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DE2839191A1 - 2-nitroaethylcyclopentan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von prostaglandinen - Google Patents

2-nitroaethylcyclopentan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von prostaglandinen

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Publication number
DE2839191A1
DE2839191A1 DE19782839191 DE2839191A DE2839191A1 DE 2839191 A1 DE2839191 A1 DE 2839191A1 DE 19782839191 DE19782839191 DE 19782839191 DE 2839191 A DE2839191 A DE 2839191A DE 2839191 A1 DE2839191 A1 DE 2839191A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
ethoxyethyloxy
group
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19782839191
Other languages
English (en)
Inventor
Kiyosi Kondo
Daiei Tunemoto
Teruo Umemoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP10786377A external-priority patent/JPS5444637A/ja
Priority claimed from JP1232778A external-priority patent/JPS54106452A/ja
Application filed by Sagami Chemical Research Institute filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Publication of DE2839191A1 publication Critical patent/DE2839191A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
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    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Γ , "1
u.Z.: M 855
Case: S—2091
SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER
Tokio, Japan
" 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Prostaglandinen "
Die in der Natur vorkommenden Prostaglandine bestehen aus 20 Kohlenstoffatomen und enthalten in ihrer Struktur einen Cyclopentanonring. Sie sind beispielsweise im Gehirn, der Lunge, den Nieren, den Samenzellen und der üterusmembran enthalten. Die Prostaglandine besitzen aber auch eine breite und hervorragende pharmakologische Wirksamkeit, beispielsweise gegen Geschwüre, Hypotension, Asthma oder uterotonische Wirksamkeit. Die Wirksamkeit hängt von kritischen Unterschieden in der chemischen Struktur der Prostaglandine ab. In neuerer Zeit wurde die Synthese von Prostaglandinen intensiv studiert.
Bei der Synthese von Prostaglandinen wurden die Cyclopentanon-Grundeinheit bisher üblicherweise nach folgenden Verfahren hergestellt:
1) Ein Verfahren unter Verwendung der Dieckmann-Reaktion, beschrieben beispielsweise in P.S. Pinkney, Org. Synthesis, Coll. Vol., 2 (1943), S. 116;
2) ein Verfahren mit Claisen-Kondensation von 1,4-Dicarbonyl-Verbindungen, beschrieben beispielsweise von R.A.Ellison,
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Γ ~ϊ
/ 2833131
7·
Synthesis (1973) ,S. 397;
3) ein Verfahren, ausgehend von Cyclopentadien, beschrieben beispielsweise von E.J. Corey u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971), S. 1489;
4) ein Verfahren der Ringverengung von Cyclohexan-Derivaten, beschrieben beispielsweise von R.B. Woodward u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 95 (1973), S. 6853, 5) ein Verfahren unter Verwendung eines Bicyclo/3.1.O/hexans als Zwischenprodukt, beschrieben beispielsweise von W.P. Schneider, Chem. Commun., 1969), S. 304 und E.J. Corey u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 94 (1972), S. 4014. .
In jüngster Zeit wurden verschiedene verbesserte Verfahren zur Synthese von Prostaglandinen entwickelt; vgl. beispielsweise G. Stork u. Mitarb· , J. Amer. Chem. Soc, 98 (1976), S. 1583 für vorstehendes Verfahren 1) und F. Johnson u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 98 (1976) S. 1285 für das vorstehend beschriebene Verfahren 2). Trotzdem kann keines der herkömmliehen Verfahren befriedigen, da bei allen teuere und/oder gefährliche Stoffe und kritische Umsetzungsbedingungen erforderlich sind, die sehr schwer zu kontrollieren sind. Außerdem bereitet die Isolierung und Reinigung des erwünschten Produkts beträchtliche Schwierigkeiten und die Verfahren weisen im allgemeinen geringe Selektivität der Umsetzung auf, so daß das erwünschte Produkt nur in niedriger Ausbeute erhalten wird.
Es ist auch bekannt, daß Lactol-Derivate sehr gute Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Prostaglandinen darstellen; vgl. E.J. Corey u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 91, (1969), S. 5675. Die erfindungsgemäßen 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel I können beispielsweise durch Umwandlung der Nitroäthylfunktion in eine Aldehydfunktion, wie nachstehend beschrieben, zu den vorstehend erwähnten Lactol-Derivaten umgesetzt werden.
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^ 283Sl
Ί Es wurden bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Lactol-Derivaten oder deren Vorläufern vorgeschlagen. Typische Beispiele für derartige Verfahren sind:
1) Ein Verfahren unter Verwendung eines durch Diels-Alder-Reaktion erhaltenen Adduktes von Cyclopentadien als Ausgangsverbindung; vgl. E.J. Corey u.Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 91 (1969), S. 5657, E.D. Brown u. Mitarb., Chem. Commun., (1974), S. 642 und G. Jones u. Mitarb., Chem. Commun., (1972), S. 609,
2) ein Verfahren unter Verwendung einer Ringöffnungs-Reaktion eines von 1,4-Dihydroxy-2-cyclopenten abgeleiteten Epoxids; vgl. J. Fried u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 94 (1972), S. 4343,
^5 3) ein Verfahren unter Verwendung von Dicyclopentadien als Ausgangsverbindung; vgl. D. Brewster u.Mitarb., Chem. Commun., (1972), S. 1235,
4) ein Verfahren unter Solvolyse eines Cyclopropan-Derivates, vgl. beispielsweise R.C. Kelly u. Mitarb., J.Amer. Chem.
