown in Table VI
Verbindunglink
[1][1]
eoeo
Dosis Inhibierung ED50Dose inhibition ED50
(mg/kg (%) (mg/kg(mg / kg (%) (mg / kg
p.o.) p.o.)p.o.) p.o.)
1 ortsct,; jiiii 1 ortsct ,; jiiii
Verbindung
C1 link
C 1
Diclofenacnatrium Diclofenac sodium
IndomethacinIndomethacin
ρ.Ο.)ρ.Ο.)
16,516.5
5.35.3
6.36.3
(iii) Analgetische Wirkung bei einem chronischen
Schmerzmodell bei(iii) Analgesic effect in a chronic one
Pain model
53/25 1
53 /
Eine lü%ige Suspension von getrockneter Brauhefe wird subkutan in den Schwanz männlicher Mäuse vom ddY-Stamm in einer Menge von 0,1 ml/Maus injiziert. Bei der 6. oder 7. Injektion wird der Schwanz mit einer r, konstanten Geschwindigkeit zusammengepreßt, um die Schmerzschwelle aufgrund der Druckstimulierung zu ermitteln. Die Testverbindung wird oral verabreicht, und nach 20, 40, 60. 90. !20 und 160 Minuten wird die Schmerzschwelle gemessen. Die Aktivität der Testver- so bindung wird aus dem maximalen Schwellenwert unter den sechs Werten ermittelt. Bei einer Erhöhung des Wertes um 160 g vom Wert vor der Verabreichung der Verbindung wird die Schmerzschwelle mit 100% angenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII j-. zusammengestellt.A lü% suspension of dried brewer's yeast is dosed subcutaneously in the tail of male mice ddY strain in an amount of 0.1 ml / mouse. On the 6th or 7th injection, the tail is r, constant speed compressed to the pain threshold due to the pressure stimulation determine. The test compound is administered orally and after 20, 40, 60, 90, 20 and 160 minutes, the Pain threshold measured. The activity of the test connection is derived from the maximum threshold value below the six values determined. If the value is increased by 160 g from the value before the administration of the Connection, the pain threshold is assumed to be 100%. The results are in Table VII j-. compiled.
ioliol
( II.(II.
-CHCtI;-''-CHCtI; - ''
C II,C II,
(H CO(IH(H CO (IH
CH,CH,
Aspirinaspirin
COOHCOOH
C1 Racemate
C 1
natriumDiclofenac
sodium
>400 248
> 400
205
20th
1510
15th
4010
40
1010
10
71 J311
71 y
80 J44 \
80 y
61/40 1
61 /
70/26 1
70 /
(ii) Wirkung bei wiederholter Verabreichung(ii) Effect of repeated administration
Es wird jeweils einer Gruppe von männlichen Ratten vom Wistar-Stamm mit etwa 200 g Körpergewicht und 8 Ratten pro Gruppe eine Menge von 20 mg/kg der Verbindung [I], Ci, C> oder Cj, Diclofenac-natrium bzw. eine Menge von 5 mg/kg Indomethacin oder 0,5% Tween 80 wiederholt während einer Woche oral verabreicht Alle Ratten der Gruppen, denen Diclofenacnatrium und Indomethacin verabreicht wurde, starben. Alle Ratten der Gruppen, denen die Verbindung Ci verabreicht wurde, überlebten. Sie zeigen jedoch Wachstumsstörungen im Vergleich zur Gruppe mit 0,5% Tween 80. Bei Verabreichung der Verbindung [I] und der Verbindung C1 oder C3 zeigen sich keinerlei Wachstumsstörungen, und es stellt sich kein TodesfallIn each case a group of male rats from the Wistar strain with a body weight of about 200 g and 8 rats per group is given an amount of 20 mg / kg of the compound [I], Ci, C> or Cj, diclofenac sodium or an amount of 5 mg / kg indomethacin or 0.5% Tween 80 administered orally repeatedly for one week. All rats in the groups administered diclofenac sodium and indomethacin died. All rats of the groups administered with Compound Ci survived. However, they show stunted growth in comparison with the 0.5% Tween 80 group. When compound [I] and compound C 1 or C 3 were administered , no stunted growth was found and no death occurred
(4) Prüfung der ulcerogeneri Wirkung(4) Examination of the ulcerogenic effect
0) Die Testverbindung wird in 0,5% Tween 80 suspendiert and oral in einer Menge von 1 ml/lOOg an0) The test compound is suspended in 0.5% Tween 80 and taken orally in an amount of 1 ml / 100 g
1010
1515th männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit etwa 180 g Körpergewicht verabreicht, wobei jede Gruppe 7 Ratten enthält Die Ratten erhielten 48 Stunden zuvor kein Futter. Nach 18 Stunden werden die Ratten mit Chloroform getötet und die Mägen werden entnommen. Jeder Magen wird mit 5 ml l%igem Formalin gefüllt, um die Magenschleimhaut zu fixieren. Dann wird jeder Magen entlang Her größeren Krümmung aufgeschnitten, um das Ausmaß der Verletzung der Magenschleimhaut festzustellen. Das Ausmaß der Verletzung wird folgendermaßen bewertet:male rats from the Sprague-Dawley strain about 180 g body weight, each group containing 7 rats. The rats received 48 No food hours before. After 18 hours, the rats are sacrificed with chloroform and the stomachs are removed taken. Each stomach is filled with 5 ml of 1% formalin to fix the gastric mucosa. Then each stomach becomes bigger along Her Curvature cut open to determine the extent of the gastric mucosal injury. That The extent of the injury is assessed as follows:
0—keine Verletzung;0 — no injury;
1 —Petechien oder Erosion;1 — petechiae or erosion;
2—1 bis 5 kleine Geschwüre;2–1 to 5 small ulcers;
3—viele kleine Geschwüre;3 — many small ulcers;
4—viele große Geschwüre oder Perforation.4 — many large ulcers or perforations.
Die Dannverletzungen werden aufgrund des Auftretens von Erosion bewertet Die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengestelltThe then injuries are evaluated based on the occurrence of erosion. The results are in Table IX compiled
(ii) Die Testverbindung wird in gleicher Weise wie bei (i) oral verabreicht und zwar an mflnnliche Ratten vom Donryu-Stamm mit einem Gewicht von etwa 180 g. Jede Gruppe enthält 10 Ratten. Die Ratten erhielten normales Futter. Eine zweite Dosis wird 8 Stunden später verabreicht, und eine dritte Dosis wird 16(ii) The test compound is administered orally in the same manner as in (i) to male rats dated Donryu strain weighing about 180 g. Each group contains 10 rats. The rats received normal feed. A second dose will be given 8 hours later, and a third dose will be 16 Stunden nach der zweiten Dosis verabreicht. 5 Stunden nach der letzten Verabreichung werden die Ratten auf gleiche Weise wie bei (i) behandelt. Die Verletzung der Magenschleimhaut wird untersucht und die Darmverletzungen werden wie bei (i) bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengestellt.Administered hours after the second dose. The rats are up 5 hours after the last administration treated in the same way as in (i). The gastric mucosal injury is examined and the intestinal injuries are scored as in (i). The results are compiled in Table X.
030 162/315030 162/315
Dosis Bewertung (mg/kg Magen P-o·)Dose rating (mg / kg stomach P-o ·)
Mittel ± S. E DarmMean ± S.E. colon
1010
1515th
2020th
Man erkennt aus den Tabellen I bis IV, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Hinblick auf die entzündungshemmende und die antirheumatische Aktivität 2s dem im Handel erhältlichen Indomethacin vergleichbar ist, jedoch dem Diclofenac-natrium überlegen ist und den Vergleichsverbindungen Cj bis C9, weiche vom GB-PS 11 19 334 umfaßt sind, wesentlich Oberlegen ist Man erkennt aus den Tabellen V bis VII, daß die anal- x getische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung derjenigen von Indomethacin vergleichbar ist und derjenigen von Diclofenac-natrium, Ketoprofen, Phenylbutazon, Ibuprofen und Aspirin überlegen ist Die erfindungsgemäße Verbindung ist hinsichtlich der analgetischen Wirkung den Verbindungen C, bis C9, weiche unter die GB-PS 11 19 334 fallen, wesentlich überlegen. Ferner erkennt man aus Tabelle VIII und den Ergebnissen des Test (3)-(ü). daß im Vergleich zur Verbindung Cjt, zu Diclofenac-natrium und zu Indomethacin die erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich geringere Toxizität besitzt und sich bei wiederholter Verabreichung wesentlich anders verhält Man erkennt aus den Tabellen IX und X, daß die erfindungsgemäße Verbindung seltener zu Nebenwirkungen führt als die Vergleichsverbindungen C2 und Cj und als Diclofenacnatrium und Indomethacin.It can be seen from Tables I to IV that the compound according to the invention is comparable to the commercially available indomethacin with regard to the anti-inflammatory and antirheumatic activity 2s, but is superior to diclofenac sodium and the comparison compounds Cj to C 9 , soft from GB PS 11 19 334 included are substantially upper insert is can be seen from tables V to VII that the anal x Getic effect of the present compound to that of indomethacin is comparable and is superior to that of diclofenac sodium, ketoprofen, phenylbutazone, ibuprofen, and aspirin The compound according to the invention is significantly superior to compounds C 1 to C 9 , which come under GB-PS 11 19 334, with regard to the analgesic effect. It can also be seen from Table VIII and the results of test (3) - (ü). that compared to the compound Cjt, to diclofenac sodium and to indomethacin, the compound according to the invention has a significantly lower toxicity and behaves significantly different on repeated administration. It can be seen from Tables IX and X that the compound according to the invention leads to side effects less often than the comparison compounds C2 and Cj and as diclofenac sodium and indomethacin.
Man erkennt aus der vorstehenden Beschreibung, daß die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich ihrer pharmakologischen Gesamtwirkung dem Dictofenac- x natrium und Indomethacin wesentlich Überlegen ist und den Vergleichsverbindungen Ci bis C9 gemäß der GD-PS 11 19334 erheblich Oberlegen ist Die erfindungsgemäße Verbindung unterscheidet sich hinsieht' lieh der Grundwirkung, der Toxizität und der Nebeneffekte grundsätzlich von den Vergleichsverbindungen. Sie besitzt vorteilhafte Wirkungen, und zwar insbesondere eine erwünschte selektive Wirksamkeit und eine Verträglichkeit bei wiederholter Verabreichung. Es ist überraschend, daß die charakteristischen Eigen- Μ schäften nur dann vorliegen, wenn in 3-Position des Thiophenrings eine Methylgruppe vorhanden ist.It can be seen from the above description that the compound according to the invention is significantly superior to Dictofenac- x sodium and indomethacin in terms of its overall pharmacological effect and is considerably superior to the comparative compounds Ci to C 9 according to GD-PS 11 19334. The compound according to the invention differs in terms of lent the basic effect, the toxicity and the side effects basically differ from the comparison compounds. It has beneficial effects, particularly desirable selective efficacy and tolerability upon repeated administration. It is surprising that the characteristic properties Μ transactions only be present if a methyl group is present in the 3-position of the thiophene ring.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber bekannten entzündungshemmenden Arzneimitteln wird dadurch bestätigt, daß man die Test- ,,$ ergebnisse insgesamt nicht nur hinsichtlich der zuvor erwähnten entzündungshemmenden, ar.tirheumatischen und analgetischen Wirksamkeit (Gefäßpermeabilität beiThe superiority of the compound according to the invention over known anti-inflammatory agents Medicines is confirmed by taking the test ,, $ Overall results not only with regard to the previously mentioned anti-inflammatory, ar.tirheumatic and analgesic efficacy (vascular permeability at Mäusen, Gefäßpermeabilität bei Ratten, Karrageenininduzierte Ödeme, Adjuvans-Arthritis, Phenylbenzochinon-Methode bei der Maus, RandaH-SeJiUo-Verfahren bei Ratten und analgetische Wirkung bei einem chronischen Schmerzmodell bei Mäusen), sondern ebenfalls hinsichtlich anderer Wirkungen in Betracht zieht, wie einer entzündungshemmenden analgetischen Wirkung (Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese, Wirkung auf Glomerulonephritis bei Ratten, Harnsäureausscheidung, antipyretische Wirkung), wie zuvor beschrieben.Mice, vascular permeability in rats, carrageenin-induced edema, adjuvant arthritis, phenylbenzoquinone method in mice, RandaH-SeJiUo method in rats and analgesic effect in one chronic pain model in mice) but also considered for other effects such as an anti-inflammatory analgesic Effect (inhibition of prostaglandin biosynthesis, effect on glomerulonephritis in rats, uric acid excretion, antipyretic effect) as before described.
(5) Weitere Tests der entzündungshemmenden, analgetischen Wirkung(5) Further tests of the anti-inflammatory, analgesic effect
(i) Inhibierung der Prostaglandin-Biosynthese(i) Inhibition of prostaglandin biosynthesis
Man verwendet ein Homogenat von Meerschweinchenlungen als Enzympräparat für die Prostaglandin-Biosynthese. Die Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese durch die erfindungsgemäße Verbindung wird geprüft, wobei man das TBA-Verfahren anwendet fThiobarbitursäure-Verfahren). Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestelltA homogenate of guinea pig lungs is used as an enzyme preparation for prostaglandin biosynthesis. The inhibition of prostaglandin biosynthesis by the compound according to the invention is tested using the TBA procedure fthiobarbituric acid process). The results are in Table XI compiled
(ii) Wirkung auf die Glomerulonephritis bei Ratten(ii) Effect on glomerulonephritis in rats
Eine Glomerulonephritis wird bei männlichen Wistarratten (180 bis 200 g Gewicht) induziert Hierzu verwendet man ein Anti-Rattennierenserum von Kaninchen. Dieses wird erhalten durch Sensibilisierung von Kaninchenserum mit einem Homogenat von Rattennierenkortex. Die Ratten entwickeln eine stabile Proteinurie (Proteingehalt im Hare). Diesen Ratten wird die Testverbindung im Verlauf von 2 Wochen in den in Tabelle XH angegebenen Mengen wiederholt oral verabreicht Die Inhibierung des Urinproteins wird geprüft Die Ergebnisse sind in Tabelle XII zusammengestelltGlomerulonephritis is induced in male Wistar rats (180 to 200 g weight). An anti-rat kidney serum from rabbits is used for this purpose. This is obtained by sensitizing Rabbit serum with a homogenate of rat kidney cortex. The rats develop a stable Proteinuria (protein content in hair). The test compound is administered to these rats over the course of 2 weeks Repeatedly administered orally in the amounts shown in Table XH. The inhibition of urine protein is checked The results are summarized in Table XII
(mg/kg(mg / kg
p. o/Tag)p. o / day)
derthe
Tiereanimals
ÜrinproteineUrine proteins
(%)(%)
7. 14.7-14
Tag TagDay day
1010
2020th
22,9 35,022.9 35.0
d-Isomeresd-isomer
RacematRacemate
Dosisdose
(mg/kg p. oVTag)(mg / kg p. oVTag)
Anzahl Inhibierung der der UrinproteineNumber of inhibition of urine proteins
Tiere (%)Animals (%)
7. 14.7-14
Tag TagDay day
acetat2)acetate 2 )
Bemerkung:Comment:
>) Vertreter der bekannten, gut wirksamen, analgetischen entzündungshemmenden Mittel, Diclofenac-natrium zeigt bei diesem Versuch eine geringe Wirksamkeit>) Representative of the well-known, effective, analgesic anti-inflammatory agent, diclofenac sodium shows poor effectiveness in this attempt
2) Steroiden entzündungshemmendes Mittel, welches häufig klinisch angewandt wird 2 ) steroid anti-inflammatory agent which is often used clinically
(ii$ Jricosurische Wirkung(ii $ Jricosuric effect
(a) Die Wirkung wird geprüft nach dem Verfahren von B. B. Brodie et al. [Proc. Soc. Exp. BioL Med, 86,884 (1954)} Bei diesem Verfahren besteht eine Korrelation zwischen der inhibierenden Wirkung auf die Ausscheidung von Phenolrot (PSP) und der Harnsäureausscheidung. Männliche Kaninchen reit einem Gewicht von 2 bis 3 kg wird die Testverbindung intraperitoneal verabreicht Nach 30 Minuten wird eine Suspension von 75 mg/kg Phenolrot in die Pinnavene des Kaninchens injiziert 30 Minuten danach wird eine Blutprobe aus der Pinnavene entnommen. Diese Blutprobe wird zentrifugiert, und das Serum wird mit philologischer Salzlösung verdünnt Das verdöinte Serum wird mit 0,1 π NaOH behandelt, wobei die Fär'ung entwickelt wird. Die Konzentration an Phenolrot im Serum wird anhand der Absorption bei 560 Γημ bestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle XIII zusammengestellt(a) The effect is tested according to the method of B. B. Brodie et al. [Proc. Soc. Exp. BioL Med, 86,884 (1954)} With this method there is a correlation between the inhibiting effect on the excretion of phenol red (PSP) and uric acid excretion. Male rabbit riding a weight from 2 to 3 kg, the test compound is administered intraperitoneally. After 30 minutes, a suspension of 75 mg / kg phenol red is injected into the pinn vein of the rabbit. 30 minutes afterwards, a blood sample is taken from the rabbit Taken from pinnavene. This blood sample is centrifuged and the serum is diluted with philological saline. The diluted serum is diluted with 0.1 π NaOH treated, whereby the staining is developed. The concentration of phenol red in the serum will be determined on the basis of the absorption at 560 Γημ The results are summarized in Table XIII
Dosisdose
(mg/kg(mg / kg
Zahlnumber
derthe
Tiereanimals
Konzentration an PSP im Serumconcentration of PSP in the serum
(μ?Λ"Ι) Mittel ± S. E.(μ? Λ "Ι) Mean ± S. E.
