DE2850047A1 - Verfahren zur herstellung von 9 alpha -hydroxy-4-androsten-3,17-dion - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 9 alpha -hydroxy-4-androsten-3,17-dionInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 9«-Hydroxy-4-andro3ten-3^17-aion
0 3 0041/0001
Die Erfindung betrifft, daß im Patentanspruch, gekennzeichnete
Verfahren.
Das 9a-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion ist eine seit langem
bekannte Substanz (J. Ämer. Ghem. Soc, 80, 195ß>
6148), welche sich durch eine antiandrogene und antiöstrogene
Wirksamkeit auszeichnet und welche darüberhinaus ein
wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von 4-,9(H)-Androstadienr-3,17-dion
ist, das seinerseits mittels bekannter Methoden in zahlreiche pharmakologisch wirksame
Steroide überführt werden kann.
Bei der mikrobiologischen Herstellung dieser Verbindung aus
4~Androsten-3,17-dion nach den bisher bekannten Verfahren
kann man nur relativ geringe Ausbeuten an Verfahrensprodukt erzielen (Biotechnology and Bio engineering ΣΙ, 1969» H83?
US-Patente 3,080,298 und 3,H6,200).
Demgegenüber ist; es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Ver-
■ ι t
fahrens möglich, hohe Substratkonzentrationen von 4~
Androsten-3,17-dion mit hoher Ausbeute in 9<*-Hydroxy-4-androsten-J,17-dion
zu überführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise bei der mikrobiologischen
Hydroxylierung von Steroiden anwendet.
Unter den üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen
werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften, Submerskultüren angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen
das 4—Androsten-3»17-dion (in einem Lösungsmittel gelöst
oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Di-
030041/0001
methylsolfoxyd. Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise
bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel
(wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelost unter starker
Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete
Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Ithylenoxyaddukte oder Fettsäureester von PoIyglykolen.
Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüb-
Tr") Cr^ (ή.")
lichen Netzmittel Teginv ', Tweenv \ und Spanv J beispielsmäßig
genannt.
Die optimale Substratkonzentration, Substz^atzugabezeit und
Ferraentationsdauer ist von den angewendeten Fermentationsbedingungen
abhängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich
ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. .
03Ö041/0001
500 ml eines sterilisierten Mediums in einem 2 1 Erlenmeyerkolben
"bestehend aus 6 % flüssigem Stärkezucker (entsprechend
3 % fester Glucose)
1 % Gorsteep liquor
0,2 % Natriumnitrat
0,1 % Ealiumdxhydrogenphosphät
0,2 % Dikaliumhydrogenphosphat
0,05 % Magnesiumsulfat
P,002 % Eisen(Il)-sulfat
0,05 % Kaliumchlorid
werden beimpft mit einer Abschwemmung einer ein- bis zwei
Wochen alten Sehrägagarkultür von Corynespora cassicola ATCC
I67I8· Fach dreitägigem Wachstum auf einem Rotationsschüttler
bei 30° C wird die Myc elsuspension als Inoculum für die Beimp'fung
eines 3Q 1 Versuchs ferment er s verwendet, der mit 25
eines sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung beschickt ist. Die Germination wird bei 29° C, einer Belüftung
von 25 1 pro Minute und einer Eührgeschwindigkeit von 220 U/Min, durchgeführt und unter gelegentlicher Zugabe von
Polyol 2000 als Antischaummittel. Nach 48 Stunden werden 1,5
der Kultur unter sterilen Bedingungen in einen gleichgroßen Permenter überführt, der mit 23,5 1 einer sterilen Nährlösung
der gleichen Zusammensetzung beschickt ist, und. unter gleichen technischen Bedingungen betrieben. Nach
6 Stunden wird eine sterilfiltrierte Lösung von 12,5 B 4-Androsten-3i17-cl-ion
in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Diese Substratzugabe wird bei 15 Stunden und 20 Stunden wiederholt,
sodaß eine Substrätkonzentration von 1,5 g/1 erreicht
wird. Die Umwandlung wird durch Entnahme mehrerer Proben kontrolliert, die mit Methylisobutylketon extrahiert und
0300AU0001
durch. Dünnschichtchromatographie an Ki es el gelplatt en Merck
60 F-254- analysiert werden (Entwicklung Chloroform/Methanol
9+1). Nach, ca. 38 Stunden Gesamtfermentationszeit ist das
Ausgangsmaterial vollständig umgewandelt.
Der Fermenter wird geerntet, indem'man das Hycel abschleudert
und dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Das
Mycel wird ebenfalls mit Methylisobutylketon ausgewaschen.
Die vereinigten Extrakte und Waschlösungen werden im Vakuum eingeengt, wobei bereits reine Produktmengen auskristallisieren,
und abfiltriert werden. 13,1 g (Schmelzpunkt 217/219-221° 0).
Das Extraktkonzentrat wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand
mit Hexan von Antischaummittel freigewaschen' und aus
Essigester umkristallisiert. Es werden als Erst- und Zweitkristallisate
nochmals 14-,Ψ g (Schmelzpunkt 217/218-220° C)
erhalten. Nach spektralen Daten besteht das Produkt einheitlich aus 9<x-Hydroxy-4— androsten^irZ-dion. Die Gesamtausbeute
beträgt 69,5 °/° der Theorie.
Unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 13 1 gut entwickelter Kultur von Corynespora
cassicola ATCO 16718 hergestellt, die bei 15 Stunden, 20
Stunden, 25 Stunden und 30 Stunden mit je 500 ml einer
Substratsuspension beschickt werden. Die Substratsuspension wird hergestellt durch 2-stündiges Vermählen von je 37,5 g i
je 500 ml 2 %iger Tween^ '80-lösung in einer Kugelmühle. Die
Substratsuspension wird bei 100 C pasteurisiert.
Nach 92 Stunden Gesamtfermentationszeit ist das Substrat
umgewandelt. Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben geerntet und aufgearbeitet. Beim Einengen der Methylisobutylketon-Extrakte
werden 30 g Rohprodukt erhalten, was aus Essig-
030041/0001
ester umkristallisiert wird und 25 S' Reinprodukt ergibt. ' . ·
Das durch Auswaschen des Mycels erhaltene Rohprodukt von 50g
■liefert aus Essigester umkristallisiert weitere A-I g Reinprodukt.
Schmelzpunkt 218/219-221° G.· Gesamtausbeute 70%
der Theorie. Durch chromatographische Aufreinigung der
Mutterlaugen sind weitere Produktmengen gewinnbar.
030Q41/0001
Claims (1)
- Pat entanspruch"Verfahren zur Herst elltmg von 9«-Hydroxy-4-androsten-3,17" dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 4—Androsten-3,17-dion mit einer Kultur von Corynespora cassicola ATCO 16; 7I8 fermentiert.030041/0001
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