Soc, 95, (1973), S. 2745,
5) ein Verfahren unter Verwendung von cis-1,3, 5-Cyclohexantriol als Ausgangsverbindung; vgl. R-B. Woodward u.Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 95 (1973), S. 6853,
6) ein Verfahren unter Verwendung einer Ringverengungsreak-
tion eines Cyclohexen-Derivates; vgl. E.J. Corey u.Mitarb., Tetrahedron Lett., (1973) S. 3091,
7) ein Verfahren unter Verwendung eines durch Prins-Reaktion von Norbornadien und Formaldehyd oder Chloral erhaltenen Adduktes als Ausgangsverbindung; vgl. R. Peel u. Mitarb., Chem. Commun., (1974), S. 151 und S. Takano u. Mitarb., J. Org. Chem., 42 (1977), S. 786.
Jedes dieser bekannten Verfahren weist charakteristische Merkmale auf, im allgemeinen jedoch auch einen oder mehrere Nachteile, die darin liegen, daß die Verfahren eine Anzahl von Stufen umfassen, teuere oder gefährliche Reagenzien er-
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Γ "1
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fordern und nur geringe sterische Selektivität aufweisen. Sie sind deshalb als technische Herstellungsverfahren unbefriedigend.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate zu schaffen, die zur Herstellung von Prostaglandinen verwendet werden können.
Diese. Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß die erfindungsgemäßen 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel I leicht zu Lactolverbindungen umgesetzt werden können, die eine wertvolle Vorstufe für Prostaglandine darstellen, und daß die 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gut herstellbar sind.
Die Erfindung betrifft somit neue 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel I
(D
-•'"OH in der X ein Gruope der Formel ^C=O oder -C" „ ·,
1
R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe
für eine Hydroxylgruppe, R einen gegebenenfalls substituierten Cjn-Alkylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen Cj.-Alkylrest bedeuten. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Prostaglandinen.
Die charakteristischen Merkmale der erfindungsgemäßen 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel I bestehen darin, daß diese Verbindungen alle für die Prosta-
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Γ ~Ι
"* glandine erforderlichen funktionellen Gruppen aufweisen und daß diese funktioneilen Gruppen außerdem die für die Synthese der natürlich vorkommenden Prostaglandine notwendige sterische Konfiguration besitzen . Die Nitroäthyl-Seitenkette kann in eine andere funktioneile Gruppe umgewandelt werden, wodurch die Herstellung der o(-Seitenkette der Prostaglandine ermöglicht wird. Die erfindungsgemäßen 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel I stellen somit wertvolle Zwischenprodukte für die Syrthese von Prostaglandinen dar.
Die Bezeichnung "C-.-Alkylrest" umfaßt verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und schließt die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, ^ sek.-Butyl- oder tert.-Buty!gruppe ein.
Die Bezeichnung "gegebenenfalls substituierter C._Q-Alkylrest" bedeutet verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit bis 8 Kohlenstoffatomen und umfaßt zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die Penty1-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe. Diese Reste können mit einem O-Alkyl- oder einem S-Alkylrest substituiert sein, wobei der Alkylrest einen verzweigten oder unverzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit
^5 einem Phenoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem C. .-Alkylrest substituiert sein kann.
Die Bezeichnung "Arylrest" bedeutet gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen- SQ stoffatomen substituierte Phenylgruppen.
Die Bezeichnung "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Die Bezeichnung"Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe" bedeutet die üblicherweise zum Schutz einer Hydroxylgruppe verwen-
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1 deten bekannten Schutzgruppen. Spezielle Beispiele für solche Schutzgruppen sind die Tetrahydropyranylgruppe7 Tri-(niederalkyl)-silylreste, die Benzylgruppe, <*-Niederalkoxy-niederalkylreste, Niederalkanoylreste und die Benzoylgruppe.
Die erfindungsgemäßen 2-Nitroäthylcyclopropan-Derivate der allgemeinen Formel I können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
(VII)
(VI)
9Ö9S11/1CI12
OR1
OR
OR
(V)
(IV)
(III)
(H)
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OR
NO.