Vergleichcomparison
[I] d-Isomeres[I] d-isomer
Racemat Phenylbutazon1)Racemate phenylbutazone 1 )
Bemerkung:Comment:
■) Gut wirksames, herkömmliches, entzündungshemmendes, analgetisches Mittel.■) Well effective, conventional, anti-inflammatory, analgesic agent.
10 20 10 20 50 10010 20th 10 20th 50 100
91,7±20391.7 ± 203
2233 ± 33 2673 ±18,02233 ± 33 2673 ± 18.0
166,7 ±25,1 2493 ±41,4 174,0± 5,0 238,0 ±15,9166.7 ± 25.1 2493 ± 41.4 174.0 ± 5.0 238.0 ± 15.9
5555
bestimmt Die Ergebnisse sind zusammengestelltThe results are determined compiled
in Tabelle XIVin Table XIV
Dosisdose
(mg/kg p.o.)(mg / kg p.o.)
Zahlnumber
derthe
Tiereanimals
(n)(n)
Hamsäurekonzentrat'on im PlasmaUric acid concentrate in plasma
mg/dl) Mittelwert ± S. Emg / dl) Mean ± S.E.
(m(m
MiWed
Vergleich - 10 5,4±0,18Comparison - 10 5.4 ± 0.18
Racemat 10 5 53±0,26Racemate 10 5 53 ± 0.26
20 5 3,4±0,2420 5 3.4 ± 0.24
100 6 33±0,25100 6 33 ± 0.25
(iv) Antipyretische Wirkung(iv) Antipyretic effects
Es wird eine Suspension von 0,6 mg/ü,i mi abgetötetem, getrocknetem Mycobacterium butyricum in flüssigem Paraffin verwendet Diese Suspension wird in einer Menge von 0,1 ml in die subplantare Region der hinteren Pfote einer weiblichen Ratte vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht von etwa 180 g subkutan injiziert Nach 14 Stunden werden die Ratten mit Fieberzustand in Gruppen eingeteilt, und jede Testverbindung wird oral verabreicht, um den antipyretischen Effekt zu untersuchen. Die Ergebnisse sind in Tabelle XV zusammengestelltIt is a suspension of 0.6 mg / g, i mi killed, dried Mycobacterium butyricum in liquid paraffin. This suspension is used in a Amount of 0.1 ml into the subplantar region of the rear paw of a female rat from the Wistar strain weighing about 180 g, injected subcutaneously. After 14 hours the rats become feverish divided into groups, and each test compound is administered orally to determine the antipyretic effect investigate. The results are shown in Table XV
TemperatursenkungTemperature reduction
(mg/kg (°Q (mg/kg(mg / kg (° Q (mg / kg
p.o.) p.o.)p.o.) p.o.)
d-lsomeresd-isomeres
45 Racemat45 racemate
5050 DiclofenacnatriumDiclofenac sodium
PhenylbutazonPhenylbutazone
0,20.2
0,20.2
OX
1
5OX
1
5
0,2
10.2
1
2020th
100100
Indomethacin zeigt eine äußerst schwache uricosurische Wirkung.Indomethacin shows an extremely weak uricosuric effect.
(b) Männlichen Wistarratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g wird die Testverbindung oral verabreicht, nachdem die Ratten über Nacht kein Futter erhalten haben. Nach 1 Stunde wird den Ratten eine Menge von 100 mg/kg Harnsäure intraperitoneal verabreicht. (,5 30 Minuten danach wird aus der Cerviclavene eine Blutprobe entnommen, und die Harnsäurekonzentration im Plasma wird nach dem HarnsKui etest von Wako(b) Male Wistar rats weighing 150 to 200 g are administered the test compound orally, after the rats were not fed overnight. After 1 hour the rats get a lot of 100 mg / kg uric acid administered intraperitoneally. (, 5 30 minutes later, a blood sample is taken from the cerviclavene, and the uric acid concentration in the plasma is determined by Wako using the UrnsKui etest Man erkennt aus den vorstehenden Versuchen, daß die erfindungsgemäße Verbindung pharmakologische Wirkungen zeigt, welche denjenigen herkömmlicher Verbindungen weit überlegen sind. Diese Wirksamkeit geht weit hinaus über die typischen Wirkungen der Verbindungen der GB-PS 11 19 334. Selbst im Vergleich zu bewährten analgetischen, entzündungshemmenden Mitteln zeigt das erfindungsgemäße Mittel eine wesentlich größere Wirksamkeit und eine wesentlich größereIt can be seen from the above experiments that the compound according to the invention is pharmacological Shows effects which are far superior to those of conventional compounds. This effectiveness goes far beyond the typical effects of the compounds of GB-PS 11 19 334. Even in comparison Compared to proven analgesic, anti-inflammatory agents, the agent according to the invention shows a significantly greater effectiveness and a significantly greater effectiveness
Sicherheit Somit ist das erfindungsgemäße Mittel äußerst brauchbar zur Behandlung von Entzündungen und von Rheumatismus sowie zur Linderung von Schmerzzuständen,Safety Thus, the agent of the invention is extremely useful for treating inflammation and from rheumatism as well as for the relief of painful conditions,
Im folgenden sollen die wirksame Dosis und die Verabreichungsweise des erfindungsgemäßen Mittels beschrieben werden.The following describes the effective dose and the mode of administration of the agent according to the invention are described.
Die Verbindung der Formel [I] oder das pharmazeutisch verträgliche Salz derselben wird mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel nach einem herkömmlichen Verfahren vermischt und oral oder parenteral verabreicht, und zwar in Form von Kapseln, Pulver, Granulat, Pillen, Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, Injektionsflüssigkeiten oder Zäpfchen. Die tägliche Dosis (verab- reicht ein- bis dreimal täglich) der Verbindung der Formel [I] oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zur wirksamen Eliminierung von Entzündungen, zur Beseitigung von Fieber oder zur Bekämpfung von SchmerzzustSnden beträgt im allgemeinen 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht Die Dosis kann jedoch je nach Symptom variieren. Bequemerweise sollte eine Dosiseinheit 10 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten. Im Falle von festen Präparaten, wie z. B. von Pulvern, Granulat, Kapseln, Pillen oder Tabletten, wird der Wirkstoff vorzugsweise mit mindestens einem Verdünnungsmittel vermischt, z. B. mit Stärken, Milchzucker oder Saccharose. Granulat, Pillen oder Tabletten enthalten vorzugsweise neben dem Verdünnungsmittel ein Bindemittel, z. B. verschiedene Stärken in Lösung, Methylcellulose, Gelatinelösung oder kristalline Cellulose, sowie ein Sprengmittel, wie Stärken, Agar oder Calciumcarboxymethylcellulose. Tabletten können auch noch ein Gleitmittel enthalten, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Falls erforderlich, können Tabletten mit einer enterischen Beschichtung versehen sein. Suspensionen, Emulsionen, Sirup, Injektionsflüssigkeiten und Suppositorien können in üblicher Weise hergestellt werden. Im folgenden werden typische Rezepte angegebeaThe compound of the formula [I] or the pharmaceutical acceptable salt thereof is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent mixed by a conventional method and administered orally or parenterally, and in the form of capsules, powder, granules, pills, tablets, suspensions, emulsions, syrups, injectable liquids or suppositories. The daily dose (administered sufficient one to three times a day) of the compound of the formula [I] or the pharmaceutically acceptable one Salt thereof for the effective elimination of inflammation, for the removal of fever or for combating of painful conditions is generally 0.2 to 50 mg / kg body weight However, the dose may vary depending on the symptom. Conveniently a dose unit should contain 10 to 100 mg of the active ingredient. In the case of solid preparations such as B. from Powders, granules, capsules, pills or tablets, the active ingredient is preferably at least one Mixed diluents, e.g. B. with starches, lactose or sucrose. Granules, pills or tablets preferably contain in addition to the diluent a binder, e.g. B. different starches in solution, methyl cellulose, gelatin solution or crystalline cellulose, and a disintegrant such as starches, agar or calcium carboxymethyl cellulose. Tablets can also still contain a lubricant, e.g. B. Magnesium stearate, Stearic acid or talc. If necessary, tablets can be provided with an enteric coating be. Suspensions, emulsions, syrups, liquids for injection and suppositories can be used in the usual way getting produced. Typical recipes are given below
56,0
37,5
30,025.0
56.0
37.5
30.0
phenylj-propionsäure
Lactose
Stärke
Kristalline Cellulose
Magnesiumstearat2- {4- [3-methyl-thienyI (2)] -
phenylj-propionic acid
Lactose
strength
Crystalline cellulose
Magnesium stearate
69,0
5,0
1,025.0
69.0
5.0
1.0
phenyty-propionsäure
Lactose für die Granulierung
Calciumcelluloseglykolat
Magnejiumstearat2 ^ - [3-methyl-thienyI (2)] -
phenyty-propionic acid
Lactose for granulation
Calcium cellulose glycolate
Magnesium stearate
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel [I] [IU]. Dabei macht man von der Gomberg-Bachmann-The compound of the present invention of the formula [I] [IU]. In doing so, the Gomberg-Bachmann
kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, Hey-Reaktion Gebrauch [J. Am. Chem. Soo, 48, 1372can be prepared by various methods, Hey reaction use [J. At the. Chem. Soo, 48, 1372
z, B. aus einer Verbindung der Formel [rVJ welche nach (1926); »Organic Reaction«, Band H, 224—261} Derfor example from a compound of the formula [rVJ which according to (1926); "Organic Reaction", Volume H, 224-261} Der
dem nachstehenden Formelschema synthetisiert wird, Rest R1 in der Verbindung der Formel [IV] kann inis synthesized according to the equation below, radical R 1 in the compound of the formula [IV] can be in
und zwar aus einem p-Aminobenzolderivat der allge- 30 üblicher Weise in andere Substituenten umgewandeltfrom a p-aminobenzene derivative converted into other substituents in the usual manner
meinen Formel [H] und 3-Methylthiophen der Formel werden.my formula [H] and 3-methylthiophene will be the formula.
H2N-H 2 N-
[Diazo-V;.r!)indung][Diazo-V; .r!) Indung]
[Π][Π]
S
[ΙΉ]S.
[ΙΉ]
R1 bedeutet
Maingenatom,R 1 means
Maingenatom,
CH3 CH 3
UV]UV]
— COCH3, -COCH2CH3, —COOH, —COO(alkyl).
-CHO, —COCHO, COCOOH oder — COCOO(Alkyl).- COCH 3 , -COCH 2 CH 3 , -COOH, -COO (alkyl).
-CHO, -COCHO, COCOOH or -COCOO (alkyl).
— CN, -NO2,- CN, -NO 2 ,
2323
2424
Die Verbindung der Formel [I] kann aus der Verbindung der allgemeinen F;orme! flVJ in bekannter Weise nach dem folgenden lormelschema erhalten werden.The compound of the formula [I] can be selected from the compound of the general F ; orme! flVJ can be obtained in a known manner according to the following Formula scheme.
CH1 CH 1
[IV][IV]
Hydrolysehydrolysis
rnrHrnrH
CH,CH,
DarzensDarzens
CICH2COO(alkyl)CICH 2 COO (alkyl)
CH1 CHj CH 1 CHj
CHCOO / (alkyl;CHCOO / (alkyl;
CH,CH,
CHCOOHCHCOOH
CH,CH,
-CO2 -CO 2
CW,CW,
f'H.f'H.
VfI-HCIIO .OxidaiioiLVfI-HCIIO .OxidaiioiL
CW,CW,
-CH- COOH-CH- COOH
Die Verbindung der Formel [I) kann auch nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.The compound of the formula [I) can also be produced by the following methods.
CH, CH,CH, CH,
Rl_^CH sator Rl _ ^ CH sator
(a) R-'-COCH, Oxidation (a) R -'- COCH, oxidation
RJ_CHCIIO RJ _ CHCIIO
CH3 CH 3
(b) R--COCH, Rl_\. (b) R - COCH, Rl _ \.
CH2 CHCO2R3 - R^-C-CHCO,R3 CH 2 CHCO 2 R 3 - R ^ -C -CHCO, R 3
OHOH
CH, CH3 CH, CH 3
- R^-C = C-CO2R' R^-CHCOCO2H ONa- R ^ -C = C-CO 2 R 'R ^ -CHCOCO 2 H ONa
[I] [I]
(C) R--COCH3 (C) R - COCH 3
CH3 CH3 CH 3 CH 3
CH3 CH3 CH 3 CH 3
R:_c C-CO2Na R : _ c C-CO 2 Na
CH3 CH 3
1) Neutralisation , RJ_iHCOCHj Haloform, m 2) Al 1) neutralization, RJ _i HCOCHj haloform, m 2) Al
CH3 CH3 CH 3 CH 3
(d) R2—COCH3 R2—C CHCN R1—C —CH-CN(d) R 2 —COCH 3 R 2 —C CHCN R 1 —C —CH — CN
IlIl
Cl OHCl OH
CH3 R^-C-CHCNCH 3 R ^ -C -CHCN
IlIl
Cl OCOCH3 Cl OCOCH 3
CH3 CN
C = C^CH 3 CN
C = C ^
, [Π, [Π
OCOCH3 OCOCH 3
2525th
CH, CH,CH, CH,
(e) R2—COCH, _ r2_c CHCN J^?!?!*"!!» RJ — CHCOCN(e) R 2 —COCH, _ r2_c CHCN J ^?!?! * "!!» RJ - CHCOCN
Hydrolyse t ... ψ Hydrolysis t ... ψ
CH, OCH, O
ω ο' rnrii (NH4J2CO, d2 I J Hydrolyse „ } ' K COCH, —— > R'— f '- '- > R'—C —ω ο 'rnrii (NH 4 J 2 CO , d2 I J hydrolysis " } ' K COCH, ——>R'— f '- ' - >R'— C -
KCN Il Al ιKCN Il Al ι
N"NH L N " NH L
C* H C * H
/HCOOH] ι ? kaiaiyi./ HCOOH] ι ? kaiaiyi.
\ HCHO / . „, I ^^^,, Reduktion . „, \ HCHO /. ", I ^^^ ,, reduction. ",
Γ Η, % Γ Η, %
RJ_.C_COOH R J_. C _ COOH
AX I AX I
/ \
CH, CH,/ \
CH, CH,
"jr CH,"j r CH,
(g) R2-X -^ R2-MgX R2-CHCOONa -ül» [1](g) R 2 -X - ^ R 2 -MgX R 2 -CHCOONa -ül »[1]
CH, CH3 CH, CH 3
RJ-C-COOC2HS R2-C-COOH -^h [I] I , HJR J -C-COOC 2 H S R 2 -C-COOH - ^ h [I] I, HJ
OH OHOH OH
(h) R2—COOR3 R2—CH2OH R2 —CH2Ci R2—CH2CN(h) R 2 -COOR 3 R 2 -CH 2 OH R 2 -CH 2 Ci R 2 -CH 2 CN
CN CH,CN CH,
/ I / I
Methylierung _ R2 ^ CN Hydrolyse Methylation _ R2 ^ CN hydrolysis
VCOORJ COOR3 V COOR J COOR 3
C H3 CH3 CH3C H3 CH3 CH3
(i) R2—COCH, ► R2—CH-OH > R2—CH-X ► R2—CHMgX(i) R 2 -COCH, ► R 2 -CH-OH > R 2 -CH-X ► R 2 -CHMgX
CHjCHj
0) R2-CH2CN R2-CHCN [I]0) R 2 -CH 2 CN R 2 -CHCN [I]
CH3 CH3 CH 3 CH 3
I II I
(k) R2-C0CH, R^-C-CN ^-C-COOR3 (k) R 2 -C0CH, R ^ -C-CN ^ -C-COOR 3
ι λ) K — U H ιι λ) K - UH ι
OH OHOH OH
-H O B
ii^U R2—C —COOR3
m -HOB
ii ^ UR 2 -C -COOR 3 m
(i) Reduktion (ii) Hydrolyse(i) reduction (ii) hydrolysis
Π) R2-COCH3 Π) R 2 -COCH 3
2727
HCl HCl
78 50 28 78 50 28
CH3 CH3 CH 3 CH 3
R'-C-CN Ri-C-COOH Reduktion , [I]R'-C-CN Ri-C-COOH reduction , [I]
II.