OR
(Ia)
(Ib)
OR1
OR
(VIII) 1 2
In den vorstehenden Formeln haben die Reste R, R , R und
5
R die vorstehend angegebene Bedeutung. R stellt einen C, .-Alkylrest oder einen Tri-(niederalkyl)-silylrest, R einen verzweigten oder unverzweigten C1_A-Alkylrest oder
3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R einen
C1_4-Alkylrest dar.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend im einzelnen erläutert:
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Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Oxidation eines Cyclopentanon-Derivates der allgemeinen Formel VII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI. Diese Oxidation kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -80 bis etwa 10O0C7 vorzugsweise bei Raumtemperatur in etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
Spezielle Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind anorganische Oxidationsmittel, wie Natriumjodat, Wasserstoffperoxid, Sauerstoff, Ozon, Mangandioxid, Selendioxid, Chromsäure, Salpetersäure und Distickstofftetroxid, und organische Oxidationsmittel, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und Jodosobanzol. Bevorzugte organische Oxidationsmittel sind die vorstehend beschriebenen organischen Peroxide und besonders bevorzugt ist m-Chlorperbenzoesäure t da diese Peroxide die reaktionsfähigen Reste in den Cyclopentanonsulfid-Derivaten der allgemeinen Formel VII, wie die Carbonyl- und die Esterfunktion, nicht angreifen- Das Oxidationsmittel kann in etwa äquimolarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel VII eingesetzt werden.
Als inerte Lösungsmittel kommen Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, oder andere inerte Lösungsmittel, die an der Oxidationsreaktion nicht teilnehmen, in Frage.
Die verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII können nach dem in der Patentanmeldung P 27 08 220.8 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dabei wird ein Acetessigsäureester mit einem ungesättigten Aldehyd umgesetzt, die Alkoholfunktion des erhaltenen Additionsproduktes mit einer Schutzgruppe versehen, die erhaltene Verbindung diazotiert, danach die Verbindung einer Carben- oder Carbenoidbildung unterzogen und an der erhaltenen bicyclischen Verbindung mit einem Mercaptan eine ringöffnende Additionsreaktion durchgeführt.
L-
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Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI kann durch Behandlung mit einem Entschwefelungsmittel in den entsprechenden drei Oi- (3 cn -Hydroxy-trans-1 -alkenyl) -4-oxycyclopentanon-2-carbonsäureester umgewandelt werden. Als "Entschwefelungsmittel" sind Stoffe zu verstehen, die eine hohe Affinität zu Schwefelatomen aufweisen, beispielsweise organische Amine, wie Triethylamin, Diäthylamin oder Pyridin, Organophosphorverbindungen, wie Trimethylphosphit, Triäthylphosphit oder tris-Dimethylaminophosphin, oder Mercaptane.
Das Entschwefelungsmittel wird in etwa äquimolarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von etwa -300C bis Raumtemperatur in einer Zeit von etwa 2 bis etwa 24 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid.
Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der R eine Schutzgruppe darstellt, können durch Umsetzung der vorstehend erwähnten Hydroxylverbindung mit einem Vinylather, wie Dihydropyran oder Äthylvinylather in Gegenwart eines sauren Katalysators oder durch Behandlung der Hydroxylverbindung mit Halogeniden,
2^ wie einem Trialkylsilylhalogenid, Benzylhalogenid oder Alkanoylhalogenid in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Spezielle Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe sind die Tetrahydropyranylgruppe, die 1-Äthoxyäthyloxygruppe oder die 1-Methyl-1-(äthoxyäthyloxygruppe.
Aus den vorstehend erhaltenen 4-Oxy-2,3-disubstituierten Cyclopentanon-Derivaten der allgemeinen Formel V können die Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Schützen der Carbonylfunktion der Verbindungen der allgemeinen For-
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mel V mit einer bekannten Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe erhalten werden. Das Schützen der Carbonylfunktion kann nach folgenden Verfahren durchgeführt werden:
a) Die Carbonylfunktion kann durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan oder Diazobutan, geschützt werden. Das Diazoalkan kann in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise in äquimolarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel V eingesetzt werden. Die Umsetzung des Cyclopentanon-Derivats der allgemeinen Formel V mit dem Diazoalkan wird günstigerweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 2O°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 24 Stunden in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder Methylenchlorid oder deren Gemisch durchgeführt.
b) Die Carbonylfunktion kann auch durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Silylierungs-
mittel, das sich zur Einführung einer Silylgruppe als Schutzgruppe eignet, durchgeführt werden. Die Silylierungsreaktion wird günstigerweise unter Verwendung eines Trialkylchlorsilans, wie Trimethylchlorsxlan, Dimethyliso-propylchlorsilan oder Dimethyl-tert.-butylchlorsilan in etwa äquimolarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Base durchgeführt. Spezielle Beispiele für Basen, die sich zur Verwendung bei der Silylierungsreaktion eignen, sind organische Amine, wie ivthylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Tri-n-butylamin, Cyclohexylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin und Chinolin. Das organische Amin kann in etwa äquimolarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel V eingesetzt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Silylierung auch durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan oder Bistrimethylsilylacetamid er-
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Γ ■
■j reicht werden. Diese Silylierungsraittel können in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 MoI7 vorzugsweise von 1 bis 1,1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel V eingesetzt werden.