OH I OHOH I OH
CH3 CN CH3 CONHjCH 3 CN CH 3 CONHj
(m) R'-COCH, Rl_c (m) R'-COCH, Rl _ c
COOR' / \ O COOR"COOR '/ \ O COOR "
CH3 Hydrolyse t Rz__c CH 3 hydrolysis t R z__ c
\ / \ O COOH\ / \ O COOH
CONHj CII, CONH2 CONHj CII, CONH 2
-CO2 ; R2_c = £ -CO 2; R 2_ c = £
OHOH
CH3 CH 3
R2 —CHCOCONHj [I]R 2 -CHCOCONHj [I]
(n) R2—COCH3 (n) R 2 -COCH 3
2) NaOH2) NaOH
CH3 OR3 CH 3 OR 3
r2_c r2 _ c
OHOH
r2_c r2 _ c
O COONaO COONa
CH2OH CH2 CH 2 OH CH 2
(o) R2 —CH2COOR3 R2— CHCOOR3 R2-C-COOH [I](o) R 2 -CH 2 COOR 3 R 2 -CHCOOR 3 R 2 -C-COOH [I]
HdlHdl
O COOHO COOH
Hydrolysehydrolysis
(p) R2 —CH2COOH R2-CH;COOR3 (p) R 2 -CH 2 COOH R 2 -CH ; COOR 3
COOR3 COOR 3
COOR3 COOR 3
H3C COOR3 H3C COOHH 3 C COOR 3 H 3 C COOH
Methylierung i Methylation i ^_\/ ^ _ \ / Hydrolyse t Hydrolysis t ^i_\/ ^ i _ \ / — C02) - C0 2)
„,",
COOR3 COOHCOOR 3 COOH
(q) R2-COCH2CH3 CH3 , HC(OCH,), , Rl_CH_C00CHl (q) R 2 is -COCH 2 CH 3 CH 3, HC (OCH,), _ CH _ Rl C00CHl
(r) R2-COCH3 (r) R 2 -COCH 3
CICH2UC2H5CICH2UC2H5
CH3OH, SilicagelCH 3 OH, silica gel
CH3 CH3 CH 3 CH 3
R'-C-OH R2-CH-CH0R'-C-OH R 2 -CH-CH0
Oxidationoxidation
CH2OC2H5 CH 2 OC 2 H 5
„,",
_Zn CH3
_ Zn CH 3
»-M3»-M3
Hydrolyse ; Hydrolysis ;
„, R'-COCH,", R'-COCH,
cn,cn,
RJ_C RJ_ C
CHCN HCI CHCN HCI
CH,CH,
R2 —C--CM —CN R 2 - C - CM - CN
Cl OH Cl OH
CH,CH,
-NMiUiL. R'-c-CHCN C3H^Br I Γ -NMiUiL. R'-c-CHCN C 3 H ^ Br I Γ
CN OC,H<CN OC, H <
CH, CN CH, CN
nc,11,nc, 11,
CH,CH,
Hydrolyse „, ' . JIydrolysc_ Hydrolysis ",". JIydrolysc_
in den vorstehenden lormeln bedeutet K' einen Rest der Formel CH,In the above formulas, K 'denotes a radical of the formula CH,
R1 bedeutet z. B. eine AT.ylgruppe und X ein Halogenatom.
Die Verbindung der Formel [Γ] kann ferner nach folgendem, neuem Reaktionsschema erhalten werden;R 1 means e.g. B. an AT.yl group and X a halogen atom.
The compound of the formula [Γ] can also be obtained according to the following new reaction scheme;
CH3 CH 3
MgXMgX
CH,CH,
[V][V]
Katalysatorcatalyst
(i) Grignardreaktion (ii) falls erwünscht, Hydrolyse oder Alkoholentfernung(i) Grignard reaction (ii) if desired, hydrolysis or Alcohol removal
CH,CH, ''
R5 = —CH-CHO R 5 = - CH-CHO
[Il[Il
in den vorstehenden Formeln bedeuten X und X1 gleiche oder verschiedene Halogenatome; R4 eine Gruppe der allgemeinen Formelnin the above formulas, X and X 1 denote identical or different halogen atoms; R 4 is a group of the general formulas
CH3 CH 3
CH,CH,
OR6 OR 6
— CH-COOM1 —CH-CH- CH- COOM 1 -CH-CH
oder CH3 -CH- or CH 3 -CH-
OR6 OR 6
CH3 CH 3
CH3 CH 3
— CH-COOH oder —CH-CHO - CH-COOH or - CH-CHO
6060
M1 ein Metallatom, bevorzugt ein Alkalimetall, Erdalkalimetall, Aluminium, Zinn, Blei, Antimon, Wismut, Kupfer, Nickel, Kobalt, Eisen, Mangan, Chrom, Titan, Cadmium, Silber, Zink oder dergl.; R6 eine Alkylgruppe mit vorzugsweise i bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder zwei Gruppen Re können gemeinsam eine lineare oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden; und Y eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.M 1 is a metal atom, preferably an alkali metal, alkaline earth metal, aluminum, tin, lead, antimony, bismuth, copper, nickel, cobalt, iron, manganese, chromium, titanium, cadmium, silver, zinc or the like; R 6 is an alkyl group with preferably 1 to 5 carbon atoms or an alkenyl group with preferably 2 to 5 carbon atoms, or two groups R e can together form a linear or branched-chain alkylene group with preferably 2 to 4 carbon atoms; and Y is a straight-chain or branched-chain alkylene group preferably having 2 to 4 carbon atoms.
Bei der Ausübung der obigen Grignardreaktion wird die Verbindung der Formel [V] mit der Verbindung der Formel [VI] in Anwesenheit eines Katalysators in mindestens einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Benzol oder Toluol umgesetzt Geeignete Katalysatoren sind anorganische Paliadiumkatalysatoren, wie Paliadiumschwarz, Pailadium/Kohle und Palladiumhalogenide, wie Palladium-When practicing the above Grignard reaction, the compound of the formula [V] with the compound of Formula [VI] in the presence of a catalyst in at least one inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene or toluene implemented Suitable catalysts are inorganic palladium catalysts, such as palladium black, palladium / carbon and palladium halides, such as palladium
chlorid oder Palladiumbromid, oder orgem'sche Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren der allgemeinen Formelnchloride or palladium bromide, or Orgem'sche palladium, nickel or platinum catalysts of the general Formulas
oder M^acac),or M ^ acac),
wobei M2 für Palladium, Nickel oder Platin steht und wobei R7 und R8 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Cycloalkylgruppen bedeuten oder gegebenenfalls durch Halogen, niedrig-Alkyl, substituierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenyl-(niedrig)-alkyl- oder Phenyl-{niedrig)-alkoxygruppen bedeuten; und wobei R9 eine Q-io-Alkylengruppe oder eine niedere Alkenylengruppe bedeutet, und wobei X ein Halogenatom bedeutet und wobei acac einen Acetoacetonatrest bedeutet Als Palladiumkatalysatoren eignen sich z. B.where M 2 is palladium, nickel or platinum and where R 7 and R 8 are lower alkyl groups, lower alkoxy groups, cycloalkyl groups or optionally substituted by halogen, lower alkyl, phenyl, phenoxy, phenyl (lower) alkyl or Denote phenyl (lower) alkoxy groups; and where R 9 is a Q-io-alkylene group or a lower alkenylene group, and where X is a halogen atom and where acac is an acetoacetonate group. B.
palladium,palladium,
Tetrakis-(tributylphosphin)-palladium, Tetrakis-itricyctohexylphosphinJ-palladium und Dichloro-[l,2-bis-(dtphenylphospino)-äthan]-Tetrakis (tributylphosphine) palladium, Tetrakis-itricyctohexylphosphinJ-palladium and Dichloro- [1,2-bis- (dtphenylphospino) -ethane] -
pailadium;pailadium;
als organische Nickelkatalysatoren eignen sich z. B. Tetrakis-{triäthylphosphin)-nickel und Nickelacetonat; und als organischer Platinkatalysator eignet sich z.B. Tetrakis-(triäthylphosphin)-platin. Unter diesen Katalysatoren sind Palladiumkatalysatoren besonders bevorzugt Die Menge an Katalysator liegt im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 0,0001 Mol-Äquiv. und vorzugsweise im Bereich von 0,001 Mol-Äquiv, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel [V]. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Es ist bevorzugt, die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels wahrend 30 Minuten bis mehreren Stunden durchzuführen. Es ist bevorzugt, die Umsetzung in wasserfreiem Zustand unter einer Stickstoffatmosphäre durchzuführen. Wenn R4 in der allgemeinen Formel [VI] füras organic nickel catalysts are, for. B. tetrakis (triethylphosphine) nickel and nickel acetonate; and a suitable organic platinum catalyst is, for example, tetrakis (triethylphosphine) platinum. Among these catalysts, palladium catalysts are particularly preferred. The amount of the catalyst is generally in the range of 0.01 to 0.0001 molar equiv. and preferably in the range of 0.001 molar equiv, based on the compound of the general formula [V]. The reaction temperature and the reaction time are not particularly limited. It is preferred to carry out the reaction at the reflux temperature of the solvent for 30 minutes to several hours. It is preferred to carry out the reaction in an anhydrous state under a nitrogen atmosphere. When R 4 in the general formula [VI] for
CH3 OR6 CH 3 OR 6
— CH-CH- CH-CH
OR*OR *
steht, so kann diese Gruppe leicht in eine Gruppe der Formelstands, this group can easily be converted into a group of formula
CHjCHj
— CH-CHO- CH-CHO
umgewandelt werden, und zwar durch Hydrolyse bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressig-be converted by hydrolysis at room temperature or by heating in the presence an acidic catalyst, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trichloroacetic acid säure oder Phosphorsäure, oder alternativ durch Dealkoholisierung in Anwesenheit von Essigsäure, Oxalsäure oder Ameisensäure. Wenn R* eine Gruppe der allgemeinen Formelacid or phosphoric acid, or alternatively by dealcoholization in the presence of acetic acid, oxalic acid or formic acid. When R * is a group of the general formula
CH3 NCH 3 N
I y/ \I y / \
— CH-C Y- CH-C Y
bedeutet, so kann diese leicht in eine Gruppe der Formelmeans, it can easily be classified in a group of the formula
CH3 CH 3
— CH- COOH- CH- COOH
umgewandelt werden, und zwar durch Hydrolyse bei Zimmertemperatur oder durch Anwendung von Wärme in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators, wie Alkylihydroxid, oder eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trichloressigsäure.be converted by hydrolysis Room temperature or by applying heat in the presence of an alkaline catalyst such as Alkyl hydroxide, or an acidic catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or Trichloroacetic acid.
CH3 -CH-CHO(R5) :CH 3 -CH-CHO (R 5 ):
künn leicht in üblicher Weise in die Verbindung der Formel [I] mit der GruppeKünn easily in the usual way in the connection of Formula [I] with the group
CH3 CH 3
— CH-COOH- CH-COOH
umgewandelt werden, und zwar durch Oxydation mit Kaliumpermanganat, Silberoxid, Wasserstoffperoxid, Chlorigesäure, Unterchlorigesäure, Natriumchlorid Natriumhypochlorit oder Salpetersäure in einem alkalischen, neutralen oder sauren Medium. Die Oxydation wird vorzugsweise bei einer Temperatur über 50* C durchgeführt Wenn die Verbindung der Formel [IJ bei der R4 eine Gruppe der allgemeinen Formelby oxidation with potassium permanganate, silver oxide, hydrogen peroxide, chlorous acid, hypochlorous acid, sodium chloride, sodium hypochlorite or nitric acid in an alkaline, neutral or acidic medium. The oxidation is preferably carried out at a temperature above 50 ° C. If the compound of the formula [IJ in which R 4 is a group of the general formula
so CH3 so CH 3
— CH-COOM1 - CH-COOM 1
bedeutet, verwendet wird, so kann das Reaktionsprodukt mit dieser Gruppe leicht auf übliche Weise in eine Verbindung der Formel [1] mit der Gruppemeans is used, the reaction product with this group can easily be converted into a Compound of the formula [1] with the group
CH3. — CH-COOHCH 3 . - CH-COOH
umgewandelt werden, und zwar durch Einsatz einer Mineralsäure nach der Grignardreaktion. Die Verbindung der Formel [I] kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden. Die Ausgangsmaterialien [V] und [Vl] sinH leicht in bekannter Weise erhältlich.be converted by using a mineral acid according to the Grignard reaction. The compound of the formula [I] can be isolated and in a conventional manner getting cleaned. The starting materials [V] and [Vl] are readily available in a known manner.
030 162/315030 162/315
2020th
Der obige Verfahrensweg zur Herstellung der Verbindung der Formel [I] durch Grignardreaktion stellt ein neuartiges Verfahren dar. Dieses ist insbesondere durch hohe Ausbeuten und eine große Produktreinheit ausgezeichnet sowie durch einfache Verfahrensführung im Vergleich zum Gomberg-Bachmann-Hey-Verfahren.The above process route for producing the compound of the formula [I] by Grignard reaction sets up novel process. This is in particular by high yields and high product purity excellent and simple process management in the Comparison to the Gomberg-Bachmann-Hey method.
Die optischen Isomeren- können erhalten werden durch übliche optische Auflösung des Racemats oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel [V] mit einem optischen Isomeren einer Ver- !0 bindung der allgemeinen Formel [Vi]. The optical isomers can be obtained by conventional optical resolution of the racemate or by reacting a compound of the general formula [V] with an optical isomer of a comparison! 0 compound of the general formula [VI].
Die Verbindung der Formel [I] kann auf übliche Weise in pharmazeutisch verträgliche Salze umgewandelt werden.The compound of the formula [I] can be converted into pharmaceutically acceptable salts in the usual manner.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausffihrungsbeispielen näher erläutertThe invention is explained in more detail below with the aid of exemplary embodiments
Beispiel 1 (1) Synthese von 4-[3-Methyl-thienyI(2)]-acetophenonexample 1 (1) Synthesis of 4- [3-methyl-thienyI (2)] -acetophenone
In einem Gemisch aus 30 ml Methanol, 30 ml Essigsäure und 150 g (133 MoO 3-Methyl-thiophen werden 27 g (0,157 Mol) -t-Aminoacetophenon-hydrochlorid dispergiert, gefolgt von einer Zugabe von 28 g (0,237 MoI) Isoamylnitrit Zu diesem Gemisch gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur portionsweise 15 g (0,183 Mol) wasserfreies Natriumacetat unter Abkühlung in Wasser und Aufrechterhaltung einer Tem- peratur von 20 bis 300C Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 4 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Diisopropyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit alkalischem Wasser gewaschen und Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann mit Aktivkohle behandelt und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert Man erhält 20 g (583% Ausbeute) 4-[3-Methyl-thienyl(2)]-acetophenon mit einer blaßgelben Färbung.27 g (0.157 mol) of -t-aminoacetophenone hydrochloride are dispersed in a mixture of 30 ml of methanol, 30 ml of acetic acid and 150 g (133 MoO 3-methylthiophene), followed by the addition of 28 g (0.237 mol) of isoamyl nitrite this mixture is added with stirring at room temperature in portions 15 g (0.183 mole) of anhydrous sodium acetate while cooling in water and maintaining a tem- perature 20-30 0 C. After completion of the addition, the mixture is still stirred for 4 hours the reaction mixture by distillation at reduced The pressure is removed from the solvent and the residue is extracted with diisopropyl ether. The organic layer is washed with alkaline water and dried over anhydrous magnesium sulfate and then treated with activated charcoal and freed from the solvent by distillation ) 4- [3-Methyl-thienyl (2)] - acetophenone with a pale yellow color.
Verfahren 11Procedure 11
4545
Zu einem Gemisch aus 150 g (133 Mol) 3-Methylthiophen und 50 ml Methanol, welches auf -10 bis 0°C abgekühlt wurde, gibt man 43 g (0,183 Mol) 4-Acetylbetizoldiazonium-tetrafluoroborat, welches aus dem Diazoniumsalz von 4-Aminoacetophenon und 42% so Fluorborsäure erhalten worden war. Zu dem Gemisch gibt man unter Rühren tropfenweise bei -10 bis 0°C 70 oil einer Methanollösung von 9,9 g (0,183 Mol) gepulvertes Natriummethylat (95% Reinheit), worauf eine heftige Stickstoffentwicklung einsetzt Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird das Reaktionsgemisch allmählich auf Zimmertemperatur erwärmt und 3 Stunden bei 20 bis 300C gerührt und sodann durch Destination bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel und vom überschüssigen 3-Methylthiophen M befreit. Der Rückstand wird unter Erwärmung mit DiisopropylSther extrahiert. Die organische Schicht wird mit alkalischem Wasser gewaschen, mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid von Wasser befreit und sodann vom Lösungsmittel befreit. Der b^ Rückstand wird nach dem Verfahren I weiterbehandelt. Man erhält 21 g ("53% Ausbeute) 4-[Methyl-thieny!(2)]-acetophenon.To a mixture of 150 g (133 mol) of 3-methylthiophene and 50 ml of methanol, which has been cooled to -10 to 0 ° C, is added 43 g (0.183 mol) of 4-acetylbetizoldiazonium tetrafluoroborate, which is made from the diazonium salt of 4- Aminoacetophenone and 42% so fluoroboric acid had been obtained. To the mixture is added dropwise with stirring at -10 to 0 ° C 70 oil of a methanol solution of 9.9 g (0.183 mol) of powdered sodium methylate (95% purity), whereupon vigorous evolution of nitrogen begins warmed to room temperature and stirred for 3 hours at 20 to 30 0 C and then freed from solvent and excess 3-methylthiophene M by destination under reduced pressure. The residue is extracted with diisopropyl ether while warming. The organic layer is washed with alkaline water, freed from water with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then freed from the solvent. The b ^ residue is further treated by the process I. 21 g ("53% yield) of 4- [methyl-thieny! (2)] -acetophenone are obtained.