In beiden Fällen wird die Silylierung vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethyläther, einem Amid, wie Dimethylformamid, DimethyIacetamid oder Hexamethylphosphor-
.J0 triamid, einem Nitril, wie Acetonitril, einem SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid oder eiiem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Silylierungsreaktion kann bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 400C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden aus-
■J5 geführt werden.
Aus den vorstehend erhaltenen Enolätherverbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Reduktion und anschließende Hydrolyse die 2-Hydroxymethyl-4~oxycyclopentanon-Derivate der allgemeinen Formel III erhalten werden. Diese Reduktion kann mit einem Metallhydrid, insbesondere einem komplexen Metallhydrid, als Reduktionsmittel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise in äguimolarer Menge zu der Enolätherverbindung der allgemeinen Formel IV, durchgeführt werden.
Spezielle Beispiele für verwendbare Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumalkoxyaluminiumhydride oder Natriumalkoxyaluminiumhydride, wie Lithium-tri-tert,-butoxyaluminiumhydrid und Dialkylaluminiumhydride, wie Diisobuty!aluminiumhydrid.
Die Reduktion wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimeth~ oxyäthan oder Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan oder deren Gemisch bei
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einer Temperatur von etwa -800C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse des bei der Reduktion erhaltenen g Reaktionsgemisches kann gegebenenfalls unter Verwendung eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Wenn jedoch die
4
Schutzgruppe (R ) in der Verbindung der allgemeinen Formel
IV eine Silylgruppe darstellt, dann kann sie durch einfaches Waschen mit Wasser entfernt v/erden. In diesem Fall ist •jg also keine besondere Verfahrens stufe zur Abtrennung der Silylgruppe erforderlich, um die entsprechende 2-Hydroxymethylverbindung der allgemeinen Formel III zu erhalten. Wenn die
Schutzgruppe (R ) ein Alkylrest ist, dann kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Verwendung eines sauren •J5 Katalysators hydrolysiert werden, wobei das 2-Hydroxymethyl-3,4-disubstituierte Cyclopentanon-Derivat der allgemeinen Formel III erhalten wird.
Spezielle Beispiele für saure Katalysatoren, die zur Hydro-Iyse verwendet werden können, sind Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure oder Ammoniumchlorid. Diese sauren Katalysatoren können in katalytischer Menge verwendet werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel für die Hydrolyse sind Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Diäthylather, 1,2-Diäthoxyäthan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder deren Gemische.
Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur von etwa -400C bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
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Γ Π
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■j Zur Herstellung der 2-Methylen-4-oxycyclopentanon-Derivate der allgemeinen Formel II werden die entsprechenden 2-Hydroxymethy!verbindungen der allgemeinen Formel III dann in Gegenwart einer Base mit einer Sulfonsäure oder deren Derivat behandelt.
Spezielle Beispiele für verwendbare Sulfensäurederivate sind die
Halogenide oder Anhydride von Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Das Sulfonsäurederivat kann in etwa äquimolarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel III Ί0 eingesetzt werden.
Spezielle Beispiele für Basen, die bei vorstehender Umsetzung mit einer Sulfonsäure verwendet werden können, sind Äthylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Tri-n-butylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Pyridin. Diese Basen können im Überschuß verwendet werden, so daß sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Es können jedoch auch Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, Nitrile, wie Acetonitril oder Sul'foxide, wie Dimethylsulfoxid, als Lösungsmittel Verwendung finden.
Die Umsetzung der 2-Hydroxymethylverbindung der allgemeinen Formel III mit dem Sulfonsäurederivat kann bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 40°C in etwa 1 bis etwa 24 Stunden, je nach der Reaktionsfähigkeit des verwendeten Sulfonsäurederivats, .durchge führt werden. Sie wird vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt, da dies die Verfahrensführung erleichtert. Die letzte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Umsetzung des vorstehend erhaltenen tf-Methylencyciopentanon-Derivats der allgemeinen Formel II mit Nitromethan in Gegenwart einer Base. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der X eine Gruppe der Formel ^C=O bedeutet (Verbindungen der allgemeinen Formel Ia). Anschließend kann die Carbony!gruppe der Verbindung der allgemeinen
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•j Formel Ia selektiv reduziert werden, ohne daß gleichzeitig die Nitrogruppe in der ^-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel Ia angegriffen wird. Dabei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der X eine Gruppe der Formel _C"-^„ bedeutet (Verbindungen der allgemeinen Formel Ib).
Spezielle Beispiele für Basen, die sich zur Verwendung bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II
.JO mit Nitromethan eignen, sine Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid oder Kaliumäthoxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Amine, wie Äthyl-
■J5 amin, Diäthylamin, Triäthylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Tri-n-butylamin, Cyclohexylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin, 1,1,3,3-Tetramethylguanidin oder Chinolin, und Ammoniumsalze, wie Methyltriäthylammoniumhydroxid, Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) oder die Methoxide davon. Im allgemeinen ist eine katalytische Menge dieser Basen ausreichend.
Für die Umsetzung wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Hexan, oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Im allgemeinen wird das Nitromethan in äquimolarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Es kann jedoch auch in molarem Überschuß verwendet werden, um gleichzeitig als Reaktionsteilnehmer und Lösungsmittel zu dienen. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen glatt bei Raumtemperatur (etwa 15 bis etwa 30°C), ohne daß besondere Heiz- oder Kühlvorrichtungen verwendet werden müßten und ist in etwa 1 bis etwa 3 Stunden abgeschlossen.
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Im allgemeinen sind ß-hydroxysubstituierte Cyclopentanon-Derivate bekannt für ihre Instabilität unter basischen oder sauren Bedingungen und neigen unter solchen Bedingungen zur Umwandlung in Cyclopentenon-Derivate. Im erfindungsgemäßen Verfahren ist diese Nebenreaktion, die zu Cyclopentenon-Derivaten führen würde, inhibiert, so daß das erwünschte 2-Nitromethan-Derivat der allgemeinen Formel Ia in hoher Ausbeute erhalten wird. Als ein weiteres charakteristisches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist zu erwähnen, -J0 daß aus thermodynamischen Gründen nur Cyclopentan-Derivate mit der stabilsten sterische;: Konfiguration der allgemeinen Formel Ia selektiv erhalten werden können, da die Umsetzung von Nitromethan und der Verbindung der allgemeinen Formel II unterbasischen Bedingungen durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können dann durch selektive Reduktion der Carbonylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit einem Reduktionsmittel ohne gleich zeitigen Angriff auf die Nitrogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhalten werden.
Spezielle Beispiele für verwendbare Reduktionsmittel sind selektive Reduktionsmittel, wie Lithiumlimonenyltexylborhydrid, Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid, Lithium-tris-(tert.-butyl)-borhydrid oder ein Kaliumtrialkylborhydrid.
Diese selektiven Reduktionsmittel können in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol eingesetzt werden.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durch geführt. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthylather, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan, oder deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von etwa -800C bis Raumtemperatur in etwa 0,5 bis etwa 1 Stunde.
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■) Die erfindungsgemäßen 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel Ib können in hoher Ausbeute in die bekannten Lactolverbindungen der allgemeinen Formel VIII, die vorstehend erwähnt wurden, umgewandelt werden. Ein typisches Verfahren für diese Umwandlung besteht in der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel Ib mit Titantrichlorid, Oxidation mit Kaliumpermanganat, Ozon oder einem tert,-Butylhypohalogenid unter basischen Bedingungen, oder durch Nef-Reaktion unter Verwendung einer Base und einer Säure.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben.
Bezugsbeispiel
1,0g eines Gemisches von Methyl-exo-6-(trans-1-heptenyl)-exo-4-(1-äthoxyäthoxy) -2-oxobicyclo/3.1. 0_7hexan-1 -carboxylat und Methyl-exo-6-(trans-1-heptenyl)-endo-4-(1-äthoxyäthoxy)-2-oxo-bicyclo/3.1.Ojhexan-1-carboxylat (Verhältnis etwa 2:1) wird in 16 ml eines Gemisches von tert,-Butanol und Wasser im Volumenverhältnis 4 ι 1 gelöst. Sodann wird die Lösung unter Argon als Schutzgas und Kühlung in einem Eisbad unter starkem Rühren mit 0,37 g Thiophenol versetzt. Hierauf wird eine katalytische Menge Triäthylamin zu dem Gemisch zugegeben, das anschließend 20 Minuten gerührt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sodann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand an einer Kieselgelsäure chromatographisch mit Äthylacetat und η-Hexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,74 g (56 % d.Th.; Umwandlungsrate: 83 %) Methyl-2ß-(KX-phenylthio-trans-2-octenyl)-3Q7-(1-äthoxyäthyloxy)-5-oxocyclopentan-i-carboxylat, zusammen mit 0,33 g nicht umgesetztes Methyl-exo-6-(trans-1-heptenyl)-endo-4-(1-äthoxyäthoxy)-2-oxobicyclo/3.1.0_7hexan-1-carboxylate
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C 8 H
66 ,93; 8 ,09 %
67 ,00; ,07 %.
•1 NMR(CCl4)J-: 0,7 - 1,5 (m, 15H); 1,9 (m, 2H); 2,1 - 2,9
(m, 2H); 2,9 - 3,2 (m, 2H); 3,3 - 3,9 (m, 6H); 4,0 - 4,3 (m, 1H); 4,5 - 4,8 (m, 1H); 5,2 - 5,5 (m, 1H); 7,0 - 7,4 (m, 5H).
Infrarotabsorptionsspektrum (rein); 1766, 1738, 1666, 1625.