Verfahren IIIProcedure III
Zu einem Gemisch aus 120 g (1,22 Mol) 3-Methylthiophen und 40 g (0,296 Mol) 4-Aminoacetophenon gibt man tropfenweise unter Rühren bei 20°C 413 g (0355 Mol) Isoamylnitrit Nach beendeter, tropfenweiser Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß umgesetzt und dann durch Destillation bei Atmosphärendruck von überschüssigem 3-Methylthiophen befreit Der Rückstand wird in gleicher Weise aufgearbeitet, wie bei Verfahren I oder II. Man erhält 23 g (36% Ausbeute) 4-[3-Methyl-thienyl(2)]-acetophenon.To a mixture of 120 g (1.22 mol) 3-methylthiophene and 40 g (0.296 mol) 4-aminoacetophenone 413 g are added dropwise with stirring at 20.degree (0355 mol) isoamyl nitrite. After the end of the dropwise addition, the mixture is reacted under reflux for 1 hour and then by distillation at atmospheric pressure of excess 3-methylthiophene The residue is worked up in the same way as in process I or II. 23 g are obtained (36% yield) 4- [3-methyl-thienyl (2)] -acetophenone.
(2) Synthese von Methyl-3-methyl-3-{4-[3-methylthienyl(2)]-phenyl}-glycidat(2) Synthesis of methyl 3-methyl-3- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} glycidate
In 150 ml Tetrahydrofuran werden 20 g (0,0925 Mol) 4-[3-Methyl-thienyl(2)]-acetophenon aufgekrti gefolgt von einer Zugabe von 20 g (0,184 Mol) Methylmonochloracetat zur Bildung einer Lösung. Die erhaltene Lösung wird auf -5 bis 0"C abgekühlt und allmählich mit 103 g (0,185 Mol) Natriummethylat (95% Reinheit) versetzt, wobei die Temperatur bei —5 bis 0" C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, dann eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur und schließlich 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels durch Destillation bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit 100 ml Diisopropyläther und 50 ml Wasser vermischt Die organische Schicht wird abgetrennt und über ein Celit·- Filter zur Entfernung geringer Mengen unlöslicher Bestandteile filtriert Das Filtrat wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit Man erhält 25 g (92% Ausbeute) eines fast reinen Methy!-3-methyl-3-{4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl}-glvcidats in öliger Form.20 g (0.0925 mol) of 4- [3-methylthienyl (2)] acetophenone are added in 150 ml of tetrahydrofuran of adding 20 g (0.184 mol) of methyl monochloroacetate to form a solution. The received Solution is cooled to -5 to 0 "C and gradually with 103 g (0.185 mol) of sodium methylate (95% purity) added, the temperature being kept at -5 to 0 ° C will. When the addition is complete, the mixture becomes Stirred for 1 hour at the same temperature, then a further hour at room temperature and finally refluxed for 30 minutes. After the solvent has been separated off by distillation under reduced pressure, the residue is mixed with 100 ml of diisopropyl ether and 50 ml of water. The organic layer is separated off and dried over a Celite. Filter filtered to remove small amounts of insoluble constituents. The filtrate is filtered over anhydrous Magnesium sulfate dried and freed from the solvent by distillation. 25 g (92% Yield) of an almost pure methyl! -3-methyl-3- {4- [3-methyl-thienyl (2)] phenyl} -glvcidats in oily form.
(3) Synthese von 3-MethyI-3-{4-[3-methyl-thienyl(2)]-(3) Synthesis of 3-methyl-3- {4- [3-methyl-thienyl (2)] -
phenylf-glycidsäurephenylf-glycidic acid
Zu 100 ml einer Äthanollösung von 73 g (0,115 MoI) Kaliumhydroxid (85% Reinheit) gibt man 30 g (0,104 Mol) Methyl-3-methyl-3-{4-[3-methyl-thienyl(2)}-phenyl)-glycidat Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abdestillieren des Äthanols werden 200 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben, worauf das Gemisch zur Abtrennung von unlöslichen Bestandteilen mit 100 ml Benzol versetzt und sorgfältig geschüttelt wird. Die abgetrennte wäßrige Schicht wird mit 10% Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt Dabei wird eine ölige Substanz freigesetzt welche mit Diisopropyläthfir extrahiert wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Diisopropyläther befreit Man erhält 17 g (60% Ausbeute) 3-Methyl-3-|4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl{-glycidsäure.To 100 ml of an ethanol solution of 73 g (0.115 mol) Potassium hydroxide (85% purity) is added to 30 g (0.104 mol) of methyl 3-methyl-3- {4- [3-methyl-thienyl (2)} - phenyl) glycidate. The mixture is refluxed for 1 hour. After distilling off the ethanol 200 ml of water are added to the mixture, whereupon the mixture to separate insoluble 100 ml of benzene are added to the components and carefully shaken. The separated aqueous layer becomes adjusted to pH 3 with 10% hydrochloric acid This releases an oily substance which is extracted with diisopropyl ether. The organic Layer is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled at freed from diisopropyl ether under reduced pressure. 17 g (60% yield) of 3-methyl-3- | 4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl-glycidic acid are obtained.
(4) Synthese von 2-{4{3-Methyl·thienyl(2)]-ρhenyl}-(4) Synthesis of 2- {4 {3-methylthienyl (2)] - ρhenyl} -
propionaldehydpropionaldehyde
In 100 ml Toluol werden 17 g (0,062 Mol) 3-Methyl-3-{4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl| glycidsäure gelöst und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Entwicklung von Kohlendioxid wird die Lösung abgekühlt und 100 ml einer IO°/oigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um die organische Schicht zu waschen. Die organische Schicht17 g (0.062 mol) of 3-methyl-3- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl | are dissolved in 100 ml of toluene glycidic acid dissolved and the solution was refluxed for 1 hour. After the development of carbon dioxide has ended, the Solution cooled and 100 ml of an IO% aqueous Sodium hydrogen carbonate solution added to wash the organic layer. The organic layer
wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung getrocknet, dann mit Aktivkohle behandelt und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Röckstand wird mit 100 ml η-Hexan versetzt und das Gemisch zur Durchführung einer Heißextraktion unter ROckfluß gehalten. Die unlöslichen Bestandteile, weiche von der n-Hexanlösung abgetrennt wurden, werden zweimal mit 50 ml Portionen η-Hexan in der vorstehend beschriebenen Weise extrahiert Die Extraktlösungen werden vereinigt und durch Destillation von η-Hexan befreit Man erhalt 12 g (85% Ausbeute) eines fast reinen 2-{4-[3-Methylthienyl(2)>phenyi(-propionaldehyds. IR (flüssiger Film): vc-o 1715 cm-'.is dried with a saturated aqueous sodium chloride solution, then treated with activated charcoal and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The residue is with 100 ml η-hexane was added and the mixture was refluxed to carry out a hot extraction. the insoluble constituents, which were separated from the n-hexane solution, are twice with 50 ml Portions of η-hexane extracted in the manner described above. The extract solutions are combined and freed from η-hexane by distillation 12 g (85% yield) of an almost pure 2- {4- [3-methylthienyl (2)> phenyl (propionaldehyde). IR (liquid film): vc-o 1715 cm- '.
(5) Synthese von 2-{4-[3-MethyI-thienyI(2)]-phenyl}-propionsäure(5) Synthesis of 2- {4- [3-MethyI-thienyI (2)] phenyl} propionic acid
1515th
2020th
In einem Lösungsmittelgemisch aus 90 ml Aceton und 30 ml Wasser werden 9 g (0,0391 Mol) 2-{4-£3-MethyI-thienyl(2)]-phenyl}-propionaldehyd gelöst Die Lösung wird auf -5 bis 00C abgekühlt und allmählich unter Rohren mit 6,1 g (0,039 Mol) Kaliunjpermanganat versetzt, während die Temperatur im gleichen Bereich gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt Zu der Lösung gibt man sodann tropfenweise 10 ml einer 30%igen x wäßrigen Wassertuffperoxidlösung, um das überschüssige Permanganat zu zerstöre«. Das Reaktionsgemisch wird über ein CehWFilter filtriert um Mangandioxid zu entfernen und dann durch Erhitzen vom Aceton befreit Die erhaltene, eingeengte Lösung wird mit 10 ml In Natriumhydroxidlösung versetzt gefolgt von einer Extraktion mit Diisopropyläther. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und über ein Celit»-Filter filtriert um geringe Mengen unlöslicher Bestandteile abzutrennen. Das Filtrat wird mit 10% Salzsäure neutralisiert und auf einen pH-Wert von 53 eingestellt Die freigesetzte, ölige Substanz wird mit Diisopropyläther extrahiert Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch Destillation vom Diisopropyläther befreit Der Rückstand wird aus η-Hexan kristallisiert Man erhält 4^g (47% Ausbeute) grobe Kristalle von 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-propionsäure. Beim Umkristallisieren aus einem n-Hexan-Cyclohexan-Gemisch erhält man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 97" C.In a solvent mixture of 90 ml of acetone and 30 ml of water is 9 g (0.0391 mol) of 2- {4- £ 3-methyl-thienyl (2)] - phenyl} -propionaldehyde dissolved the solution to -5 to 0 0 C. and 6.1 g (0.039 mol) of potassium permanganate were gradually added under tubes, while the temperature is kept in the same range. After addition is complete the solution is stirred for 1 hour at this temperature, to the solution are then added dropwise to 10 ml of a 30% aqueous Wassertuffperoxidlösung x to remove the excess permanganate to destroy ". The reaction mixture is filtered through a CehW filter to remove manganese dioxide and then freed from acetone by heating. The concentrated solution obtained is mixed with 10 ml of sodium hydroxide solution, followed by extraction with diisopropyl ether. The aqueous layer is separated off and adjusted to a pH of 7.5 and filtered through a Celite filter in order to separate off small amounts of insoluble constituents. The filtrate is neutralized with 10% hydrochloric acid and adjusted to a pH value of 53 The released, oily substance is extracted with diisopropyl ether The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated charcoal and freed from diisopropyl ether by distillation. Hexane crystallizes. 4 ^ g (47% yield) of coarse crystals of 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} propionic acid are obtained. When recrystallizing from an n-hexane-cyclohexane mixture, crystals with a melting point of 96 to 97 ° C. are obtained.
(6) Zu 193 ml 1 η Natriumhydroxidlösung gibt man 4,9 g (0,02 MoI) 2-(4-r>Methyl-thienyl(2)>phenyl}-propionsäure. Nach dem Rühren während 30 Minuten wird die unlösliche Substanz durch Extraktion mit 20 ml Chloroform abgetrennt Die wäßrige Schicht wird unter vermindertem Druck durch Erhitzen eingeengt Der Rückstand wird aus einem Toluol/Wasser/Dioxan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das Dihydrat des Μ Natrium-2-(4-r3-methyi-thienyI(25]-phenyiJ-propionats mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 2070C.(6) 4.9 g (0.02 mol) of 2- (4-r> methylthienyl (2)> phenyl} propionic acid are added to 193 ml of 1 η sodium hydroxide solution, after which the insoluble substance becomes insoluble after stirring for 30 minutes by extraction with 20 ml of chloroform separated the aqueous layer is concentrated under reduced pressure by heating the residue / water / dioxane mixture was recrystallized from a toluene, to yield the dihydrate of the Μ sodium 2- (4-r 3-methyl-thienyl (25] -phenyiJ-propionate with a melting point of 206-207 0 C.
Bestimmung des Wassergehalts nach dem Karl-Fischer-Verfahren:Determination of the water content according to the Karl Fischer method:
6565
Gefunden: berechnet:Found: calculated:
11,78%; 11,84%.11.78%; 11.84%.
(1) Synthese von Methyl-2>dimethyI-3-{4-[3-methyl·(1) Synthesis of methyl-2> dimethyI-3- {4- [3-methyl ·
thienyl(2)3-phenyl}-giycidatthienyl (2) 3-phenyl} glycidate
In 30 ml tert-Butanol werden 5,0 g (0,0232 Mol) 4-[3-Methyl-thienyl(2)]-acetophenon und 8,5 g (0,0693 Mol) MethyI-«-chIorpropionat gelöst Zu der Lösung gibt man allmählich bei 20 bis 300C 63 g (0.Ü58 MoI) Kalium-tert-butoxid. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann noch während 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das tert-Butanol durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt Der Rückstand wird durch Zusatz von 30 ml Cyclohexan und 30 ml Wasser extrahiert Der Cyclohexanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Cyclohexan befreit Man erhält 7,1 g (100% Ausbeute) eines fast reinen Methyl-2ß-dimethyl-3-j4-[3-methyl-thienyl(2)>phenyl}-glycidats in Form eines uis.In 30 ml of tert-butanol, 5.0 g (0.0232 mol) of 4- [3-methyl-thienyl (2)] -acetophenone and 8.5 g (0.0693 mol) of methylene-chloropropionate are dissolved solution is added gradually at 20 to 30 0 C 63 g (0.Ü58 MoI) of potassium tert-butoxide. When the addition is complete, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then refluxed for a further 1 hour. After the reaction has ended, the tert-butanol is separated off by distillation under reduced pressure. The residue is extracted by adding 30 ml of cyclohexane and 30 ml of water. The cyclohexane extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then freed from cyclohexane by distillation under reduced pressure receives 7.1 g (100% yield) of an almost pure methyl 2ß-dimethyl-3-j4- [3-methyl-thienyl (2)> phenyl} -glycidate in the form of a uis.
(2) Synthese von 3-{4-[3-Methyl-thienyI(2)]-phenyl}-(2) Synthesis of 3- {4- [3-methyl-thienyI (2)] - phenyl} -
2-butanon2-butanone
In 21 ml Äthanol werden 7,1 g (0,0235 MoI) Methyl-23-dimethyl-3-{4-[3-meihyl-thienyl(2)]-phenyI)-glycidat erhalten in Stufe (1), gelöst Nach Zusatz von 1,7 g (0,0315 Mol) Natriummethylai wird die Lösung bei Zimmertemperatur gerührt und sodann mit 03 ml Wasser versetzt Das Gemisch wird allmählich erhitzt und 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird durch Destillation bei vermindertem Druck vom Äthanol befreit und der Rückstand in 40 ml Xylol aufgenommen. Danach werden 5 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird die XyIcI-schicht mit Wasser gewaschen, mit 20 ml einer 1 η Natriumhydroxidlösung versetzt, danack viederum mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließelich durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Man erhält 43 g (76% Ausbeute 3-{4HP-Methylthienyl(2)]-phenyl}-2-butanon in Form eines Öls.7.1 g (0.0235 mol) of methyl 23-dimethyl-3- {4- [3-methylthienyl (2)] - phenyI) glycidate are dissolved in 21 ml of ethanol obtained in step (1), dissolved. After the addition of 1.7 g (0.0315 mol) of sodium methylai, the solution is at Stirred at room temperature and then mixed with 03 ml of water. The mixture is gradually heated and refluxed for 30 minutes. The reaction mixture is reduced by distillation Freed from pressure of ethanol and the residue taken up in 40 ml of xylene. Then 5 ml of acetic acid admitted. The mixture is refluxed for 4 hours. After the reaction has ended, the XyIcI layer is washed with water, treated with 20 ml of a 1 η sodium hydroxide solution, then again with Washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and finally by distillation freed from the solvent under reduced pressure. 43 g (76% yield of 3- {4HP-methylthienyl (2)] phenyl} -2-butanone are obtained in the form of an oil.
(3) Synthese von 2-{4-[3-Melhyi-thienyl(2)>phenyI}-(3) Synthesis of 2- {4- [3-Melhyi-thienyl (2)> phenyI} -
propionsäurepropionic acid
In 40 ml Dioxan werden 43 g (0,0176 Mol) 3-{4-[3-Methyl-thienyI(2)>phenyl}-2-butanon, erhalten in Stufe (2), gelöst Die erhaltene Lösung wird tropfenweise bei 30 bis 400C mit 20 ml Natriumhypobromitlösung, hergestellt aus 9,1 g Brom und 9,1 g Natriumhydroxid, versetzt Das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt dann mit 40 ml Wasser und 2OmI Chloroform versetzt, um die Verunreinigungen zu extrahieren. Die wäßrige Schicht wird mit 20 ml Cyclohexan versetzt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.0 g (76,2% Ausbeute) 2-|4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl)-propionsäure in kristalliner Form. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Mit dem dabei erhaltenen Produkt und dem Produkt des Beispiels I-(5) wird ein Mischschmelzpunktstest durchgeführt. Es wird keine Schmelzpunkterniedrigung gefunden.In 40 ml of dioxane, 43 g (0.0176 mol) of 3- {4- [3-methyl-thienyI (2)> phenyl} -2-butanone, obtained in step (2)) are dissolved up to 40 ° C. with 20 ml of sodium hypobromite solution, prepared from 9.1 g of bromine and 9.1 g of sodium hydroxide. The mixture is stirred for 1 hour at the same temperature, then 40 ml of water and 20 ml of chloroform are added to extract the impurities. The aqueous layer is mixed with 20 ml of cyclohexane and adjusted to a pH of 3 with hydrochloric acid. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 3.0 g (76.2% yield) of 2- | 4- [3-methylthienyl (2)] phenyl) propionic acid are obtained in crystalline form. The product is recrystallized from cyclohexane. A mixed melting point test is carried out with the product obtained in this way and the product of Example I- (5). No lowering of the melting point is found.
(1) Synthese von 2-(4-[3-MethyI-thienyl(2)]-pheny'}-propionaldehyd(1) Synthesis of 2- (4- [3-MethyI-thienyl (2)] - pheny '} - propionaldehyde
In 25 ml Acetonitril werden 5,0 g (0,0232 MoI) 4-[3-MethyI-thienyl(2)]-acetophenon gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 8,7 g (0,046 Mol) Trimethylsulfoniummethylsulfat Zu dem Gemisch gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 2,5 g (0,0464 Mol) NatriummethylaL Nach einstündigem Rühren wird das Gemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Zu dem Rückstand gibt man 20 ml Toluol und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und befreit sodann durch Destillation unter verminder- !5 tem Druck vom Lösungsmittel. Man erhält 5,2 g (97,4% Ausbeute) eines fast reinen Öls von 2-{4-[3-Methylthienyl(2)]-phenyI}-2-methyloxiran. Diese Oxiranverbindung wird in 25 ml Toluol gelöst, mit 0,5 g gepulvertem Molekularsieb 4A vermischt und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Molekularsieb wird abfiltnert und das Filtrat durch Destillation b?i vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Man erhält 5,1 g (98% Ausbeute) eines öligen 2-{4-[3-Methyl-thienyI(2)]-phenyl[-propionaldehyds.In 25 ml of acetonitrile, 5.0 g (0.0232 mol) of 4- [3-methyI-thienyl (2)] acetophenone are dissolved, followed by adding 8.7 g (0.046 mol) of trimethylsulfonium methyl sulfate to the mixture while stirring at room temperature 2.5 g (0.0464 mol) of sodium methylene. After stirring for one hour, the mixture is freed from the solvent by distillation under reduced pressure. To the residue was added 20 ml of toluene and the solution is washed several times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then freed by distillation under verminder-! 5 system pressure from the solvent. 5.2 g (97.4% yield) of an almost pure oil of 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyI} -2-methyloxirane are obtained. This oxirane compound is dissolved in 25 ml of toluene, mixed with 0.5 g of powdered molecular sieve 4A and refluxed for 1 hour. The molecular sieve is filtered off and the filtrate is freed from the solvent by distillation under reduced pressure. 5.1 g (98% yield) of an oily 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl [propionaldehyde] are obtained .
2805 cm-'.2805 cm- '.
(CHO)(CHO)
3030th
(2) Synthese von 2-{4-[3-MethyI-thienyl(2)>phenyI}-propionsäure(2) Synthesis of 2- {4- [3-MethyI-thienyl (2)> phenyI} -propionic acid
3,2 g (0,033 Mol) Sulfaminsäure werden in 20 ml Wasser gelöst Zu der Lösung gibt man eine Lösung von 5,0 g (0,0217 Mol) 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenylrpropionaldehyd [erhalten in Stufe (I)] in 20 ml Chloro- J5 form. Das Gemisch wird bei 0 bis 100C gehalten und tropfenweise unter Rühren mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von 2,6 g (0,0242 Mol) Natriumchlorid (84% Reinheit) versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemach 10 Minuten gerührt, mit 2,6 g (0,025 Mol) Natriumhydrogensulfit versetzt und ferner 30 Minuten gerührt und stehengelassen, worauf das Gemisch sich in zwei Schichten trennt Die organische Schicht wird mit 20 ml Wasser gewaschen und durch Zusatz von 25 ml 1 η Natriumhydroxidlösung in Wasser extrahiert Zu dem alkalischen Extrakt, weither mit 20 ml Cyclohexan vermischt wurde, gibt man allmählich unter Rühren 5% Salzsäure, um den pH*Wert auf 4 einzustellen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch S0 Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Man erhält eine ölige Substanz, weiche durch Zusatz einer geringen Menge η-Hexan kristallisiert; man erhält 4,8 g (90% Ausbeute) 2-{4-[3-Methylthienyl(2)]-phenyl}-propionsäure.3.2 g (0.033 mol) of sulfamic acid are dissolved in 20 ml of water. A solution of 5.0 g (0.0217 mol) of 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl is added to the solution r propionaldehyde [obtained in step (I)] in 20 ml of chloro- form J5. The mixture is maintained at 0 to 10 0 C and treated dropwise with stirring with 10 ml of an aqueous solution of 2.6 g (0.0242 mol) of sodium chloride (84% purity). After the addition is complete, the chamber is stirred for 10 minutes, 2.6 g (0.025 mol) of sodium hydrogen sulfite are added and the mixture is further stirred and left to stand for 30 minutes, whereupon the mixture separates into two layers. The organic layer is added with 20 ml Washed with water and extracted by adding 25 ml of 1 η sodium hydroxide solution in water. 5% hydrochloric acid is gradually added with stirring to the alkaline extract, which has also been mixed with 20 ml of cyclohexane, in order to adjust the pH to 4. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and purified by distillation S 0 freed from the solvent under reduced pressure to give an oily substance, soft crystallized by addition of a small amount of η-hexane; 4.8 g (90% yield) of 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} propionic acid are obtained.
(1) Synthese von 5-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyI}-5-methylhydantoin(1) Synthesis of 5- {4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyI} -5-methylhydantoin
In einem Gemisch aus 50 m! Äthanol und 34 ml Wasser werden 5,0 g (0,0232 Mol) 4-[3-Methylthienyl(2)]-acetophenon gelöst. Nach Zusatz von 11 g Ammoniumcarbonat und 3,1 g Kaliumcyanid wird das Gemisch 10 Stunden bei 60 bis 65°C stehengelassen. Nach beendPter Umsetzung wird das Äthanol durch Destillation vom Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält so einen wjißen Festkörper. Diese feste SubstanzIn a mixture of 50 m! Ethanol and 34 ml of water are dissolved in 5.0 g (0.0232 mol) of 4- [3-methylthienyl (2)] acetophenone. After adding 11 g Ammonium carbonate and 3.1 g of potassium cyanide, the mixture is left to stand at 60 to 65 ° C. for 10 hours. After the reaction has ended, the ethanol is separated off from the reaction mixture by distillation. Man thus receives a white solid. This solid substance
6060 wird mit Wasser gewaschen, indem man sie in Wasser dispergiert und danach filtriert; man erhält 6,1 g (96% Ausbeute) 5-{4-[3-Methyl-thieny!(2)]-phenyli-5-methylhydantoin in kristalliner Form.is washed with water by dispersing it in water and then filtering; 6.1 g (96% Yield) 5- {4- [3-Methyl-thieny! (2)] - phenyli-5-methylhydantoin in crystalline form.
F. 201 bis 202,50C (nach Umkristallisation aus Äthylacetat).F. 201 to 202.5 0 C (after recrystallization from ethyl acetate).
(2) Synthese von 2-Amino-2-{4-r3-methyl-thienyl(2)]-phenylj-propionsäure(2) Synthesis of 2-amino-2- {4- r 3-methyl-thienyl (2)] -phenylj-propionic acid
Zu einer Lösung von 3,0 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gibt man 5,0 g (0,0183 Mol) 5-{4-[3-Methylthienyl(2)]-phenylf-5-methyIhydantoin, erhalten in Stufe (1). Das Gemisch wird durch Erhitzen im verschlossenen Rohr 4 Stunden auf 1700C hydrolysiert Nach dem Abkühlendes Reaktionsgemisches nach beendeter Reaktion scheiden sich Kristalle aus. Das Gemisch wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 4,4 g (92% Ausbeute) 2-Amino-2-{4-[3-methyl-thienyl(2)]-phepyl}-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von >i50oC.To a solution of 3.0 g of sodium hydroxide in 30 ml of water is added 5.0 g (0.0183 mol) of 5- {4- [3-methylthienyl (2)] - phenylf-5-methylhydantoin, obtained in stage (1 ). The mixture is hydrolyzed to 170 ° C. for 4 hours by heating in a closed tube. After the reaction mixture has cooled down after the reaction has ended, crystals separate out. The mixture is adjusted to pH 5 with hydrochloric acid, the crystals are filtered off and washed with water. This gives 4.4 g (92% yield) of 2-amino-2- {4- [3-methyl-thienyl (2)] - phepyl} -propionic acid having a melting point of> i50 o C.
(3) Synthese von 2-Dimethylamino-2-[4-[3-methylthienyl(2)]-phenylf-propionsäure(3) Synthesis of 2-dimethylamino-2- [4- [3-methylthienyl (2)] -phenylf-propionic acid
Zu einem Gemisch aus 8 ml Ameisensäure und 5 ml Formalin (40%) gibt man 4,0 g (0,0153 Mol) 2-Amino-2-{4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl}-propionsäure> erhalten in Stufe (2). Das Gemisch wird 1 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält eine farblose, feste Substanz, weiche mit Aceton gewaschen wird. Man erhält 3,6 g (81% Ausbeute)4.0 g (0.0153 mol) of 2-amino-2- {4- [3-methyl-thienyl (2)] - phenyl} - are added to a mixture of 8 ml of formic acid and 5 ml of formalin (40%) propionic acid > obtained in step (2). The mixture is refluxed for 1 hour and then the solvent is removed by distillation under reduced pressure. A colorless, solid substance is obtained, which is washed with acetone. 3.6 g are obtained (81% yield)
2-Dimethylamino-2-{4-[3-methyl-thienyI(2)]-phenyl}-propionsäure.2-Dimethylamino-2- {4- [3-methyl-thienyI (2)] phenyl} propionic acid.
. (4) Synthese von 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-propionsäure. (4) Synthesis of 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} propionic acid
Zu 100 ml Äthanol gibt man 3,0 g (0,0103 Mol) 2-DimethyIamino-2-|4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl}-propionsäure, erhalten in Stufe (3), und 1,5 g Palladium/ Kohle (10%). Das Gemisch wird bei 60 bis 700C einer katalytischen Reduktion unter Atmosphärendruck unterworfen. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysstor abfiltriert und das Filtrat durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Man erhält 2,4 g (94,7% Ausbeute) 2-(4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl|-propionsäure. Eine Probe dieser Säure wird aus Cyclohexan umkristallisiert und mit der in Beispiel l-(5) erhaltenen Säure vermischt Der Mischschmelzpunkt zeigt keine Erniedrigung-Beispiel 53.0 g (0.0103 mol) of 2-dimethylamino-2- | 4- [3-methyl-thienyl (2)] - phenyl} propionic acid, obtained in stage (3), are added to 100 ml of ethanol, and 1 , 5 g palladium / carbon (10%). The mixture is subjected to a catalytic reduction at 60 to 70 ° C. under atmospheric pressure. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off and the filtrate is freed from the solvent by distillation under reduced pressure. 2.4 g (94.7% yield) 2- (4- [3-methylthienyl (2)] phenyl are obtained A sample of this acid is recrystallized from cyclohexane and mixed with the acid obtained in Example 1- (5)
(1) Synthese von 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)>phenyl)-propionaldehyd(1) Synthesis of 2- {4- [3-methylthienyl (2)> phenyl) propionaldehyde
Zu einer Dispersion von 13 g (0,0535 Mol) Magnesiumspänen in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren 5,0 g ÄthylbromkL Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch auf 0°C abgekühlt und unter Kühlen bei einer Temperatur von 0 bis 1O0C tropfenweise mit 5,0 g Chlormethyläthyläther versetzt, gefolgt von einer Zugabe einsr Lösung von 5,0 g (0,0232 Mol) 4-[3-Methyl-thienyl(2)] acetophenon in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird sodann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eineTo a dispersion of 13 g (0.0535 mol) of magnesium turnings in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise with stirring 5.0 g of ethyl bromine. The reaction mixture is heated under reflux for 30 minutes. After the reaction has ended, the mixture is cooled to 0 ° C. and with cooling dropwise at a temperature of 0 to 1O 0 C with 5.0 g Chlormethyläthyläther added, followed by addition einsr solution of 5.0 g (0.0232 mole) of 4- [3-methyl-thienyl (2)] acetophenone in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is in a
Lösung aus 5,0 g Amnioniumchlorid in 50 ml Wasser gegossen. Nach Zusatz von 50 ml Diethylether wird die Ätherschicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 20 ml Essigsäure vermischt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (Entwicklerlösungsmittel: Benzol/n-Hexan 2/1). Man erhält 2,5 g (47% Ausbeute) 2-|4-[3-Melhyl-thienyl(2)]-phenyl|-propionaldehyd. Solution of 5.0 g of ammonium chloride in 50 ml of water poured. After adding 50 ml of diethyl ether, the ether layer is separated off and dried over anhydrous Magnesium sulfate dried and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The residue is mixed with 20 ml of acetic acid and refluxed for 4 hours. After that it will The solvent was separated off by distillation under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography Purified on silica gel (developer solvent: benzene / n-hexane 2/1). 2.5 g are obtained (47% yield) 2- | 4- [3-methylthienyl (2)] - phenyl | -propionaldehyde.
(2) Synthese von 2-|4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl|- propionsäure(2) Synthesis of 2- | 4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl-propionic acid
Man arbeitet gemäß Beispiel I-(55 und erhält aus dem in Stufe (1) erhaltenen 2-|4-[3-Methyi thienyl(2)]-phenyl)-propionaldehyd die 2-|4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenylj-propionsäure. One works according to Example I- (55 and obtained from the 2- | 4- [3-Methyi thienyl (2)] phenyl) propionaldehyde obtained in step (1) 2- | 4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenylj-propionic acid.
Synthese von 2-|4-[3-MethyI-thienyl(2)]-phenyl|-Synthesis of 2- | 4- [3-MethyI-thienyl (2)] - phenyl | -
propionsäurc ''propionic acidc ''
Zu einem Gemisch aus 1,2 g (0,05 Mol) Magnesiumspänen und 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter einem Stickstoffstrom 1 Tropfen Äthylbromid, gefolgt von 10 g (0,0395 Mol) 4-[3-Methyl- w thienyl(2)]-l-brombenzol (Kp. 171 bis 175°C/16 bis 17 mm Hg). Nach dem Fluß während 30 Minuten wird das Gemisch abgekühlt, dann mit einer Lösung aus 2,8 g (0,0205 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und 3 Stunden )-, bei Zimmertemperatur gerührt, worauf 7,2 g (0,0398 Mol) Äthyl-2-brompropionat zugegeben werden. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei 50 bis 60° C gerührt und schließlich durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 50 ml 2 η Salzsäure und 50 ml Benzol vermischt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, worauf der Rückstand mit 50 ml einer Lösung von 23 g Natriumhydroxid in Äthanol vermischt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird sodann durch Destillation vom Äthanol befreit und der Rückstand in 100 ml Wasser und 50 ml Benzol aufgenommen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Salzsäure neutralisiert und die abgeschiedene, ölige Substanz in Cyclohexan extrahiert Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (Entwicklerlösungsmittel: Cyclohexan), wobei man 3,2 g (323% Ausbeute) der angestrebten 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-propionsaure erhält1 drop of ethyl bromide is added to a mixture of 1.2 g (0.05 mol) of magnesium turnings and 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran under a stream of nitrogen, followed by 10 g (0.0395 mol) of 4- [3-methyl- w thienyl (2 )] - l-bromobenzene (bp 171 to 175 ° C / 16 to 17 mm Hg). After flowing for 30 minutes, the mixture is cooled, then treated with a solution of 2.8 g (0.0205 mol) of anhydrous zinc chloride in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and stirred for 3 hours at room temperature, whereupon 7.2 g ( 0.0398 mol) of ethyl 2-bromopropionate are added. The mixture is then stirred at 50 to 60 ° C. for 1 hour and finally freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The residue is mixed with 50 ml of 2 η hydrochloric acid and 50 ml of benzene, the organic layer is separated off, washed with water and freed from the solvent by distillation under reduced pressure, whereupon the residue is mixed with 50 ml of a solution of 23 g of sodium hydroxide in ethanol and 3 Is heated under reflux for hours. The mixture is then freed from ethanol by distillation and the residue is taken up in 100 ml of water and 50 ml of benzene. The aqueous layer is separated off, neutralized with hydrochloric acid and the deposited, oily substance extracted in cyclohexane. The extract obtained is dried over anhydrous magnesium sulfate and freed from the solvent by distillation under reduced pressure . The residue is purified by column chromatography on silica gel (developer solvent: cyclohexane), whereby 3.2 g (323% yield) of the desired 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} propionic acid are obtained
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(1) Synthese von 3-Methyl-3-{4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyll-glycidonitril (1) Synthesis of 3-methyl-3- {4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl-glycidonitrile
In 50 ml Xylol werden 15 g (0,0694 Mol) 4-[3-Methylthienyl(2)]-acetophenon gelöst, gefolgt von^einer Zugabe von 6,6 g (0,0874 Mol) Chloracetonitril. Zu der auf -20 bis - 100C abgekühlten Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von Natrium-tert.-amylat, welche erhalten wurde durch Rühren von 3,34 g Nalriumamid und 7,5 g tert.-Amylalkohol in HOmI Xylol bei 60°C während 4 Stunden. Die Temperatur der Lösung wir J auf -5 bis 0°C gehalten. Nach beendeter Zugabe wir J das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gi rührt und dann eine weitere Stunde bei 7.immertemp« ratur gerührt und mit 40 ml Wasser vermischt. Naci dem Abfiltrieren des Reaktionsgemisches wird di;15 g (0.0694 mol) of 4- [3-methylthienyl (2)] acetophenone are dissolved in 50 ml of xylene, followed by an addition of 6.6 g (0.0874 mol) of chloroacetonitrile. To the to -20 to - 10 0 C cooled solution is added dropwise a solution of sodium tert-amylate, which was obtained by stirring 3.34 g Nalriumamid and 7.5 g of tert-amyl alcohol in homi xylene at 60 ° C for 4 hours. The temperature of the solution is kept at -5 to 0 ° C. When the addition is complete, the mixture is stirred for 1 hour at the same temperature and then stirred for a further hour at room temperature and mixed with 40 ml of water. After filtering off the reaction mixture, di;
in organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schiet t mit 30 ml Xylol vermischt. Die organische Schicht wir J wiederum von der wäßrigen Schicht abgetrennt unj mit der zuvor erhaltenen organischen Schicht vereinig:. Die vereinigten organischen Schichten werden überseparated in an organic layer and the aqueous Schiet t mixed with 30 ml of xylene. The organic layer is in turn separated from the aqueous layer combined with the previously obtained organic layer :. The combined organic layers are over
ii wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation bei verminderten Druck abgetrennt. Der Rückstand wird durch Säuler Chromatographie an Silikagel gereinigt (F.ntwiekln lösungsmittel: Benzol/n-Hexan = 2/1). Man erhält 6.9 gii dried anhydrous magnesium sulfate and that The solvent is separated off by distillation under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography Purified on silica gel (mostly solvent: benzene / n-hexane = 2/1). 6.9 g are obtained
:u (39% Ausbeute) 3-Methyl-3-|4 [3-methyl-thienyl(2)]-phenylf-glycidonitril in Form eines Öls. IR (flüssiger Film): vCN 2250cm1.: u (39% yield) 3-methyl-3- | 4 [3-methyl-thienyl (2)] -phenylf-glycidonitrile in the form of an oil. IR (liquid film): v CN 2250cm 1 .