1588, 1440, 1255, 1132, 1090, 1056, 750, 693 cm"1 Elementaranalyse
Berechnet für C?I-H O1-S
gefunden
Beispiel 1
300 mg (0,67 mMol) des gemäß Bezug.sbeispiel ' erhaltenen Methyl-2ß- (iQ;-phenylthio-trans-2-octenyl) -3d.- (1-äthoxyäthyloxy)-5-oxycyclopentan-i-carboxylats werden in 10 ml absolutem Methanol gelöst, auf -30°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten unter Rühren und unter Argon als Schutzgas mit einer Lösung von 165.mg (0,80 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 7 ml wasserfreiem Methanol versetzt.
Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden gerührt und danach mit einer Lösung von 420 mg Trimethylphosphit in 3 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Sodann wird die Temperatur des erhaltenen Reaktionsgemisches langsam auf 5 bis 100C ansteigen gelassen und danach etwa 15 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan im Volumenverhältnis 2 : 3 gereinigt. Ausbeute: _ 0,23 g (97 %) Methyl-2ß- (3oi-hydroxy-trans-1-octenyl) -3Q'-(1-äthoxyäthyloxy)-ö-oxocyclopentan-1-carboxylat.
NMR (CCl4) cf: 0,7 - 1,8 (m, 17H); 2,1 - 2,8 (m, 2H); 2,9 3,8 (m, 7H); 3,8 - 4,1 (m, 2H); 4,5 - 4,8 (m, 1H); 5,3 - 5,6 (m, 2H).
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Beispiel 2
0,23 g Methyl-2ß-(3<y-hydroxy-trans-1-octenyl)-3<<-(1-äthoxyäthyloxy)-5-oxocyclopentan-1-carboxylat werden in 1 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit 1 ml Äthylvinyläther versetzt. Sodann wird das Gemisch unter Kühlung im Eisbad in Gegenwart einer katalytischen Menge von POCl- etwa 15 Stunden reagieren gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen Triäthylamin versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,225 g (81 %) Methyl-2ß-/3o<-(1-äthoxyäthyloxy)-trans-i-octenyiy-Sa-(1-äthoxyäthyloxy)-5-oxocyclopentan-i-carboxylat. Elementaranalyse C H
Berechnet für C33H40O7 ^46. ^41 % gefunden:. 64,60; 9,24 %
NMR (CCl4) cf: 0,7 - 1,8 (m, 23H); 2,1 - 2,9 (m, 2H)?
2,9 - 3,7 (m, 9H); 3,7 - 4,1 (m, 2H); 4,4 - 4,8 (m, 2H); 5,3 - 5,6 (m, 2H).
Beispiel 3
100 mg Methyl-2ß-/3#,-(1-äthoxyäthyloxy)-trans-1-octenyl/-3C(-(1-äthoxyäthyloxy)-5-oxocyclopentan-i-carboxylat werden in 1,5 ml wasserfreiem Diäthyläther und 0,3 ml Bistrimethylsilylacetamid unter Argon als Schutzgas, Kühlen im Eisbad lind Rühren gelöst. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei dieser Temperatur und danach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt» Es wird das Methyl- 2ß-£30(- (1 -äthoxyäthyloxy) -trans-1 -octenyl/-3«- (1 -äthoxyäthyloxy )-5-trimethylsilyloxy-5-cyclopenten-1-carboxylat als gelbes Öl in quantitativer Ausbeute erhalten.
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Γ - 25 -
-j Beispiel 4
Das gemäß Beispiel 3 erhaltene Rohprodukt wird in 2 ml wasserfreiem Toluol gelöst und die Lösung wird auf -78°C abgekühlt. Sodann wird die Lösung unter Rühren und unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit 1 ml einer Lösung von' Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (25 g des Hydrids, gelöst in 100 ml Hexan) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten gerührt, danach mit einer geringen Menge Methanol versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Sodann wird der ent-
-JO standene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat nacheinander mit Äthylacetat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird das 2-Hydroxymethyl-3ß-/'3a'- (1-äthoxyäthyloxy)-trans-1-octenyl(-4«-(1-äthoxyäthyloxy)-cyclopentan — 1-on als gelbes öl erhalten.
Beispiel 5
Das gemäß Beispiel 4 erhaltene Rohprodukt wird in 2 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, mit 0,05 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und danach 2 Stunden gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Sodann wird die erhaltene Lösung unter Kühlung im Eisbad mit 0,03 ml Triäthylamin versetzt und 1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 81 mg 2-Methylen-3ß-/3<y-(1 -äthoxyäthyloxy) -trans-1 -octenyXj-A*- (1 -äthoxyäthyloxy)-cyclopentan-1-on. Die Gesamtausbeute an vorstehender Verbindung, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel V, d.h. Methyl-2ß-/3o(- (1 -äthoxyäthyloxy) -trans- 1-octenyl7-3o(-(1 -äthoxyäthyloxy) -5-oxocyclopentan-1-carboxylat beträgt 91 %.