(2) Synthese von 2-Acetoxy-3-methyl-3-(4-[3-methylthienyl(2)]-phenyl|-acrylnitril (2) Synthesis of 2-acetoxy-3-methyl-3- (4- [3-methylthienyl (2)] phenyl | acrylonitrile
30 ml einer Lösung von 3,7 g (0,0145 Mol) 3-Methvi-3-{4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl(-glycidonitril. erhalten in Stufe (1), in Toluol werden mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 1 Stunde gerührt. Dabei wird 2-Hydroxy-3-methyi-3-|4-[3-methy)-thienyl(2)]-phenyl|- 3-chlorpropionitril gebildet. Das Reaktionsgemisch wird durch Einleiten von trockenem Stickstoff von Chlorwasserstoff befreit und sodann mit 1.43 g (0,0181 Mol) Pyridin und 1,70 g (0,0167 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt, gefolgt von einer Zugabe von 2,1 g (0,0207 Mol) Triäthylamin. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gehalten, danach das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4,2 g (92% Ausbeute) 2-Acetoxy-3-methyl-3-{4-r3-methyl-thienyl(2)]-phenyl(-acrylnitril in Form eines Öls.30 ml of a solution of 3.7 g (0.0145 mol) of 3-methvi-3- {4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl (-glycidonitrile). obtained in step (1), in toluene, saturated with dry hydrogen chloride and stirred for 1 hour. It will 2-Hydroxy-3-methyi-3- | 4- [3-methy) -thienyl (2)] - phenyl | - 3-chloropropionitrile formed. The reaction mixture is freed from hydrogen chloride by passing in dry nitrogen and then 1.43 g (0.0181 Mol) pyridine and 1.70 g (0.0167 mol) acetic anhydride are added, followed by an addition of 2.1 g (0.0207 mole) triethylamine. The mixture is refluxed for 15 hours, then the reaction mixture washed with dilute hydrochloric acid and dried over anhydrous sodium sulfate and finally freed from the solvent by distillation under reduced pressure. 4.2 g are obtained (92% yield) 2-Acetoxy-3-methyl-3- {4-r3-methyl-thienyl (2)] -phenyl (-acrylonitrile in the form of an oil.
IR (flüssiger Film): vCn 2230Cm-1JVc-O 1770 cm-1.IR (liquid film): v C n 2230 cm- 1 JVc-O 1770 cm- 1 .
(3) Synthese von 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-propionsäure (3) Synthesis of 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} propionic acid
In 30 ml Toluol werden 4,2 g (0,014 Mol) 2-Acetoxy-3-methyl-3-(4-[3-methyl-thienyI(2)]-phenyl}-acrylnitril, erhalten in Stufe (2), gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 15 ml Methanol und 10 ml einer 30%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird unter Rühren etwa 8 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann die wäßrige Schicht abgetrennt und 20 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu der organischen Schicht gegeben. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit der zuvor abgetrennten, wäßrigen Schicht vereinigt Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit etwa 10 ml konz. Salzsäure angesäuert und zweimal mit 30-ml-Portionen Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird durch Zugabe von η-Hexan umkristallisiert Man erhält 3,2 g (92% Ausbeute) {[^ΐΙ(ϊ]1} propionsäure.In 30 ml of toluene, 4.2 g (0.014 mol) of 2-acetoxy-3-methyl-3- (4- [3-methyl-thienyI (2)] - phenyl} acrylonitrile, obtained in step (2), dissolved, followed by the addition of 15 ml of methanol and 10 ml of a 30% strength aqueous Sodium hydroxide solution. The mixture is refluxed with stirring for about 8 hours, then the separated aqueous layer and 20 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution to the organic Given shift. The aqueous layer is separated and combined with the previously separated aqueous layer The combined aqueous layers are concentrated with about 10 ml. Hydrochloric acid acidified and twice with 30 ml portions of ethyl acetate extracted. The ethyl acetate solution is dried over anhydrous sodium sulfate and distilled under reduced pressure The solvent is freed from pressure. The residue is recrystallized by adding η-hexane 3.2 g (92% yield) {[^ ΐΙ (ϊ] 1} propionic acid.
(1) Synthese von Methyl-2-hydroxy-3|4-[3-methyl-(1) Synthesis of methyl-2-hydroxy-3 | 4- [3-methyl-
thienyl(2)]-phenyl|-3-butenoatthienyl (2)] phenyl | -3-butenoate
In 35 ml Toluol werden 7.0 g (0,0243 Mol) Methyl-3-methyl-3|4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl|-glycidat, erhallen in Beispiel 1 -(2), gelöst Zu der erhaltenen Lösung jV'it man bei Zimmertemperatur 0,45 ml einer Lösung vort 0,05 ml konz. Schwefelsäure in Dioxan. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann mit Wasser gewaschen, Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7,0 g Methyl-2-hydroxy-3-|4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl)-3-butenoat in Form eines Öls.7.0 g (0.0243 mol) of methyl 3-methyl-3- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl-glycidate, found in Example 1- (2), are dissolved in 35 ml of toluene of the solution obtained 0.45 ml of a solution are used at room temperature before 0.05 ml conc. Sulfuric acid in dioxane. The mixture is stirred for 30 minutes, then washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. 7.0 g of methyl 2-hydroxy-3- | 4- [3-methyl-thienyl (2)] phenyl) -3-butenoate are obtained in the form of an oil.
(2) Synthese -on 2(4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl|-(2) Synthesis -one 2 (4- [3-methyl-thienyl (2)] - phenyl | -
propionsäurepropionic acid
In 14 ml wasserfreiem Methanol werden 7,0 g (0,0243 Mol) des in Stufe (1) erhaltenen Methyl-2-hydroxy-3-|4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl|-3-bi!tenoats gelöst. Nach Zugabe einer Lösung aus Natriummethylat in Methanol, hergestellt aus 0,73 g (0,032 Mol) metallischem Natrium und 10 ml wasserfreiem Methanol, wird das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit 20 ml Wasser vermischt, allmählich erhitzt und 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertempe ratur abgekühlt und langsam mit 4,2 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei 40 bis 5O0C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 30 ml Cyclohexan, worauf die Lösung mit 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (Entwicklerlösungsmittel: Benzol/Äthylacetat =3/1). Man erhält 3,3 g (55% Ausbeute) kristalline 2-j4-f3-Methylthienyl(2)]-phenyl}-propionsäure. Eine Probe dieser Säure wird aus Cyclohexan umkristallisiert und mit einer im Beispiel l-(5) erhaltenen Probe vermischt Das Gemisch zeigt keine Erniedrigung des Mischschmelzpunktes.In 14 ml of anhydrous methanol, 7.0 g (0.0243 mol) of the methyl 2-hydroxy-3- | 4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl | -3- obtained in step (1) bi! tenoats solved. After adding a solution of sodium methylate in methanol, prepared from 0.73 g (0.032 mol) of metallic sodium and 10 ml of anhydrous methanol, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is then mixed with 20 ml of water, gradually heated and refluxed for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature and 4.2 ml of a 30% strength aqueous hydrogen peroxide solution are slowly added. The mixture is then stirred for 1 hour at 40 to 5O 0 C. 30 ml of cyclohexane are added to the reaction mixture, whereupon the solution is adjusted to a pH of 3 with 6 η hydrochloric acid. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (developer solvent: benzene / ethyl acetate = 3/1). 3.3 g (55% yield) of crystalline 2-j4-f3-methylthienyl (2)] phenyl} propionic acid are obtained. A sample of this acid is recrystallized from cyclohexane and mixed with a sample obtained in Example 1- (5). The mixture shows no lowering of the mixed melting point.
(1) Synthese von 2-Äthoxy-3-methyl-3-{4-[3-methylthienyl(2)]-phenyl)-acrylnitril(1) Synthesis of 2-ethoxy-3-methyl-3- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl) acrylonitrile
In 30 ml Toluol werden 2,55 g (0,010 Mol) des in Beispiel 7-(l) erhaltenen 3-Methyl-3-{4-[3-methylthienyl(2)]-phenyl}-glycidonitnls gelöst Die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 1 Stunde gerührt Danach wird der restliche Chlorwasserstoff durch Einleiten von trockenem Stickstoff ausgetrieben. Nach Zusatz von 0,50 g (0,013 Mol) Natriumamid und 2,18 g (0,020 Mol) Bromäthan wird das Gemisch 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Dann gibt man 1,5 g (0,015 Mol) Triethylamin hinzu. Danach wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit 100 ml Wasser sorgfältig geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt Die organische Schicht wird sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Man erhält 2,4 g (85% Ausbeute) 2-Äth-2.55 g (0.010 mol) of the 3-methyl-3- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} glycidonite obtained in Example 7- (1) are dissolved in 30 ml of toluene. The solution is saturated with dry hydrogen chloride and stirred for 1 hour. The remaining hydrogen chloride is then expelled by passing in dry nitrogen. After the addition of 0.50 g (0.013 mol) of sodium amide and 2.18 g (0.020 mol) of bromoethane, the mixture is stirred at room temperature for 5 hours 1.5 g (0.015 mol) of triethylamine are added. Thereafter the mixture is refluxed for 5 hours. The reaction mixture is carefully shaken together with 100 ml of water and the organic layer separated. The organic layer is then poured over dried anhydrous sodium sulfate and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. 2.4 g (85% yield) of 2-eth- oxy-3-rnethyl-3-(4-[3-rt1eihyl-thienyl(2)]-phenyl(-acrylnitril in Form eines Öls.Oxy-3-methyl-3- (4- [3-ethyl-thienyl (2)] -phenyl (-acrylonitrile in the form of an oil.
(2) Synthese von 3-Methyl-3-(4-[3-methyl-thienyl(2)> phenyl)-2-oxopropionitril(2) Synthesis of 3-methyl-3- (4- [3-methyl-thienyl (2)> phenyl) -2-oxopropionitrile
(1) erhaltenen 2-Äthoxy-3-methyl-3-{4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl)-acrylnitrils gelöst. Nach Zugabe von(1) The 2-ethoxy-3-methyl-3- {4- [3-methyl-thienyl (2)] phenyl) acrylonitrile obtained was dissolved. After adding 4 ml konz. Salzsäure und 4 ml Methanol wird das Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung gibt man 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch und trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird mit 20 ml Toluol4 ml conc. Hydrochloric acid and 4 ml of methanol, the mixture is refluxed with stirring for 6 hours. When the reaction has ended, 50 ml of water are added to the reaction mixture and the organic ones are separated off Shift off. The aqueous layer is mixed with 20 ml of toluene gemischt und die organische Schicht wiederum abgetrennt. Die vereinigten organischen Schichten werden sorgfältig mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.mixed and the organic layer separated again. The combined organic layers become washed carefully with 50 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and distilled freed from the solvent under reduced pressure.
Man erhält 1,8 g (84% Ausbeute) 3-Methyl-3-(4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl)-2-oxopropionitnl in Form eines Öls.1.8 g (84% yield) of 3-methyl-3- (4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl) -2-oxopropionitol are obtained in the form of a Oil.
(3) Synthese von 2-)4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl(-propionsäure(3) Synthesis of 2-) 4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl (-propionic acid
(2) erhaltenen 3-Methy!-3-)4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl)-2-oxopropionitrils gelöst. 15 ml Methanol und(2) 3-Methy! -3-) 4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl) -2-oxopropionitrile obtained. 15 ml of methanol and 20 ml 20%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden zugegeben und das Gemisch unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht mit 20 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhy-20 ml of 20% strength aqueous sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 7 hours held under reflux. When the reaction has ended, the aqueous layer is separated off and the organic layer Layer with 20 ml of a 5% aqueous sodium hy-
D droxidlösung gewaschen. Beide wäßrige Schichten werden vereinigt, mit etwa 10 ml konz. Salzsäure angesäuert und zweimal mit 30-ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch DestillationD droxidlösung washed. Both aqueous layers are combined, with about 10 ml of conc. Hydrochloric acid acidified and twice with 30 ml portions of ethyl acetate extracted. The ethyl acetate extract is dried over anhydrous sodium sulfate and distilled bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Zusatz von η-Hexan u nkristallisiert. Man erhält 1,0 g (57% Ausbeute) 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-propionsäure.freed from the solvent under reduced pressure. The residue is uncrystallized by adding η-hexane. 1.0 g is obtained (57% yield) 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} propionic acid.
B e i s ρ i e I 10B e i s ρ i e I 10
(1) Synthese von Methyl-)l-[4-(3-methyl-thienyl(2)-phenyl]-äthyliden|-cyanoacetat(1) Synthesis of methyl-) 1- [4- (3-methyl-thienyl (2) -phenyl] -ethylidene | -cyanoacetate
so In 50 ml Benzol werden 432 g (0,020 Mol) 4-[3-Methyl-thienyl(2)]-acetophenon, 2,26 g (0,0228 Mol) Methylcyanoacetat, 0,23 g (0,003 Mol) Ammoniumacetat und 1,80 g (0,030 Mol) Essigsäure gelöst. Das Gemisch wird unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, wobei dasso In 50 ml of benzene there are 432 g (0.020 mol) of 4- [3-methylthienyl (2)] acetophenone, 2.26 g (0.0228 mol) of methyl cyanoacetate, 0.23 g (0.003 mol) of ammonium acetate and 1.80 g (0.030 mol) of acetic acid dissolved. The mixture is refluxed with stirring, the
5j gebildete Reaktionswasser in Form eines Azeotrcps mit Benzol entfernt wird. Nach 4 Stunden werden erneut 0,23 g (0,003 MoI) Ammoniumacetat und 0,60 g (0,010 Mol) Essigsäure zugegeben, und das Gemisch weiterhin 6 Stunden erhitzt Das Reaktionsgemisch5j water of reaction formed in the form of an azeotrope removed with benzene. After 4 hours, another 0.23 g (0.003 mol) of ammonium acetate and 0.60 g are added (0.010 mol) acetic acid was added and the mixture was further heated for 6 hours. The reaction mixture wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt, worauf das Gemisch heftig geschüttelt wird. Die Benzolschicht wird abgetrennt, Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Benzol befreit Der Rückstand wird durchis cooled and treated with 50 ml of water, whereupon the mixture is vigorously shaken. The benzene layer is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and reduced by distillation Freed from pressure from benzene. The residue is washed through Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei man als Elutionierungsmittel ein Gemisch aus Benzol und Hexan (2 :1) verwendet Die gewünschte Fraktion wird eingeengt, wobei man 5,0 g (84% Ausbeute')Purified column chromatography on silica gel, wherein a mixture of benzene and hexane (2: 1) is used as the eluent. The desired fraction is concentrated, 5.0 g (84% yield ')
j| Methyl-) l-[4-(3-methyl-thienyl(2)-phcnyl]-äthy!idcnf-j | Methyl-) 1- [4- (3-methyl-thienyl (2) -phynyl] -ethy! Idcnf-
'■:\ cyanoacetat erhält. '■: \ cyanoacetate receives.
^ IR (flüssiger Film): vc„n 2250 cm '.^ IR (liquid film): v c "n 2250 cm".
I; (2) Synthese von 3-(4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl(-I; (2) Synthesis of 3- (4- [3-methyl-thienyl (2)] - phenyl (-
l·' 2,3-epoxy-2-methoxycarbonylbutyramidl · '2,3-epoxy-2-methoxycarbonylbutyramide
In 20 ml Methanol werden 5,00 g (0,0168 Mol) ;· Methyl-( 1 -[4-(3-, iethyl-thienyl(2)-phenyl]-äthyliden(-In 20 ml of methanol, 5.00 g (0.0168 mol) of methyl- (1 - [4- (3-, iethyl-thienyl (2) -phenyl] -ethylidene (-
} cyanoacetat und Ί,68 g (0,0096 Mol) Dikaliumhydrogen- } cyanoacetate and Ί, 68 g (0.0096 mol) dipotassium hydrogen
phosphat aufgelöst. Das Gemisch wird auf 55 bis 600C ι ο :.' erhitzt und unter heftigem Rühren allmählich im Verlauf von 1 Stunde mit 7,25 ml (0,064 Mol) 30%igem , wäßrigem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerühri, dann mit 20 ml Wasser und 70 ml Benzol versetzt und sorgfältig geschüttelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit 10 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumthiosjlfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation bei vermindertem Druck :n vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4,98 g (89% Ausbeute) 3-|4-[3-Methyl-thienyI(2)]-phenyl)-2,3-epoxy-2-methoxycarbonylbutyramid. dissolved phosphate. The mixture is to 55 to 60 0 C ι ο:. ' heated and gradually mixed with vigorous stirring over the course of 1 hour with 7.25 ml (0.064 mol) of 30% aqueous hydrogen peroxide. When the addition is complete, the mixture is stirred for a further hour at the same temperature, then 20 ml of water and 70 ml of benzene are added and the mixture is carefully shaken. The benzene layer is separated off and washed with 10 ml of a 10% strength aqueous sodium thiosulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and finally freed from the solvent by distillation under reduced pressure. 4.98 g (89% yield) 3- | 4- [3-methyl-thienyI (2)] -phenyl) -2,3-epoxy-2-methoxycarbonylbutyramide are obtained.
IR: vco 1750, 1680cm-'; vnh 3340, 3475cm-'.IR: vco 1750, 1680cm- '; vnh 3340, 3475cm- '.
(3) Synthese von 3-(4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl|- "'" 2-oxo-butyramid(3) Synthesis of 3- (4- [3-methyl-thienyl (2)] - phenyl | - "'" 2-oxo-butyramide
In 5 ml Methanol werden 3,32 g (0,010 Mol) 3-(4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-2,3-epoxy-2-meth-
; oxycarbonylbutyramid gelöst, worauf allmählich 15 ml joIn 5 ml of methanol 3.32 g (0.010 mol) of 3- (4- [3-methyl-thienyl (2)] - phenyl} -2,3-epoxy-2-meth-
; oxycarbonylbutyramide dissolved, whereupon gradually 15 ml jo
(0,015 Mol) einer 1 η Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 '; Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann durch(0.015 mol) of a 1 η solution of potassium hydroxide in methanol are added. The mixture is 1 '; Stirred for hour at room temperature and then through
'! Destillation unter vermindertem Druck von Methanol'! Distillation under reduced pressure from methanol
; befreit. 40 ml Wasser und 20 ml Benzol werden dann ; freed. 40 ml of water and 20 ml of benzene are then added
,] zugesetzt, um Verunreinigungen zu entfernen. Das Gell misch wird sorgfältig gerührt. Die wäßrige Schicht wird,] added to remove impurities. The gel mix is carefully stirred. The aqueous layer becomes
ν abgetrennt, 17 ml (0,017 Mol) 1 η Salzsäure allmählichν separated, 17 ml (0.017 mol) 1 η hydrochloric acid gradually
zugegeben, worauf das Gemisch unter Rühren zur De- [■\ carboxylierung auf 900C erhitzt wird. Nach einstündi-added, the mixture followed by stirring for de- [■ \ carboxylation is heated to 90 0 C. After an hour
'; gern Erhitzen wird das wäßrige Gemisch abgekühlt und'; Like heating, the aqueous mixture is cooled and
A mit 70 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakt- A extracted with 70 ml of diethyl ether. The ether extract
' lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-'' solution is poured over anhydrous magnesium sulphate
:■: trocknet und durch Destillation bei vermindertem : ■: dries and by distillation at reduced
; Druck von Diäthyläther befreit. Man erhält 2,10 g (77% ^ ; Relieved of pressure from diethyl ether. 2.10 g (77% ^
Ausbeute) 3-(4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl)-2-oxobutyramid Yield) 3- (4- [3-Methyl-thienyl (2)] -phenyl) -2-oxobutyramide
IR (KBr): vco 1650, WOScm-'.
F. 116 bis 117°C (nach Umkristallisation aus n-Hexan/
; Benzol).IR (KBr): vco 1650, WOScm- '.
M.p. 116 to 117 ° C (after recrystallization from n-hexane / benzene).
:' (4) Synthese von 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-: '(4) Synthesis of 2- {4- [3-methyl-thienyl (2)] - phenyl} -
Ά propionsäure Ά propionic acid
Zu einer Lösung aus 2,00 g (0,0073 MoI) 3-{4-[3-Me-To a solution of 2.00 g (0.0073 mol) 3- {4- [3-Me-
Ij thyl-thienyl(2)]-phenylr-2-oxobutyramid in 10 ml ChIo-Ij thyl-thienyl (2)] - phenyl r -2-oxobutyramide in 10 ml ChIo-
roform gibt man tropfenweise bei 0 bis 5° C eine wäßrige Lösung von Natriumhypobromit, erhalten aus
36,5 ml (0,0365 Mol) einer wäßrigen Lösung von 1 η Natriumhydroxid
und 1,5 g (0,0094 Mol) Brom. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei 0° C
gerührt, dann zur Entfernung von Verunreinigungen mit 20 ml Chloroform vermischt und sorgfältig geschüttelt
Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 0,16 g (0,0015 Mol) Natriumsulfit vermischt und dann mit konz.
Salzsäure versetzt, um den pH-Wert auf 1 bis 2 einzustellen.
Die wäßrige Schicht wird mit 5OmI Benzol extrahiert, die Benzolextraktlösung über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und sodann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Benzol befreit. Der
Rückstand wird di.'eh Zugabe von η-Hexan kristallisiert.
Man erhält 1,43 g (81% Ausbeute) grobe Kristalle von 2-|4-[3-Methy! thienyl(2)]-phenyl|-propionsäure.
F. 95 bis 960C.An aqueous solution of sodium hypobromite, obtained from 36.5 ml (0.0365 mol) of an aqueous solution of 1 η sodium hydroxide and 1.5 g (0.0094 mol) of bromine, is added dropwise at 0 to 5 ° C. to roform. When the addition is complete, the mixture is stirred for 2 hours at 0 ° C., then mixed with 20 ml of chloroform to remove impurities and carefully shaken. The aqueous layer is separated off, mixed with 0.16 g (0.0015 mol) of sodium sulfite and then with conc . Hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1 to 2. The aqueous layer is extracted with 50 ml of benzene, the benzene extract solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and then freed from the benzene by distillation under reduced pressure. The residue is crystallized by adding η-hexane. 1.43 g (81% yield) of coarse crystals of 2- | 4- [3-methy! thienyl (2)] - phenyl | propionic acid.
F. 95 to 96 0 C.
(1) Synthese von Diäthyl-(4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenylj-malonat (1) Synthesis of diethyl [4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenylj-malonate
Zu einer Lösung aus 1,4 g (0.06 Mol) metallischem Natrium in 50 ml Äthanol gibt man 10 g (0,038 Mol) Äthyl-4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenylacetat [IR (flüssiger Film): Vco 1735 cm-') und anschließend 14,3 g (0.121 Mo!) Diäthylcarbonat. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 50 bis 60"C gerührt und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Äthanol befreit. Der Rückstand wird mit 15 ml 1 η Salzsäure und 50 ml Benzol versetzt und sorgfältig geschüttelt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (Entwicklerlösungsmittel: Benzol/n-Hexan = 2/l). Man erhält 7,8 g (58% Ausbeute) Diäthyl-(4-[3-methylthienyl(2)]-phenyl}-malonat in Form eines Öls.To a solution of 1.4 g (0.06 mol) of metallic Sodium in 50 ml of ethanol is added to 10 g (0.038 mol) of ethyl 4- [3-methyl-thienyl (2)] phenyl acetate [IR (liquid Film): Vco 1735 cm- ') and then 14.3 g (0.121 Mo!) Diethyl carbonate. The mixture is stirred for 30 minutes at 50 to 60 "C and distilled under freed from ethanol under reduced pressure. The residue is mixed with 15 ml of 1 η hydrochloric acid and 50 ml of benzene added and shaken carefully. The organic layer is poured over anhydrous magnesium sulfate dried and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The residue will Purified by column chromatography on silica gel (developer solvent: benzene / n-hexane = 2/1). Man receives 7.8 g (58% yield) of diethyl (4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} malonate in the form of an oil.
IR (flüssiger Film): vco 1735 cm-'.IR (liquid film): vco 1735 cm- '.
(2) Synthese von Diäthyl-«-methyl-«-|4-[3-methyl-(2) Synthesis of diethyl - «- methyl -« - | 4- [3-methyl-
thienyl(2)]-phenyl}-malonatthienyl (2)] phenyl} malonate
Zu einer Lösung aus 0,40 g (0,017 Mol) metallischem Natrium in 25 ml Methanol gibt man 5 g (0,015 Mol) Diäthyl-(4-[3-methyl-thienyl(2)]-phenyl}-malonat, erhalten in Stufe (1). Nach 10 Minuten setzt man zu dem Gemisch 6,7 g (0,047 Mol) Methyljodid zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wird mit 10 ml 1 η Salzsäure und 30 ml Benzol versetzt und sorgfältig geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4,3 g (83% Ausbeute) Diäthyl-A-methyl-«-(4-[3-methylthienyl(2)]-phenyl}-malonat in Form eines Öls.To a solution of 0.40 g (0.017 mol) of metallic sodium in 25 ml of methanol is added 5 g (0.015 mol) Diethyl (4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl} -malonate, obtained in step (1). After 10 minutes it is added to the Mixture 6.7 g (0.047 mol) of methyl iodide and stirred for 2 hours at room temperature. The mixture will mixed with 10 ml of 1 η hydrochloric acid and 30 ml of benzene and shaken carefully. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and freed from solvent. You get 4.3 g (83% yield) diethyl A-methyl - «- (4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} malonate in the form of an oil.
IR (flüssiger Film): vc_o 1735 cm-'.IR (liquid film): v c _o 1735 cm- '.
(3) Synthese von 2-|4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-(3) Synthesis of 2- | 4- [3-methyl-thienyl (2)] - phenyl} -
propionsäurepropionic acid
Zu einer Lösung aus 1,4 g (0,035 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Methanol gibt man 4 g (0,012 Mol) des in Stufe (2) erhaltenen Diäthyl-«-methyl-«-(4-[3-methylthienyl(2)]-phenyl|-malonats. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, mit 20 ml Wasser und 20 ml Benzol versetzt und sodann sorgfältig geschüttelt Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und auf einen pH-Wert von 1 eingestellt Die freigesetzte, ölige Substanz wird mit Diisopropyläther extrahiert, die Extraktlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet mit Aktivkohle behandelt und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert Man erhält 2,4 g (85% Ausbeute) 2-{4-[3-MethyI-thienyI(2)]-phenylj-propionsäure. 4 g (0.012 mol) of des are added to a solution of 1.4 g (0.035 mol) of sodium hydroxide in 30 ml of methanol diethyl - «- methyl -« - (4- [3-methylthienyl (2)] - phenyl | malonate obtained in step (2). The mixture is refluxed for 1 hour, mixed with 20 ml of water and 20 ml of benzene and then carefully shaken Aqueous layer is separated off and adjusted to a pH of 1. The released oily substance is extracted with diisopropyl ether, the extract solution Dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated charcoal and subjected to distillation freed from solvent under reduced pressure. The residue is recrystallized from η-hexane receives 2.4 g (85% yield) 2- {4- [3-MethyI-thienyI (2)] - phenylj-propionic acid.
Beispiel 12
(1) Synthese von 2-(4-Jodphenyl)-propionaldehyriExample 12
(1) Synthesis of 2- (4-iodophenyl) -propionaldehyri
la 143 ml Toluol werden 47.7 g 4-JodacetQphenon und 42,1 g Methylmonochloracetat gelöst Unter Kühlung bei -10 bis 0° C gibt man im Verlauf von 1 Stunde 185 g 47.7 g of 4-iodoacetophenone and 42.1 g of methyl monochloroacetate are dissolved in 143 ml of toluene, while cooling at -10 to 0 ° C., 185 g are added over the course of 1 hour
Natriummethylat portionsweise zu dieser Lösung. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 10cC gerührt, dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur und schließlich 1 Stunde bei 50 bis 600C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung und Abkühlung gibt man 100 ml Wasser zu dem , Reaktionsgemisch, und schüttelt sorgfältig. Die orga nische Schicht wird abgetrennt und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält Methyl-3-methyl-3-(4-jodphenyl)-glycidat in Form eines Öls; zu diesem gibt man eine Lösung aus .-, 10,8 g Natriumhydroxid in 14.3 m! Äthanol. Das Gemisch wird langsam erhitzt und 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt w.A nacheinander mit Äthanol und Toluol gewaschen. Die ,-, Kristalle werden sodann in 143 ml Toluol dispergiert und unter Rückfluß erhitzt. Zu der erhaltenen Dispersion gibt man tropfenweise 12,8 ml Eisessig. Das so erhaiiene Gemisch wird unter Rückfluß gehalten, bis kein Kohlendioxid mehr entwickelt wird. Das Reaktionsge- :„ misch wird dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser und dann mit 50 ml 0,1 η Natriumhydroxidlösung gewaschen, durch Destillation bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und sodann destilliert (Kp. 153 bis 156°C/15mmHg). Man erhält 34 g 2-(4-Jodphenyl)- :-, propionaldehyd.Sodium methylate in portions to this solution. The mixture is stirred at 0 to 10 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 1 hour and finally at 50 to 60 ° C. for 1 hour. After the reaction has ended and the mixture has cooled, 100 ml of water are added to the reaction mixture and it is carefully shaken. The organic layer is separated off and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. Methyl 3-methyl-3- (4-iodophenyl) glycidate is obtained in the form of an oil; a solution is added to this, 10.8 g of sodium hydroxide in 14.3 m! Ethanol. The mixture is slowly heated and refluxed for 30 minutes. After cooling, the precipitated crystals are separated off by filtration, washed successively with ethanol and toluene. The, -, crystals are then dispersed in 143 ml of toluene and heated under reflux. 12.8 ml of glacial acetic acid are added dropwise to the dispersion obtained. The mixture thus obtained is refluxed until no more carbon dioxide is evolved. The reaction rate: "Mixing is then cooled, freed with 100 ml of water and then washed with 50 ml of 0.1 η sodium hydroxide solution by distillation at reduced pressure of the solvent and then distilled (b.p. 153 to 156 ° C / 15mmHg.). 34 g of 2- (4-iodophenyl) - : -, propionaldehyde are obtained.
(2) Synthese von 2 (4-)odphenyl)-propionsäure(2) Synthesis of 2 (4-) odphenyl) propionic acid
Zu einer Lösung von "Ά g 2-(4-]odphenyl)-propionaldehyd in 100 ml Äthylench'orid gibt man eine Lösung ,,, von 16,5 g Sulfaminsäure in 85 ml Wasser. Zu dem Gemisch gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 15,2 g Natriumchlorit in 22 ml Wasser, wobei die Temperatur bei 10 bis 150C gehalten wird. Nach lOminütigem Rühren gibt man etwa 15 g Natrium- J5 hydrogensulfit in kleinen Portionen zu dem Gemisch. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 150 ml 1 η Natriumhydroxidlösung vermischt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, wobei farblose Kristalle abgeschieden werden. Die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 34 g (94% Ausbeute) 2-(4-Jodphenyl)-propionsäure.To a solution of "Ά g of 2- (4-] odphenyl) propionaldehyde in 100 ml Äthylench'orid, a solution of 16.5 g ,,, sulfamic acid in 85 ml of water. To the mixture is added dropwise with stirring, a solution of 15.2 g of sodium chlorite in 22 ml of water, keeping the temperature at 10 to 15 0 C. After lOminütigem stirring, about 15 g of sodium hydrogensulfite J5 in small portions to the mixture. the organic layer is separated, washed with Washed water and mixed with 150 ml 1 η sodium hydroxide solution. The aqueous layer is separated and adjusted with 6 η hydrochloric acid to a pH value of 3, whereby colorless crystals are deposited. The crystals are separated by filtration, washed with water and dried receives 34 g (94% yield) 2- (4-iodophenyl) propionic acid.