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Elementaranalyse Berechnet gefunden:
Berechnet für C00H-, Q0c 22 Jo D
C H
69,08 10,01
69,03 10,12
NMR (CCl4) S : 0,7 - 1,8 (in, 23H); 2,19 (dd, J=18, 8Hz, 1/3H); 2,27 (dd, J=18, 8Hz, 1/3H) 2,58 (dd, J=18, 6,5Hz, 0,5H); 2,60 (dd, J=18, 6,5Hz, 0,5H); 3,1 - 3,7 (m, 5H); 3,9 (bm, 1H); 3,94 (bq, J=7Hz, 1H); 4,5-4,8 (m, 2H);
5,06 (m, 1H); 5,45 (m, 2H); 5,95 (m, 1H). Infrarotabsorptionsspektrum (rein): 133, 1639, 1387, 1125, 1085, 1065 cm"1.
Beispiel 6
1,60 g (3,74 mMol) Methyl-2ß-/3«-(ί-äthoxyäthyloxy)-trans-1-octenyl/-3ec-(1-ähtoxyäthyloxy) -S-oxocyclopentan-i-carboxylat werden in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und unter Argon als Schutzgas, Kühlung im Eisbad und Rühren mit 2,0 ml Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden bei dieser «Temperatur und anschließend 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird der entsprechende Trimethylsilylenoläther als gelbes öl in quantitativer Ausbeute erhalten.
Der erhaltene Enoläther wird in 30 ml wasserfreiem Toluol gelöst und die erhaltene Lösung wird auf -780C abgekühlt. Sodann wird die Lösung tropfenweise unter Rühren und unter
gg Argon als Schutzgas mit 6,4 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (25 g des Hydrids gelöst in 100 ml η-Hexan) versetzt, 20 Minuten gerührt und danach mit 3 ml Methanol, 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser versetzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Piltrat mit Äthylacetat extrahiert. Danach wird der erhaltene Extrakt
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γ -ι
mit einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird der Extrakt filtriert, das Filtrat wird eingeengt und das als Rückstand erhaltene viskose öl wird in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Unter Kühlung im Eisbad wird sodann die erhaltene Lösung mit 643 mg (5,6 mMol) Methansulfonsäurechlorid versetzt und danach 2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit Eiswasser versetzt und danach mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand in 20, ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit einer Lösung von Triäthylamin (0,378 g = 3,74 mMol Triäthylamin gelöst in 3 ml Tetrahydrofuran) unter Kühlung im Eisbad versetzt und danach 1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung und dann mit Äthylacetat zur Trennung der Schichten versetzt. Die Äthylacetatschicht wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan im Volumenverhältnis 3 : 7 gereinigt. Ausbeute 1,07 g ( 75 %) 2-Methylen-3ß-/3tf- (1-äthoxyäthyloxy) -trans-1-octenyl/-4of·= (1-äthoxyäthyloxy)-cyclopentan-1-on.
Beispiel 7
15 rag Natriumhydrid (50 % in öl) werden unter Argon als Schutzgas und Rühren mit 1,5 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Nitromethan versetzt. Nach 10 Minuten wird das erhaltene Gemisch mit einer Lösung von 100 mg (0,26 mMol) 2-Methylen-3ß-/3<X-(1-äthoxyäthyloxy) -trans-1-octenyl/-4W- (1-äthoxyäthyloxy)-cyclopentan-1-on in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde, bei Raumtemperatur gerührt, danach mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit
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r "I
einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird der Extrakt filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Ausbeute: 92 mg (79 %) 2&- (2-Nitroäthyl) -3B-f3<K~ (1 -äthoxyäthyloxy) -trans-1 -octenyl/-4cf- (1 -äthoxyäthyloxy) eyelopentan-1-on.
Infrarotabsorptionsspektrum: 2925, 1742, 1553, 1445, 1380,
1340, 1130, 1080, 1060, 1030,
970, 950, 930, 885, 845 cm"1.
Elementaranalyse: !41 N0_ 62 C 9 H N
Berechnet für: C?3I 62 ,28 9 /31 3,16
gefunden: ,39 /41 2,98.
Beispiel 8
820 mg 2oc- (2-Nitroäthyl) -3ß-/3a- (1 -äthoxyäthyloxy) -trans-1 octenyl/-4ci-(1-äthoxyäthyloxy)-cyclopentan-1-on werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung auf -75° und Rühren mit 10 ml einer 0,5 m Lösung von tris-(sek.-Butyl)-kaliumborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, danach wird die Reaktion mit Wasser beendet und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magne-■siumsulfat getrocknet. Sodann wird der Extrakt filtriert, das Filtrat eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Methylacetat und η-Hexan im Volumenverhältnis 2 : 3 gereinigt. Es wird das 1Oi-Hydroxy-2d-(2-nitroäthyl)-3ß-/3a-(1-äthoxyäthyloxy) -trans-1 -octenyl/-4o<- (1 -äthoxyäthyloxy) -cyclopentan in quantitativer Ausbeute erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum: 3400, 2925, 1555, 1460, 1380,
1340, 1260, 1210, 1130, 1080, 1055, 1030, 970, 955, 93O cm"1
35 Elementaranalyse berechnet gefunden:
berechnet für C33H43NO7
C H 73
62 ,00 9, 77
61 ,90 9,
§09811/1012
Γ - 29 -
2839131 Beispiel 9 200 mg (0,45 iriMol) 1#-Hydroxy-2<y-(2-nitroäthyl)-3B-^Cf-(1-äthoxyäthyloxy) -trans-1 -octenyl/^g- (1-äthoxyäthyloxy) -cyclopentan werden in 4 ml Methanol gelöst und mit einer getrennt hergestellten Lösung von 40 mg Natriummethoxid in 4 ml Methanol versetzt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von Titantrichlorid, gepuffert mit Ammoniumacetat (vgl. J.Org.Chem., 38 (1973), S. 4367) versetzt. Nach 40 Minuten wird das Gemisch mit Äthylacetat und einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt und durch Celit filtriert. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt, mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird der Extrakt filtriert, das Piltrat eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1 gereinigt. Ausbeute: 150 mg (81 %) 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-/3c*- (1-äthoxyäthyloxy) -trans-1-octenyl/-7-anti-(1-äthoxyäthyloxy)-cis-bicyclo/S.3.07octan.
Ihfrarotabsorptionsspektrum: 3400, 2925, 1445, 1380, 1340,
1130, 1090, 1060, 1030, 1010, 970, 955, 930, 880, 840, 810cm"1. Elementaranalyse C H
berechnet für C0-H710O, cc c? 1Λ -.-ι ο 23 42 6 66,63; 10,21 %
gefunden: 66,55; 10,31 %
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Claims (7)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL TAUCHNER · HEUNEMANN
    SIEBERTSTRASSE A- ■ 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: B EN Z O LPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D
    8. SP. 1978 u.Z.: M 855 (Vo/kä)
    Case: S-2091
    SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER Tokio, Japan
    " 2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Progtaglandinen "
    Priorität: 9. September 1977, Japan, Nr. 107 863/77 8. Februar 1978, Japan, Nr. 12 327/78
    Patentansprüche
    2-Nitroäthylcyclopentan-Derivate der allgemeinen Fortfiel I
    -NCL / T / CD
    - -i OR
    OR1
    in der X eine Gruppe der Formel ^C=O oder ^C' ,
    R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe
    für eine Hydroxylgruppe, R einen gegebenenfalls substituierten C1 Q-Alkylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen ι—ö
    C. .-Alkylrest bedeuten.
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    ORIGINAL
  2. 2. 2<Χ- (2-Nitroäthyl) -3&-f3a- (1-äthoxyäthyloxy) -trans-1-octenyl/-4-(1-äthoxyäthyloxy)-cyclopentan-i-on.
  3. 3. 1O(-Hydroxy-2&- (2-nitroäthyl) -3ß-/3(X- (1 -äthoxyäthyloxy) trans-1-octenyl7-4ö<- (1-äthoxyäthyloxy) -cyclopentan.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ci-Methylencyclopentanon-Derivat der allgemeinen Formel II
    OR
    OR
    (II)
    12 5
    in der R, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung
    2Q haben, in Gegenwart einer Base mit Nitromethan zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia umsetzt
    (Ia)
    und diese danach gegebenenfalls mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
    (Ib)
    l_ reduziert.
    OR
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  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Lithiumlimonenyltexylborhydrid, Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid, Lithium-tris-(tert.-butyl)-borhydrid oder ein Kaliumtrialkylborhydrid verwendet.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der 2-Methylencyclopentanon-Derivate der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanon-Derivat der allgemeinen Formel VII
    CO7R
    Cr
    (VIII
    12 5
    in der R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R einen C, .-Alkylrest und R einen C -Alkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellen, mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oxidiert,
    (VI)
    1 ο Q κ β
    in der R , R , R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Entschwefelungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt.
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    OR
    OR
    12 3 5
    in der R, R , R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, die Carbony !gruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Schutzgruppe zu einem Enoläther der allgemeinen Formel IV umsetzt,
    (IV)
    12 3 5
    in der R, R , R , R und R die vorstehend angegebene Bedeu-
    4
    tung haben und R einen C1_4~Alkylrest oder einen Tri-(nie-
    deralkyl)-silylrest darstellt,
    die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einem 2-Hydroxymethyl-4-oxycyclopentanon-Derivat der allgemeinen Formel III reduziert und danach hydrolysiert.
    (III)
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    12 I in der R, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
    und schließlich das erhaltene 2-Hydroxymethyl-4-oxycyclopentanon-Derivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart 5 einer Base mit einer Sulfonsäure oder deren Derivat behandelt.
  7. 7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Prostaglandinen.
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