F. 101 bis 1020C (nach Umkristallisation aus Cyclohexan). F. 101 to 102 0 C (after recrystallization from cyclo hexane).
(3) Synthese von 2-j4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl(-propionsäure (3) Synthesis of 2-j4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl (-propionic acid
In 84 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 27,8 g (0,157 Mol) 2-Brom-3-methyl-thiophen mit 4,2 g (0,173 Moi) Magnesiumspänen unter Bildung eines Grignardreigens gelöst In 84 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 27.8 g (0.157 mol) of 2-bromo-3-methyl-thiophene with 4.2 g (0.173 mol) of magnesium turnings are dissolved to form a Grignard brush
propionsäure In l25~mi einer wäßrigen Γ η Natrium hydroxidlösung gibt man 9,2 g (0,0676 Mol) wasserfreies Zinkchlorid zur Bildung eines Zinksalzes dieser Säure. Das Zinksalz wird mit 100 ml Toluol extrahiert, die Extraktlösung azeotrop destilliert, dabei vcm Wasser befreit, und schließlich durch Destillation unter vermin- ω dertem Druck vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird mit 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und danach mit 0,035 g Palladiumchlorid versetzt Das erhaltene Gemisch wird auf 60 bis 65° C erhitzt und tropfenweise unter Rühren mit dem erhaltenen Grignardreagens versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, danach abgekühlt und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 100 ml Wasser, 12,5 ml konz. Salzsäure und 100 ml Toluol unter Rühren hinzu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und mit 125 ml ' η wäßriger Natriumhydroxidlösung vermisch;, um die in Alkali löslichen Reaktionsprodukte zu extrahieren. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 100 ml Cyclohexan versetzt, worauf das Gemisch unter Rühren mit 6 η Saizsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat wird kontinuierlich bei 10 bis 20°C gerührt, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert und man erhält 2b g (95% Ausbeute) 2-|4-[3-Methylthienyl(2)]-phenylf-propionsäure. propionic acid 9.2 g (0.0676 mol) of anhydrous zinc chloride are added to 125 ml of an aqueous sodium hydroxide solution to form a zinc salt of this acid. The zinc salt is extracted with 100 ml toluene, the extract solution azeotroped thereby freed vcm water, and finally removed by distillation under vermin- ω dertem pressure from the solvent The residue is treated with 100 ml of tetrahydrofuran and then added with 0.035 g of palladium chloride and the resulting mixture is heated to 60 to 65 ° C. and the Grignard reagent obtained is added dropwise with stirring. After the addition has ended, the mixture is refluxed for 2 hours, then cooled and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. 100 ml of water, 12.5 ml of conc. Hydrochloric acid and 100 ml of toluene are added with stirring. The organic layer is separated, washed several times with water and mixed with 125 ml of an aqueous sodium hydroxide solution to extract the alkali-soluble reaction products. The aqueous layer is separated off and treated with 100 ml of cyclohexane, whereupon the mixture is adjusted to a pH of 4 with 6 η acidic acid while stirring. The organic layer is separated, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate is filtered off and the filtrate is continuously stirred at 10 to 20 ° C., crystals precipitating out. The crystals are filtered off and 2b g (95% yield) 2- | 4- [3-methylthienyl (2)] -phenylf-propionic acid are obtained.
F. 98 bis (i9"C (nach Umkristallisation aus Cyclohexan-Äthanoi). F. 98 to (i9 "C (after recrystallization from cyclohexane Äthanoi).
(1) Synthese von 2-(4-Jodphenyl)-2-methyloxiran(1) Synthesis of 2- (4-iodophenyl) -2-methyloxirane
Zu einer Lösung von 30 g Dimethylsulfid in 30 m! Acetonitril gibt man tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten 30 g Dimethylsulfid, wobei die Temperatur bei 40 bis 500C gehalten wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 250C abgekühlt und mit 30 g 4-Jodacetophenon und 90 ml Acetonitril vermischt. Unter Rühren werden 13,2 g Natriummethoxid zugegeben und 30 Minuten bei Zimmertemperatur bis zum Ende der Reaktion gerührt. Danach werden Dimethylsulfid und das Acetonitril durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird.mit 120ml Cyclohexan und 120ml Wasser versetzt, worauf das Gemisch sorgfältig geschüttelt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation 'nter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 31,5 g (99% Ausbeute) 2-(4-Jodphenyl)-2-methyloxyiran mit einem Schmelzpunkt von 44 bis 450C in Form eines Öls.To a solution of 30 g of dimethyl sulfide in 30 m! Acetonitrile is added dropwise over 30 minutes 30 g of dimethyl sulfide, the temperature being kept at 40 to 50 0C . The mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is cooled to 25 0 C and mixed with 30 g of 4-iodoacetophenone and 90 ml of acetonitrile. 13.2 g of sodium methoxide are added with stirring and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature until the reaction has ended. Then dimethyl sulfide and the acetonitrile are separated off by distillation. 120ml cyclohexane and 120ml water are added to the residue, whereupon the mixture is carefully shaken. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. This gives 31.5 g (99% yield) of 2- (4-iodophenyl) -2-methyloxyiran having a melting point of 44-45 0 C in the form of an oil.
(2) Synthese von 2-(4-]odphenyl)propionaldehyd(2) Synthesis of 2- (4-] odphenyl) propionaldehyde
Zu einer Lösung von 15 g 2-(4-Jodphenyl)-2-methyloxiran in 75 ml Toluol gibt man 1,5 g gepulvertes Molekularsieb 4A und erhitzt das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß. Nach beendeter Reaktion wird das Molekularsieb durch Filtration entfernt. Das Filtrat wi..' eingeengt und dann unter vermindertem Druck destilliert Man erhält 12,5 g (83% Ausbeute) 2-(4-Jodphenyl)- propionaldehyd in Form eines Öls.1.5 g of powdered molecular sieve 4A are added to a solution of 15 g of 2- (4-iodophenyl) -2-methyloxirane in 75 ml of toluene, and the mixture is refluxed for 4 hours. After the reaction has ended, the molecular sieve is removed by filtration. The filtrate wi .. 'concentrated and then distilled under reduced pressure to give 12.5 g (83% yield) of 2- (4-iodophenyl) - propionaldehyde as an oil.
(3) Synthese von 2-(4-Jodphenyl)-propionaldehyd-(3) Synthesis of 2- (4-iodophenyl) propionaldehyde
dimethylacetaldimethyl acetal
Zu einer Lösung von 39,2 g 2-(4-Jodphenyl)-propionaldehyd in 39,2 ml Methanol gibt man 0,2 g p-Toluol- sulfons&ure. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt Nach Zugabe von 19,2 g Methyl-o-formiat rührt man weitere 30 Minuten. Nach beendeter Umsetzung gibt man 1,0 g Natriummethylat zu dem Reaktionsgemisch während das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt wird. Beim Destillieren des Rückstands erhält man 43,2 g 2-(4-Jodphenyi>- propionaldehyd-dimethylacetal, Kp. 155 bis 160° C/ 15 mm Hg. 0.2 g of p-toluenesulfonic acid is added to a solution of 39.2 g of 2- (4-iodophenyl) propionic aldehyde in 39.2 ml of methanol. The mixture is stirred for 10 minutes. 19.2 g of methyl o-formate are added and the mixture is stirred for a further 30 minutes. When the reaction has ended, 1.0 g of sodium methylate is added to the reaction mixture, while the solvent is removed by distillation under reduced pressure. When the residue is distilled, 43.2 g of 2- (4-iodophenyl> -propionaldehyde dimethylacetal, boiling point 155 to 160 ° C./15 mm Hg.
(4) Synthese von 2-{4-[3-Methyl-tbienyl(2)]-phenyl}-propionaldehyd(4) Synthesis of 2- {4- [3-methyl-tbienyl (2)] -phenyl} -propionaldehyde
In 84 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 273 g (0,157 MoI) 2-Brorn-3-methyfthiophen mit 4.2 g (0,173 MoI) Magnesiumspänen zur Bildung eines Grignardreagens umgesetztIn 84 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 273 g (0.157 mol) 2-bromine-3-methylthiophene with 4.2 g (0.173 MoI) Magnesium turnings converted to form a Grignard reagent
In 122 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 40,6 g (0.133 Mol) 2-(4-JodphenyI)-propionaIdehyd-dimethylacetal gelöst. Nach Zugabe von 0,04 g Palladium- Chlorid wird das Gemisch auf 55° C erhitzt Zu dem esch gibt man tropfenweise das zuvor hergestellte Grignardreagens, während die Temperatur bei 55 bis EiPC gehalten wird Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gehalten ι s und das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt Der Rückstand wird mit 120 ml Cydohexan, 80 ml Wasser und 5 ml Eisessig versetzt und das Gemisch sorgfältig gerührt Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt Das Konzentrat wird mit 250 ml Ssessig vermischt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und umgesetzt Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck befreit Man erhält 30 g (97% Ausbeute) eines fast reinen 2-{4-[3-Methylthienyl(2)]-phenyl}-propionaldehyd in öliger Form.40.6 g (0.133 mol) of 2- (4-iodophenyl) propionaldehyde dimethyl acetal are dissolved in 122 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After adding 0.04 g of palladium Chloride, the mixture is heated to 55 ° C. The previously prepared ash is added dropwise to the ash Grignard reagent while maintaining the temperature at 55 to EiPC.After the addition is complete, the The mixture is kept at the same temperature for 1 hour and the solvent is separated off by distillation under reduced pressure. The residue is removed with 120 ml of cyclohexane, 80 ml of water and 5 ml of glacial acetic acid were added and the mixture was carefully stirred The organic layer is separated, washed with water and concentrated. The concentrate is washed with 250 ml of Ssessig mixed and heated under reflux for 4 hours and reacted. After the reaction is complete the reaction mixture is freed from the solvent by distillation under reduced pressure. One obtains 30 g (97% yield) of an almost pure 2- {4- [3-methylthienyl (2)] phenyl} propionaldehyde in oily form.
(3) Synthese von 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)}-phenyl}-(3) Synthesis of 2- {4- [3-methyl-thienyl (2)} - phenyl} -
propionsäure χ propionic acid χ
Das Verfahren des Beispiels l-(5) wird wiederholt, wobei man aus dem 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl}-propionaldehyd 2-{4-[3-Methyl-thienyl(2)]-phenyl(-propionsäure erhaltThe procedure of Example l- (5) is repeated, 2- {4- [3-Methyl-thienyl (2)] -phenyl} -propionaldehyde is obtained from 2- {4- [3-methyl-thienyl (2)] -phenyl (-propionic acid)
35 Beispiel 1435 Example 14
(1) Synthese von 2-[l-(4-Jodphenyl)-äthyr|-4,4-dimethyl-2-oxazolin(1) Synthesis of 2- [1- (4-iodophenyl) ethyr | -4,4-dimethyl-2-oxazoline
Zu einer Lösung von 25 g 2-(4·Jodphenyl)-propion- «0 säure in 50 ml Chloroform gibt man 16,1 g Thionylchlorid und erhitzt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Nach beendeter Reaktion werden überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zu einer Lösung von 20 g 2-Amino-2-methyl-t-propanol in 50 ml Chloroform gegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 10°C gehalten wird Nach beendeter tropfenweiser Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und mit 100 ml Wasser gewaschen. Zu der über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformschicht gibt man tropfenweise 17,7 g Phosphoroxychlorid bei 10 bis 20° C Nach der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Zimmer- temperatur gerührt Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 100 ml Wasser und dann eine 20%ige wäßrige Natrium*To a solution of 25 g of 2- (4 · iodophenyl) -propion- «0 acid in 50 ml of chloroform, 16.1 g of thionyl chloride are added and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After the reaction has ended, excess Thionyl chloride and chloroform separated by distillation under reduced pressure. The residue is in Dissolved 50 ml of chloroform and added dropwise over 30 minutes to a solution of 20 g of 2-amino-2-methyl-t-propanol in 50 ml of chloroform, the temperature being kept at 0 to 10 ° C When the dropwise addition is complete, the mixture is stirred for 15 minutes and washed with 100 ml of water. To the chloroform layer dried over anhydrous magnesium sulfate, 17.7 g is added dropwise Phosphorus oxychloride at 10 to 20 ° C. After the dropwise addition, the mixture is allowed to stand for 1 hour at room temperature. stirred at temperature 100 ml of water and then a 20% aqueous sodium * are added to the reaction mixture hydroxidlösung unter heftigem Rühren zur Einstellung eines pH-Wertes von 12, wobei die Temperatur bei 10 bis 200C gehalten wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene abgedampft Man erhält 30 g (96£% Ausbeute) 2-[l-(4-Jodphenyl)-äthyI>4,4-dimethyl-2-oxazoIin. IR (KBr): »c-n 1645 cm-·.hydroxide solution with vigorous stirring to adjust a pH value of 12, the temperature being kept at 10 to 20 0C . The organic layer is separated off, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. 30 g (96% yield) of 2- [1- (4-iodophenyl) ethyl> 4,4-dimethyl-2-oxazoline are obtained. IR (KBr): »cn 1645 cm- ·.
(2) Synthese von 2-{l-[4-(3-Methyl-thienyI{2)]-phenyl]-äthylJ-4,4-dimethyl-2-oxazoIin(2) Synthesis of 2- {1- [4- (3-Methyl-thienyI {2)] -phenyl] -ethyl / 4,4-dimethyl-2-oxazoline
Zu einer Lösung von 8,0 g 2-[l-(4-Jodphenyl)-äthyl]-4,4-dimethyl-2-oxazoIin in 24 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 0,080 g Palladiumchlorid. Das Gemisch wird bei 60 bis 65° C gehaltea Andererseits wird ein Grignardreagens aus 5,2 g 2-Brom-3-methyI-thiophen, 03 g Magnesiumspänen und 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bereitet Das Grignardreagens wird tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zu dem Gemisch gegeben, wobei die Temperatur bei 60 bis 65"C gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Gemisch0.080 g of palladium chloride are added to a solution of 8.0 g of 2- [1- (4-iodophenyl) ethyl] -4,4-dimethyl-2-oxazoIine in 24 ml of anhydrous tetrahydrofuran. That The mixture is kept at 60 to 65 ° C. On the other hand, a Grignard reagent is prepared from 5.2 g of 2-bromo-3-methylthiophene, 03 g of magnesium turnings and 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The Grignard reagent is added dropwise to the mixture over 30 minutes, the temperature at 60 to 65 "C. After the addition, the mixture
1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, bis die Umsetzung beendigt ist Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das zurückbleibende Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol, 50 ml Wasser und 5 ml Eisessig versetzt und sorgfältig geschüttelt Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Man erhält 6,8 g (933% Ausbeute) 2-{l-[4-(3-MeUIyI-thienyl(2)}-phenyI>äthyl}-4,4-dimethyl-2-oxazolin in Form eines Öls.Stirred for 1 hour at this temperature until the reaction has ended, then the solvent distilled off under reduced pressure, the remaining reaction mixture with 50 ml of benzene, 50 ml Water and 5 ml of glacial acetic acid are added and the mixture is carefully shaken. The organic layer is separated off with Washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and freed from the solvent by distillation under reduced pressure receives 6.8 g (933% yield) 2- {1- [4- (3-MeUIyI-thienyl (2)} - phenyI> ethyl} -4,4-dimethyl-2-oxazoline in Shape of an oil.
(3) Synthese von 2-{4-[3-MethyI-thienyl(2)}phenyl}-propionsäure(3) Synthesis of 2- {4- [3-MethyI-thienyl (2)} phenyl} propionic acid
2 ml konz. Schwefelsäure werden 6,0 g 2-{l-{4-(3-Methyl-thienyl(2)-phenyl]-äthylJ-4,4-dimethyl-2-oxazolin,2 ml conc. Sulfuric acid, 6.0 g of 2- {l- {4- (3-methyl-thienyl (2) -phenyl] -ethylJ-4,4-dimethyl-2-oxazoline, erhalten in Stufe (2), aufgelöst, und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser und 50 ml Benzol versetzt und sorgfältig geschüttelt Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 25 ml I η wäßriger Natriumhydroxidlösung vermischt Nach sorgfaltigem Schütteln des Gemisches wird die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 20 ml Benzol versetzt. Sodann gibt man 25 ml 1 η Salzsäure zur Neutralisation hinzu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Der Hockstand wird durch Zusatz einer geringen Menge η-Hexan umkristallisiert Man erhält 4,0 g (82% Ausbeute) 2-{4-(>Methyl-thienyl(2)>phenyl}-pröpionsäure.obtained in step (2), dissolved, and the mixture Heated under reflux for 4 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is mixed with 50 ml of water and 50 ml of benzene are added and the mixture is carefully shaken. The organic layer is separated off, washed with water and mixed with 25 ml of I η aqueous sodium hydroxide solution 20 ml of benzene are added. 25 ml of 1 η hydrochloric acid are then added for neutralization. The organic layer is separated off, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled from the solvent under reduced pressure freed. The squatting stand is recrystallized by adding a small amount of η-hexane. 4.0 g are obtained (82% yield) 2- {4 - (> methylthienyl (2)> phenyl} propionic acid.
030 182/315030 182/315
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